Stevens Johnson sindrom (SJS) i Toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Autor: Mercedes E. Gonzalez, MD
Urednica sekcije: akademkinja prof. dr. sc. Mirna Šitum, dr. med.
Prijevod: Ivana Lovrić, dr. med.

Stevens–Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza su teške kožne reakcije preosjetljivosti. Najčešći uzroci su lijekovi, osobito sulfa pripravci, antiepileptici i antibiotici. Makule se razvijaju brzo i međusobno konfluiraju, što dovodi do stvaranja plikova, nekroze i ljuštenja epidermisa. Dijagnoza je obično očita na temelju izgleda početnih promjena i kliničke slike. Liječenje je suportivno; koriste se ciklosporin, plazmafereza ili IVIG, a i rana pulsna kortikosteroidna terapija. Smrtnost može biti kao visoka, do 7,5% u djece i 20 do 25% u odraslih, ali ima tendenciju da bude niža kada se započne rano liječenje.

Stevens Jonhnsov sindrom i toksična epidermalna su klinički slični, osim po distribuciji promjena. Prema opće prihvaćenoj definiciji, promjene kod SJS zahvaćaju <10% površine tijela, a kod TEN >30% površine tijela; zahvaćenost 15 - 30% površine tijela smatra se preklapanjem SJS i TEN.

Bolest pogađa između 1–5 osoba/milijun ljudi. Incidencija i/ili težina obaju poremećaja može biti veća u primalaca presadaka koštane srži, u osoba s HIV–om zaraženih s Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii), u bolesnika sa SLE, te u pacijenata s drugim kroničnim reumatološkim bolestima.

Etiologija

Lijekovi izazivaju preko 50% slučajeva SJS i do 95% slučajeva TEN. Najčešći lijekovi koji uzrokuju bolest uključuju:

Slučajevi koji nisu uzrokovani lijekovima pripisuju se

  • Infekcijama (uglavnom s Mycoplasma pneumoniae)

  • Cijepljenje

  • Reakcija presadka protiv domaćina

Rijetko se ne može otkriti nikakav uzrok.

Patofiziologija

Točan mehanizam Stevens Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize je nepoznat, međutim, prema jednoj teoriji se smatra kako promijenjeni metabolizam lijeka u nekih bolesnika uzrokuje stvaranje reaktivnih metabolita koji se vežu na stanične bjelančevine i mijenjaju ih, potičući u keratinocitima T stanicama posredovanu citotoksičnu reakciju. CD8 + T stanice su identificirani kao važni posrednici stvaranja mjehura.

Najnovija istraživanja pokazuju da bi granulizin koji se otpušta iz citotoksičnih T stanica i prirodnoubilačkih stanica mogao igrati ulogu u smrti keratinocita; koncentracija granulizina u tekućini mjehura korelira s težinom bolesti. Druga teorija je da interakcija između Fas (staničnog površinskog receptora koji inducira apoptozu) i njegovog liganda, posebno topivog oblika Fas liganda oslobođenog iz stanica s jednom jezgrom, dovode do stanične smrti i formiranja mjehura. Genetska predispozicija za SJS/TEN je vjerojatna.

Simptomi i znakovi

Nakon 1–3 tj. nakon početka primjene određenog lijeka, u bolesnika se razvijaju prodromi malaksalosti, vrućice, glavobolje, kašlja i konjunktivitisa. Makule, često u obliku mete, pojavljuju se naglo, obično na licu, vratu i gornjem dijelu trupa. One se istodobno pojavljuju i drugdje po tijelu, spajaju se u velike, mlohave bule i ljušte u razdoblju od 1–3 dana. Uz ljuštenje epitela, mogu otpasti obrve i nokti. Dlanovi i tabani mogu biti uključeni. Bolovi kože, sluznice i oka su česti. U nekim slučajevima, difuzni eritem je prva kožna manifestacija u toksičnoj epidermalnoj nekrolizi.

U teškim slučajevima toksične epidermalne nekrolize, na mjestima pritiska se s cijele površine tijela ljušte velike površine epitela (Nikolski znak), ogoljujući vlažnu, bolnu i eritematoznu kožu. Ljuštenje kože u do 90% slučajeva prate bolne erozije i kruste u ustima, keratokonjunktivitis i genitalne tegobe (poput fimoze i sinehija rodnice). Bronhalni se epitel također može ljuštiti, izazivajući kašalj. Mogu se razviti glomerulonefritis i hepatitis.

Dijagnoza

  • Klinička procjena

  • Često biopsija kože

Dijagnoza je često očita prema izgledu promjena i brzom napredovanju simptoma. Histološka pretraga oljuštene kože pokazuje posebnu osobinu, nekrotični epitel.

Diferencijalna dijagnoza Stevens Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize uključuje multiformni eritem, virusni egzantem i druge osipe uzrokovane lijekovima; SJS/TEN obično se mogu razlikovati klinički kako se poremećaj razvija, i karakterizirani su značajnom boli i ljuštenjem kože. U kasnijim fazama TEN, diferencijalna dijagnoza uključuje sljedeće:

  • Toksični šok sindrom (obično ima izraženiju multiplu organsku zahvaćenost i različite kutane manifestacije, kao što su makulozni osip na dlanovima i tabanima koji se razvija do ljuštenja kože u trajanju od oko 2 tjedna)

  • Eksfolijativna eritrodermija (obično pošteđuje sluznice i nije tako bolna)

  • Paraneoplastični pemfigus (ponekad s različitim sluzničkim nalazima ili u bolesnika s dokazanim karcinom)

U djece, TEN je rjeđi i mora se razlikovati od stafilokoknog sindroma ogoljele kože, najčešće po tome što pošteđuje sluznice i po tome što nema anamnestičkih podataka o uzimanju lijekova za liječenje stafilokokne infekcije.

Prognoza

Ozbiljna toksična epidermalna nekroliza u kliničkoj je slici slična onoj u opsežnih opeklina, bolesnici su akutno bolesni, mogu biti nesposobni jesti ili otvoriti oči te pate od obilnog gubitka tekućine i elektrolita. U velikoj su opasnosti od infekcije, višeorganskog zatajenja i smrti. Ako se rano započne s liječenjem, preživljenje je približno 90%. Jačina bolesti za ocjenu TEN (vidi tablicu) sustavno prati 7 nezavisnih faktora rizika unutar prvih 24 sata od dolaska u bolnicu kako bi se utvrdila incidencija smrtnosti za određenog bolesnika.

Procjena težine bolesti za toksičnu epidermalnu nekrolizu (SCORTEN)

Faktor rizika*

Skala

* Visokorizični faktori ukazuju na viši rezultat i veći postotak smrtnosti (%) na sljedeći način:

  • 0–1 = 3,2% (CI: 0,1 do 16,7)

  • 2 = 12,1% (CI: 5,4 do 22,5)

  • 3 = 35,3% (CI: 19,8 do 53,5)

  • 4 = 58,3% (CI: 36,6 do 77,9)

  • ≥ 5 = > 90% (CI: 55.5 do 99.8)

CI = interval pouzdanosti.

Podaci iz Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness for toxic epidermal necrolysis. Journal of Investigative Dermatology 115:149–153, 2000.

0

1

Dob

< 40 god

≥ 40 god

Popratni malignitet

Ne

Da

Puls (otkucaja/min)

< 120

≥ 120

Serum BUN (mg/dL)

≤ 28 (10)

> 28 (10)

Zahvaćenost površine tijela

< 10%

≥ 10%

Serumski bikarbonati (mmol/L)

≥ 20 (20)

< 20 (20)

Glukoza u krvi (mg/dL)

≤ 250 (14)

> 250 (14)

Liječenje

Liječenje je najuspješnije kad se Stevens Johnson sindrom i toksična epidermalna nekroliza prepoznaju rano te se bolesnik hospitalizira na odjelu za dermatologiju ili intenzivno liječenje; Savjetovanje oftalmologa i specijalizirana njega oka su obvezna za pacijente s očnim simptomima. Lijekove koji su potencijalni uzroci bolesti treba odmah ukinuti. Bolesnici se izoliraju kako bi se smanjilo izlaganje infekciji i prema potrebi se provodi nadoknada tekućine, elektrolita, krvnih pripravaka i dodataka hrani. Njega kože uključuje pravovremeno liječenje sekundarnih bakterijskih infekcija. Profilaktična primjena antibiotika je kontroverzna i treba se izbjegavati.

Fakrmakoterapijsko liječenje Stevens–Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize je kontroverzno. Ciklosporin (3 do 5 mg/kg jednom dnevno) inhibira CD8 stanice i pokazalo se da smanjuje trajanje aktivne bolesti 2 do 3 dana, u nekim slučajevima moguće smanjuje i smrtnost. Upotreba sistemskih kortikosteroida je kontroverzna i mnogi stručnjaci smatraju da povećava mortalitet zbog povećanja stupnja infekcije i rizika maskiranja sepse. Međutim, nedavna istraživanja pokazala su poboljšanje očnih rezultata s početkom pulsne kortikosteroidne terapije.

Plazmaferezom se mogu odstraniti metaboliti lijeka ili protutijela. Rano visoka doza IVIG 2.7 g/kg tijekom 3 dana blokira antitijela i Fas ligand. Međutim, unatoč nekim izuzetnim početnim rezultatima koji koriste visoke doze IVIG za TEN, daljnja klinička ispitivanja koja uključuju male kohorte su izvijestili proturječne rezultate, a retrospektivna analiza je izvijestila da nema poboljšanja ili čak izvještava i veću stopu smrtnosti (1).

Literatura

  • Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous imunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941-947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016.

Ključne točke
Politika privatnosti