Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Autor: Julia Benedetti, MD
Urednica sekcije: akademkinja prof. dr. sc. Mirna Šitum, dr. med.
Prijevod: Zdenka Šitum Čeprnja, dr. med. i Mislav Mokos, dr. med.

Stevens–Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza su teške kožne reakcije preosjetljivosti. Najčešći uzroci su lijekovi, osobito sulfa pripravci, antiepileptici i antibiotici. Makule se razvijaju brzo i međusobno konfluiraju, što dovodi do stvaranja plikova, nekroze i ljuštenja epidermisa. Dijagnoza je obično očita na temelju izgleda početnih promjena i kliničke slike. Liječenje je suportivno; koriste se ciklosporin, plazmafereza ili IVIG, a i rana pulsna kortikosteroidna terapija. Smrtnost može biti visoka, do 7.5% u djece i 20 do 25% u odraslih, ali ima tendenciju da bude niža ako se započne rano liječenje.

Stevens-Jonhnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) su klinički slični, razlikujemo ih prema kliničkoj distribuciji promjena. Prema opće prihvaćenoj definiciji, promjene kod SJS zahvaćaju <10% površine tijela, a kod TEN >30% površine tijela; zahvaćenost 15 - 30% površine tijela smatra se preklapanjem SJS i TEN.

Bolest pogađa 1–5 osoba/milijun ljudi. Incidencija i/ili težina ovih poremećaja može biti veća u bolesnika s transplantiranom koštanom srži, u HIV bolesnika zaraženih Pneumocystis jirovecii, u bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom i u bolesnika s drugim kroničnim reumatološkim bolestima.

Etiologija

Etiologija SJS i TEN

Lijekovi izazivaju preko 50% slučajeva SJS i do 95% slučajeva TEN. Najčešći lijekovi koji uzrokuju bolest uključuju:

Slučajevi koji nisu uzrokovani lijekovima pripisuju se

Rijetko se ne može otkriti nikakav uzrok.

Patofiziologija

Patofiziologija SJS i TEN

Točan mehanizam Stevens Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize je nepoznat, međutim, prema jednoj teoriji se smatra kako promijenjeni metabolizam lijeka u nekih bolesnika uzrokuje stvaranje reaktivnih metabolita koji se vežu na stanične bjelančevine i mijenjaju ih, potičući u keratinocitima T stanicama posredovanu citotoksičnu reakciju. CD8 + T stanice su identificirani kao važni posrednici stvaranja mjehura.

Najnovija istraživanja pokazuju da bi granulizin koji se otpušta iz citotoksičnih T stanica i prirodnoubilačkih stanica mogao igrati ulogu u smrti keratinocita; koncentracija granulizina u tekućini mjehura korelira s težinom bolesti. Također je utvrđeno da je interleukin-15 povećan kod pacijenata sa SJS/TEN i da povećava proizvodnju granulizina. Druga teorija je da interakcija između Fas (staničnog površinskog receptora koji inducira apoptozu) i njegovog liganda, posebno topivog oblika Fas liganda oslobođenog iz stanica s jednom jezgrom, dovodi do stanične smrti i formiranja mjehura. Vjerojatno postoji i genetska predispozicija za SJS/TEN.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi SJS i TEN

Oko 1–3 tjedna nakon početka primjene određenog lijeka u bolesnika se razvijaju prodromi u vidu malaksalosti, vrućice, glavobolje, kašlja i konjunktivitisa. Makule, često u obliku mete, pojavljuju se naglo, obično na licu, vratu i gornjem dijelu trupa. One se istodobno pojavljuju i drugdje po tijelu, spajaju se u velike, mlohave bule i ljušte u razdoblju od 1–3 dana. Uz ljuštenje epitela, mogu otpasti obrve i nokti. Dlanovi i tabani mogu biti uključeni. Bolovi kože, sluznice i oka su česti. U nekim slučajevima, difuzni eritem je prva kožna manifestacija toksične epidermalne nekrolize.

Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)

Ova fotografija prikazuje eritematozni osip i mjehure na koži te na sluznici očiju i usta u bolesnika sa SJS.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

U teškim slučajevima toksične epidermalne nekrolize, na mjestima pritiska se s cijele površine tijela ljušte velike površine epitela (Nikolski znak), ogoljujući vlažnu, bolnu i eritematoznu kožu. Ljuštenje kože u do 90% slučajeva prate bolne erozije i kruste u ustima, keratokonjunktivitis i genitalne tegobe (poput uretritisa, fimoze i sinehija rodnice). Bronhalni se epitel također može ljuštiti, izazivajući kašalj. Mogu se razviti glomerulonefritis i hepatitis.

Dijagnoza

Dijagnoza SJS i TEN

  • Klinička procjena

  • Često biopsija kože

Dijagnoza je često očita prema izgledu promjena i brzom napredovanju simptoma. Histološka pretraga oljuštene kože pokazuje nekrotični epitel, što je razlikovno obilježje.

Diferencijalna dijagnoza Stevens Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize uključuje multiformni eritem, virusni egzantem i druge osipe uzrokovane lijekovima; SJS/TEN obično se mogu razlikovati klinički kako se poremećaj razvija i karakterizirani su značajnom boli i ljuštenjem kože. U kasnijim fazama TEN-a, diferencijalna dijagnoza uključuje sljedeće:

  • Sindrom toksičnog šoka (obično ima izraženiju multiplu organsku zahvaćenost i različite kožne manifestacije, kao što su makulozni osip na dlanovima i tabanima koji se tijekom oko 2 tjedna razvija do ljuštenja kože)

  • Eksfolijativna eritrodermija (sluznice obično nisu zahvaćene i nema takve bolnosti)

  • Paraneoplastični pemfigus (ponekad s različitim sluzničkim nalazima ili u bolesnika s dokazanim karcinomom)

U djece je TEN rjeđi i mora se razlikovati od stafilokoknog sindroma opečene kože, najčešće po tome što pošteđuje sluznice te po tome što nema anamnestičkih podataka o uzimanju lijekova i klinički suspektne stafilokokne infekcije. U djece, TEN je rjeđi i mora se razlikovati od stafilokoknog sindroma ogoljele kože, najčešće po tome što pošteđuje sluznice i po tome što nema anamnestičkih podataka o uzimanju lijekova za liječenje stafilokokne infekcije.

Prognoza

Prognoza SJS i TEN

Teška toksična epidermalna nekroliza u kliničkoj je slici slična onoj u opsežnih opeklina, bolesnici su akutno bolesni, mogu biti nesposobni jesti ili otvoriti oči te pate od obilnog gubitka tekućine i elektrolita. U velikoj su opasnosti od infekcije, zatajenja više organa i smrti. Ako se rano započne s liječenjem, preživljenje je približno 90%. Procjena težine bolesti za toksičnu epidermalnu nekrolizu sustavno boduje 7 neovisnih čimbenika rizika unutar prvih 24 sata od dolaska u bolnicu kako bi se odredila stopa smrtnosti za određenog bolesnika.

Procjena težine bolesti za toksičnu epidermalnu nekrolizu (SCORTEN)

Čimbenik rizika*

Zbroj

* Postojanje više čimbenika rizika dovodi do povećanog zbroja i povećanja stope smrtnosti (%) na sljedeći način:

  • 0–1 = 3,2% (CI: 0,1 do 16,7)

  • 2 = 12,1% (CI: 5,4 do 22,5)

  • 3 = 35,3% (CI: 19,8 do 53,5)

  • 4 = 58,3% (CI: 36,6 do 77,9)

  • ≥ 5 = > 90% (CI: 55.5 do 99.8)

CI = interval pouzdanosti.

Data from Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 115:149–153, 2000. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x

0

1

Dob

< 40 god

≥ 40 god

Popratni malignitet

Ne

Da

Puls (broj otkucaja/min)

< 120

≥ 120

Ureja u serumu

≤ 28 mg/dL (10 mmol/L)

> 20 mg/dL (> 7.1 mmol / L)

Zahvaćenost površine tijela

< 10%

≥ 10%

Natrijev bikarbonat u serumu

≥ 20 mEq/L (≥ 20 mmol/L)

< 20 mEq/L (< 20 mmol/L)

Glukoza u serumu

≤ 250 mg/dL (≤ 13.88 mmol/L)

> 20 mg / dL (> 7.1 mmol / L)

Liječenje

Liječenje SJS i TEN

Liječenje je najuspješnije kada se Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroza prepoznaju rano i liječe u bolničkom dermatološkom odjelu ili na odjelu intenzivne skrbi; liječenje u jedinici za opekline može biti potrebno za teške oblike bolesti. Savjetovanje oftalmologa i specijalizirana njega oka su obvezna za pacijente s očnim simptomima. Lijekove koji su potencijalni uzroci bolesti treba odmah ukinuti. Bolesnici se izoliraju kako bi se smanjilo izlaganje infekciji i prema potrebi se provodi nadoknada tekućine, elektrolita, krvnih pripravaka i dodataka hrani. Njega kože uključuje pravovremeno liječenje sekundarnih bakterijskih infekcija. Profilaktična primjena antibiotika je kontroverzna i treba se izbjegavati.

Fakrmakoterapijsko liječenje Stevens–Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize je kontroverzno. Ciklosporin (3 do 5 mg/kg jednom dnevno) inhibira CD8 stanice i pokazalo se da smanjuje trajanje aktivne bolesti 2 do 3 dana; u nekim slučajevima moguće smanjuje i smrtnost. Liječenje sistemskim kortikosteroidima ostaje kontroverzno. Mnogi stručnjaci smatraju da sistemski kortikosteroidi povećavaju mortalitet zbog povećanja stupnja infekcije i rizika maskiranja sepse. Međutim, neka istraživanja pokazuju bolje ishode liječenja u slučaju rane primjene kortikosteroidne terapije.

Plazmafereza može ukloniti reaktivne metabolite lijekova ili antitijela i može se uzeti u obzir. Rano primijenjena visoka doza IVIG 2.7 g/kg tijekom 3 dana blokira protutijela i Fas ligand. Međutim, unatoč nekim izuzetnim početnim rezultatima koji koriste visoke doze IVIG za TEN, daljnja klinička ispitivanja koja uključuju male kohorte su izvijestila proturječne rezultate, a retrospektivna analiza je ukazala kako nema poboljšanja ili čak izvještava veću stopu smrtnosti od očekivane (1).

Inhibitori TNF-alfa infliksimab i etanercept mogu pomoći u smanjenju upale.

Talidomid je također ispitivan, ali povećava smrtnost i sada je kontraindiciran.

Literatura

  • 1. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941–947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016

Ključne točke

Politika privatnosti