Lijekovi za zatajivanje srca

    Autor: Nowell M. Fine, MD, SM
    Urednici sekcije: prof. dr. sc. Diana Delić-Brkljačić, dr. med. i prof. dr. sc.Marko Boban dr. med.
    Prijevod: Krešimir Kordić dr. med.

    Zatajivanje srca (ZS) sindrom je disfunkcije klijetki (vidi Zatajivanje srca).

    Medikamentozno liječenje zatajivanja srca je simptomatsko i uključuje

    Liječenje lijekovima za dugoročno liječenje i poboljšanje preživljenja uključuje

    Svim bolesnicima treba dati jasne i izričite informacije o njihovim lijekovima, uključujući

    • važnost pravodobne obnove recepta

    • važnost uzimanja terapije

    • kako prepoznati štetne učinke

    • kada kontaktirati liječnika

    Izbor lijekova za liječenje zatajivanja srca

    Izbor lijeka ovisi o vrsti zatajivanja srca i individualnim karakteristikama bolesnika. Najčešća klasifikacija zatajivanja srca koja se trenutačno koristi stratificira bolesnike u

    Zatajivanje srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (HFrEF)

    U HFrEF-u standard skrbi uključuje sljedeće četiri skupine lijekova koje se smatraju „temeljnom terapijom” za liječenje HFrEF-a:

    • beta-blokator

    • inhibitor renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) (obično ARNI, iako se ACE inhibitor ili ARB također mogu koristiti ako se ARNI ne podnosi)

    • antagonist aldosterona

    • inhibitor SGLT2

    U HFrEF-u te četiri skupine lijekova ispitane su i pokazale su dugoročnu korist. Terapija se obično titrira do maksimalno podnošljivih doza. Bolesnicima se obično daje lijek iz svake skupine. Budući da bolesnici možda već uzimaju lijek iz jedne od tih skupina prije razvoja zatajivanja srca, redoslijed uvođenja terapije i brzina titracije općenito su specifični za pojedinog bolesnika.

    Dodavanje inhibitora suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2), bilo dapagliflozina ili empagliflozina (1), pokazalo je smanjenje morbiditeta i mortaliteta kada se doda standardnoj skrbi u bolesnika s povišenim razinama natriuretskog peptida; korist je bila slična u bolesnika s dijabetesom i bez njega.

    Druge terapije koriste se u okolnostima specifičnima za bolesnika (npr. inhibitori sinusnog čvora za snižavanje srčane frekvencije ako bolesnici ne podnose beta-blokatore).

    Zatajivanje srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF)

    U HFpEF-u je manje lijekova odgovarajuće ispitano. Međutim, ACE inhibitori, ARB-ovi ili antagonisti aldosterona (antagonisti mineralokortikoidnih receptora) često se koriste za liječenje HFpEF-a i/ili povezanih komorbiditeta (kao što su hipertenzija i bubrežna disfunkcija), iako korist za preživljenje nije dokazana u kliničkim ispitivanjima i stoga se ne smatraju standardom skrbi.

    ARNI mogu smanjiti broj hospitalizacija zbog zatajivanja srca, ali ne poboljšavaju druge ishode.

    U nedavnom kliničkom ispitivanju pokazalo se da dodavanje inhibitora SGLT2 empagliflozina uobičajenoj terapiji smanjuje smrtnost i hospitalizacije zbog HFpEF-a (2).

    Beta-blokatore treba koristiti samo kada postoji druga indikacija (npr. kontrola srčane frekvencije tijekom fibrilacije atrija, angina, stanje nakon infarkta miokarda). U bolesnika s teškim HFpEF-om (za razliku od HFrEF-a) snižavanje srčane frekvencije (npr. beta-blokatorom) može pogoršati simptome jer imaju relativno fiksan udarni volumen zbog teške dijastoličke disfunkcije. U tih bolesnika minutni volumen (MV) ovisi o srčanoj frekvenciji, a njezino snižavanje može smanjiti MV u mirovanju i/ili opterećenju.

    U bolesnika s infiltrativnom, restriktivnom ili hipertrofičnom kardiomiopatijom digoksin nije učinkovit i može biti štetan. Osim toga, terapija vazodilatatorima također se može loše podnositi i nije pokazala korist u tih bolesnika.

    Zatajivanje srca s blago smanjenom ejekcijskom frakcijom (HFmrEF)

    Kod HFmrEF-a može postojati određena korist od ARNI-a, iako tu mogućnost treba potvrditi.

    Bolesnici s HFmrEF-om također imaju koristi od dodavanja inhibitora SGLT2, kao što je empagliflozin, standardnoj skrbi.

    Literatura za izbor lijekova

    • 1. Packer M, Anker SD, Butler J, et al: Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 383(15):1413-1424, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32865377.

    • 2. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 385(16):1451-1461, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.

    Skupine lijekova za zatajivanje srca

    Antagonisti aldosterona

    Budući da aldosteron može nastati neovisno o renin-angiotenzinskoj osi, njegovi se nepovoljni učinci neće potpuno umanjiti ni maksimalnim dozama ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II (ARB). Stoga se često koriste antagonisti aldosterona (također nazvani antagonistima mineralokortikoidnih receptora), osobito u bolesnika s umjerenim do teškim simptomima ili znakovima zatajivanja srca.

    Tipični lijekovi uključuju spironolakton 25 do 50 mg jednom dnevno i eplerenon 10 mg dnevno (ne uzrokuje ginekomastiju u muškaraca). Antagonisti aldosterona mogu smanjiti smrtnost, uključujući iznenadnu smrt, u bolesnika s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (EFLV) < 30% i kroničnom srčanom insuficijencijom ili akutnim zatajivanjem kompliciranim akutnim infarktom miokarda.

    Nadoknadu kalija treba obustaviti. Kalij i serumski kreatinin treba određivati svakih 1 do 2 tjedna u prvih 4 do 6 tjedana primjene lijeka i nakon promjene doze. Doza lijeka smanjuje se ako je K između 5,0 i 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L), a lijek se obustavlja ako je K > 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L), kreatinin iznad 2,5 mg/dL (220 mikromol/L) ili ako se na EKG-u vide znakovi hiperkalijemije. Antagonisti aldosterona ne bi se trebali koristiti u bolesnika koji primaju i ACE inhibitor i ARB zbog visokog rizika od hiperkalijemije i bubrežne disfunkcije.

    U bolesnika s HFrEF-om preferira se kombinacija antagonista aldosterona s ACE inhibitorom ili ARB-om, umjesto kombinacije ACE inhibitora i ARB-a.

    U bolesnika s HFpEF-om spironolakton smanjuje hospitalizacije zbog zatajivanja srca i vjerojatno smanjuje kardiovaskularni mortalitet (1). Stoga se antagonisti aldosterona trebaju koristiti u bolesnika s HFpEF-om, osobito ako su volumno preopterećeni i/ili su bili hospitalizirani zbog zatajivanja srca. Ako je nužno, može se smanjiti doza diuretika Henleove petlje kako bi se omogućilo uvođenje antagonista aldosterona.

    Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)

    Svi bolesnici s HFrEF-om trebaju dobiti peroralne ACE inhibitore, osim ako nisu kontraindicirani (npr. kreatinin u plazmi > 2,8 mg/dL [> 250 mikromol/L], obostrana stenoza bubrežnih arterija, stenoza bubrežne arterije u solitarnom bubregu ili prethodni angioedem zbog ACE inhibitora).

    ACE inhibitori smanjuju stvaranje angiotenzina II i razgradnju bradikinina, posrednika u simpatičkom živčanom sustavu, endotelnoj funkciji, žilnom tonusu i srčanom radu. Hemodinamski učinci uključuju

    • arterijsku i vensku vazodilataciju

    • trajno smanjenje tlaka punjenja LK tijekom mirovanja i vježbanja

    • smanjeni sistemski vaskularni otpor

    • povoljne učinke na remodeliranje klijetke

    ACE inhibitori produžuju preživljenje i smanjuju broj hospitalizacija zbog zatajivanja srca. U bolesnika s aterosklerozom i vaskularnim poremećajem ti lijekovi smanjuju rizik od infarkta miokarda i moždanog udara. U bolesnika s dijabetesom odgađaju početak nefropatije. Stoga se ACE inhibitori mogu koristiti u bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom i bilo kojim od tih poremećaja.

    Početna doza treba biti niska (1/4 do 1/2 ciljne doze, ovisno o krvnom tlaku i bubrežnoj funkciji) i postupno je treba povećavati tijekom 8 tjedana, ovisno o podnošljivosti, a zatim je nastaviti doživotno uzimati. Uobičajena ciljna doza za enalapril iznosi 10 do 20 mg dvaput na dan, za lizinopril 20 do 30 mg jedanput na dan, za ramipril 5 mg dvaput dnevno te za mnoge druge lijekove.

    Ako hipotenzivni učinak (izraženiji u bolesnika s hiponatrijemijom ili smanjenim cirkulirajućim volumenom) postane problematičan, može se ublažiti razdvajanjem primjene drugih antihipertenziva, smanjenjem doze diuretika, primjenom dugodjelujućeg ACE inhibitora (npr. perindoprila) ili davanjem doze prije spavanja. ACE inhibitori često uzrokuju blago reverzibilno bubrežno zatajivanje zbog vazodilatacije eferentne arteriole u glomerulu. Početni porast kreatinina za 20 do 30% nije razlog za prekid terapije, ali zahtijeva sporije povećavanje doze lijeka, smanjenje doze diuretika ili izbjegavanje nesteroidnih antireumatika (NSAR). Budući da je učinak aldosterona smanjen, može doći do zadržavanja kalija (hiperkalijemije), osobito kod bolesnika koji primaju dodatke kalija. Kašalj se javlja u 5 do 15% bolesnika, vjerojatno zbog nakupljanja bradikinina, no uvijek treba razmotriti i druge uzroke. Povremeno dolazi do osipa i promjene osjeta okusa. Angioedem je rijedak, no može biti smrtonosan te je kontraindikacija za ACE inhibitore. Kao zamjena mogu se koristiti blokatori receptora angiotenzina II, premda je križna reaktivnost opisana u rijetkim slučajevima. Obje skupine lijekova kontraindicirane su u trudnoći.

    Elektrolite i parametre bubrežne funkcije potrebno je odrediti prije započinjanja terapije ACE inhibitorima, zatim nakon mjesec dana i obvezno nakon svakog značajnijeg povećanja doze ili promjene kliničke slike. Ako zbog neke akutne bolesti dođe do dehidracije ili pogoršanja bubrežne funkcije, treba razmotriti privremeno ukidanje terapije ACE inhibitorom.

    U HFpEF-u randomizirano kontrolirano ispitivanje ACE inhibitora perindoprila pokazalo je poboljšan kapacitet vježbanja. Nije poboljšalo preživljenje, iako je u tom ispitivanju postojala visoka stopa prijelaza iz placebo skupine na ACE inhibitor (2). S obzirom na vrlo visoku prevalenciju hipertenzije u HFpEF-u, razumno je koristiti ACE inhibitor za kontrolu hipertenzije u tih bolesnika jer ti lijekovi mogu imati sekundarne povoljne učinke na kapacitet vježbanja.

    Blokatori receptora angiotenzina II (ARB)

    Ti lijekovi nisu dokazano superiorni ACE inhibitorima, ali je manje vjerojatno da će izazvati kašalj i angioedem; mogu se koristiti kada ti štetni učinci sprječavaju uporabu ACE inhibitora.

    U kroničnom HFrEF-u ACE inhibitori i ARB-ovi vjerojatno su jednako učinkoviti. Uobičajene doze za peroralnu primjenu su valsartan 160 mg dvaput dnevno, kandesartan 32 mg jednom dnevno i losartan 50 do 100 mg jednom dnevno. Uvođenje, prilagodba doze i praćenje slični su kod ARB-ova i ACE inhibitora. Kao i ACE inhibitori, ARB-ovi mogu uzrokovati reverzibilnu bubrežnu disfunkciju, a dozu treba smanjiti ili lijek privremeno zaustaviti tijekom akutne bolesti s dehidracijom.

    Dodavanje ARB-a protokolu koji uključuje ACE inhibitor, beta-blokator i antagonist aldosterona vjerojatno neće biti od koristi i treba ga izbjegavati s obzirom na rizik od hiperkalijemije. Ako je bolesnik koji uzima ACE inhibitor ili ARB i dalje simptomatski, treba započeti antagonist aldosterona i/ili koristiti inhibitor angiotenzinskih receptora/neprilizina (ARNI).

    U HFpEF-u velika randomizirana studija kandesartana (3) pokazala je smanjen broj hospitalizacija zbog rekurentnih epizoda zatajivanja srca; međutim, hospitalizacija je bila sekundarna krajnja točka. U drugom istraživanju (4) nije utvrđena povezanost irbesartana s poboljšanjem ishoda u bolesnika s HFpEF-om. Stoga se ARB-ovi trebaju koristiti u HFpEF-u samo ako se već koriste za liječenje hipertenzije, dijabetičke nefropatije ili mikroalbuminurije.

    ARB-ovi su kontraindicirani u trudnoći.

    Inhibitori angiotenzinskih receptora/neprilizina (ARNI)

    ARNI su novi kombinirani lijekovi za liječenje zatajivanja srca. Uključuju ARB i noviju skupinu lijekova, inhibitore neprilizina (npr. sakubitril). Neprilizin je enzim uključen u razgradnju vazoaktivnih tvari kao što su moždani (B-tip) natriuretski peptid (BNP) i drugi peptidi. Inhibiranjem razgradnje BNP-a i drugih korisnih vazoaktivnih peptida ti lijekovi snižavaju krvni tlak, smanjuju naknadno opterećenje i povećavaju natriurezu. Budući da inhibitori neprilizina povećavaju razine BNP-a, razine NT-pro-BNP-a (koje se ne povećavaju lijekom) treba koristiti kao pomoć u dijagnosticiranju i praćenju liječenja zatajivanja srca.

    U HFrEF-u velika randomizirana kontrolirana studija (5) uspoređivala je sakubitril/valsartan s enalaprilom u bolesnika sa zatajivanjem srca klase II do IV prema NYHA (New York Heart Association) (vidi tablicu NYHA klasifikacija zatajivanja srca). Sakubitril/valsartan smanjio je primarne ishode kombinirane kardiovaskularne smrtnosti ili hospitalizacija zbog zatajivanja srca; NNT (engl. number needed to treat) bio je 21. Sakubitril/valsartan također je smanjio smrtnost od svih uzroka. Stoga ARNI sakubitril/valsartan treba razmotriti kod svih bolesnika sa stabilnim HFrEF-om, osobito onih sa simptomima klase II ili III prema NYHA na optimalnoj medikamentnoj terapiji usmjerenoj prema smjernicama i s povišenim razinama natriuretskog peptida prije početka liječenja. Dokazi podupiru rani prijelaz bolesnika s ACE inhibitora/ARB-a na ARNI, čak i u bolničkom okruženju, gdje će bolesnici imati manju plućnu kongestiju i moguće manje ranih ponovnih prijema.

    Postoje tri doze sakubitrila/valsartana: 24/26 mg, 49/51 mg i 97/103 mg, a sve se uzimaju peroralno dvaput dnevno. Početna doza je 49/51 mg dvaput dnevno za bolesnike koji su prethodno uzimali ACE inhibitor ili ARB, te 24/26 mg za bolesnike koji su prethodno uzimali nisku dozu ACE inhibitora ili ARB-a (npr. ≤ 10 mg enalaprila dnevno) ili one koji nisu uzimali ACE inhibitor/ARB ili imaju nizak/graničan tlak. ACE inhibitori moraju se prekinuti 36 sati prije započinjanja terapije sakubitrilom/valsartanom. Bolesnici koji su ranije uzimali ARB mogu se jednostavno prebaciti na sakubitril/valsartan bez razdoblja prekida.

    Komplikacije povezane s primjenom ARNI-a uključuju hipotenziju, hiperkalijemiju, bubrežnu insuficijenciju i angioedem. Sakubitril se kombinira s valsartanom (ARB) zbog povećanog rizika od angioedema uz primjenu samog sakubitrila ili u kombinaciji s ACE inhibitorom. Zbog toga je kombinirana terapija ACE inhibitorom i ARNI-jem apsolutno kontraindicirana.

    U HFpEF-u ispitivanje faze 2 pokazalo je da je ARNI sakubitril/valsartan smanjio razine NT-pro-BNP-a nakon 12 tjedana i volumen lijevog atrija nakon 36 tjedana. Studija PARAGON-HF u stabilnoj populaciji bolesnika s HFpEF-om pokazala je neznačajno smanjenje smrti i hospitalizacije (6, 7). Međutim, moguće je da su stope hospitalizacije bile niže — potrebna su dodatna istraživanja.

    Beta-blokatori

    U bolesnika s HFrEF-om beta-blokatori su, osim ako nisu kontraindicirani (zbog astme, atrioventrikulskog bloka 2. ili 3. stupnja ili prethodne intolerancije), ključni za liječenje i važan su dodatak ACE inhibitorima u tih bolesnika. Najbolje ih je uvoditi kada bolesnik nema dokaza plućne kongestije. Neki beta-blokatori, poput karvedilola i metoprolol sukcinata (dugodjelujući metoprolol) poboljšavaju ejekcijsku frakciju lijeve klijetke, preživljenje i druge velike kardiovaskularne ishode u bolesnika s HFrEF-om, uključujući one s teškim simptomima.

    U bolesnika s HFpEF-om beta-blokatori nisu pokazali jasnu korist u kliničkim ispitivanjima. Međutim, podaci iz velikih registara sugeriraju da je primjena beta-blokatora povezana s poboljšanim ishodima u HFpEF-u, unatoč relativno visokoj prevalenciji kronotropne insuficijencije (tj. nemogućnosti povećanja srčane frekvencije kao odgovora na povećane zahtjeve pri naporu) u HFpEF-u. Sve glavne smjernice za zatajivanje srca preporučuju beta-blokadu kao prvu liniju terapije za stanja u kojima je indicirana kontrola ventrikulske frekvencije (tj. kontrola ventrikulske frekvencije kod fibrilacije atrija).

    Početna doza treba biti niska (1/8 do 1/4 ciljne dnevne doze) i postupno je treba povećavati tijekom 6 do 8 tjedana ako se dobro podnosi. Akutni negativni inotropni učinci beta-blokade u početku mogu izazvati depresiju srca i retenciju tekućine. U tim slučajevima potrebno je privremeno povećati dozu diuretika i sporije povećavati dozu beta-blokatora. Tolerancija se može poboljšati tijekom vremena, a treba nastojati dosegnuti ciljnu dozu. Uobičajene peroralne doze iznose: za karvedilol 25 mg dvaput dnevno (50 mg dvaput dnevno u bolesnika ≥ 85 kg), za bisoprolol 10 mg jednom dnevno, za metoprolol 50 do 75 mg dvaput dnevno u obliku tartarata ili 200 mg u jednoj dozi ako je u obliku sukcinata s produljenim otpuštanjem. Karvedilol, neselektivni beta-blokator treće generacije, također je vazodilatator s alfa-blokirajućim i antioksidativnim učinkom. On je beta-blokator prvog izbora i najviše je ispitivan, ali je skuplji u nekim državama. Drugi beta-blokatori (bucindolol, ksamoterol) nisu učinkoviti i mogu štetiti.

    Beta-blokatori se u teškoj akutnoj dekompenzaciji ne uvode dok bolesnici nisu stabilizirani i imaju tek blagu retenciju tekućine. U bolesnika s HFrEF-om i akutnom dekompenzacijom koji već uzimaju beta-blokatore dozu ne treba smanjivati ili zaustavljati, osim ako je to apsolutno nužno. Doza beta-blokatora često se može nastaviti u bolesnika s akutnom dekompenzacijom ako se privremeno poveća doza diuretika.

    U HFrEF-u nakon početnog liječenja srčana frekvencija i potrošnja kisika u miokardu se smanjuju, a udarni volumen i tlakovi punjenja se ne mijenjaju. Uz sporiju srčanu frekvenciju poboljšava se dijastolička funkcija. Punjenje klijetki vraća se u normalniji oblik (povećanje u ranoj dijastoli), koji je manje restriktivan. Poboljšanje funkcije miokarda mjerljivo je u nekih bolesnika nakon 6 do 12 mjeseci, no može biti potrebno i dulje; povećavaju se ejekcijska frakcija (EF) i minutni volumen (MV), a tlakovi punjenja lijeve klijetke se smanjuju. Povećava se i podnošljivost tjelesnog napora.

    Digoksin

    Digoksin inhibira Na-K pumpu (Na+, K+-ATPazu). Kao rezultat toga uzrokuje slab pozitivni inotropni učinak, smanjuje simpatičku aktivnost, blokira atrioventrikulski čvor (usporava ventrikulsku frekvenciju u fibrilaciji atrija ili produljuje PR interval u sinusnom ritmu), smanjuje vazokonstrikciju i poboljšava protok krvi u bubregu. Digoksin se izlučuje bubrezima, a poluvijek eliminacije iznosi 36 do 40 sati u bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom.

    Digoksin nema dokazanu korist za preživljenje, ali kada se koristi s diureticima i ACE inhibitorom, može pomoći u kontroli simptoma i smanjiti vjerojatnost hospitalizacije u bolesnika s HFrEF-om. Međutim, zbog dostupnosti velikog broja terapija za HFrEF utemeljenih na dokazima, primjena digoksina značajno je opala i rezervirana je za bolesnike sa značajnim simptomima unatoč optimalnom liječenju za smanjenje smrtnosti. Digoksin se ne bi trebao koristiti u HFpEF-u, osim ako se koristi za kontrolu frekvencije kod istodobne fibrilacije atrija ili za povećanje funkcije DK u bolesnika sa zatajivanjem DK. Digoksin je najučinkovitiji u bolesnika s velikim krajnjim dijastoličkim volumenom lijeve klijetke i čujnim trećim srčanim tonom (S3). Akutni prekid digoksina može povećati stopu hospitalizacija i pogoršati simptome.

    U bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom digoksin u dozi od 0,125 do 0,25 mg dnevno, ovisno o dobi, spolu i tjelesnoj masi, postiže potpunu digitalizaciju tijekom tjedan dana (5 poluvijekova raspada). Brža digitalizacija može se postići digoksinom 0,5 mg IV tijekom 15 minuta, nakon čega slijedi 0,25 mg IV nakon 8 i 16 sati, ili s 0,5 mg peroralno, nakon čega slijedi 0,25 mg peroralno nakon 8, 16 i 24 sata. Obrasci propisivanja uvelike se razlikuju među liječnicima i državama, ali općenito su doze niže od onih koje su se koristile u prošlosti, a poželjna je najniža koncentracija digoksina (8 do 12 sati nakon doze) od 0,8 do 1,2 ng/mL (1 do 1,5 nmol/L). Osim toga, za razliku od liječenja fibrilacije atrija, tipično postoji malo razloga za ubrzanu digitalizaciju (tj. udarnu dozu digoksina) bolesnika sa zatajivanjem srca. Stoga se u liječenju zatajivanja srca započinje sa digoksinom u dozi od 0,125 mg peroralno jednom dnevno (u bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom) ili digoksinom 0,125 mg peroralno svakog ponedjeljka, srijede i petka (u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom).

    Toksičnost digoksina zabrinjava, osobito u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom i, moguće, u žena. Tim bolesnicima može biti potrebna niža peroralna doza, kao i starijim bolesnicima, onima manje tjelesne mase te onima koji uzimaju i amiodaron. Digoksin i svi drugi glikozidi digitalisa imaju usku terapijsku širinu. Najvažniji toksični učinci su po život opasne aritmije (npr. ventrikulska fibrilacija, ventrikulska tahikardija, potpuni atrioventrikulski blok). Dvosmjerna ventrikulska tahikardija, neparoksizmalna spojna tahikardija u prisutnosti fibrilacije atrija i hiperkalijemija ozbiljni su znakovi toksičnosti digitalisa. Mogu se javiti mučnina, povraćanje, anoreksija, proljev, smetenost, ambliopija i, rijetko, kseroftalmija. Ako je prisutna hipokalijemija ili hipomagnezijemija (često zbog primjene diuretika), toksičnost mogu uzrokovati niže doze i serumske razine. Razine elektrolita treba pratiti u bolesnika koji uzimaju diuretike i digoksin kako bi se spriječili poremećaji; diuretici koji štede kalij mogu pomoći.

    Kada nastupi toksičnost digoksina, lijek treba prekinuti; elektrolitske abnormalnosti treba korigirati (IV ako su abnormalnosti teške i toksičnost akutna). Bolesnici s teškom toksičnošću hospitaliziraju se u jedinice s nadzorom, a Fab protutijela (fragmenti protudigoksinskih protutijela) daju se u slučaju aritmije ili ako je prisutno značajno predoziranje praćeno serumskim kalijem > 5 mmol/L. Fab protutijela također su korisna kod toksičnosti glikozida uzrokovane jedenjem biljaka. Doza se temelji na razini digoksina u serumu ili ukupnoj ingestiji. Ventrikulske aritmije liječe se lidokainom ili fenitoinom. AV blok sa sporim odgovorom klijetki može zahtijevati privremeno postavljanje transvenskog elektrostimulatora. Izoproterenol je kontraindiciran jer povećava rizik od nastanka ventrikulskih aritmija.

    Diuretici

    Diuretici se daju svim bolesnicima sa zatajivanjem srca (neovisno o EF-u) koji su bili ili su trenutačno volumno preopterećeni; doza se prilagođava na najmanju dozu koja održava stabilnu tjelesnu težinu i olakšava simptome.

    Diuretike Henleove petlje treba koristiti u početku za kontrolu volumnog preopterećenja, ali njihovu dozu treba smanjiti kada je to moguće u korist antagonista aldosterona.

    Najčešće korišteni diuretici Henleove petlje su furosemid, bumetanid i torasemid. Početna doza tih lijekova ovisi o tome je li bolesnik prethodno primao diuretike Henleove petlje. Uobičajene početne doze su: furosemid 20 do 40 mg peroralno jednom do dvaput na dan, bumetanid 0,5 do 1,0 mg peroralno jednom dnevno i torasemid 10 do 20 mg peroralno jednom dnevno. Ako je potrebno, doza diuretika Henleove petlje može se titrirati do doza furosemida od 120 mg peroralno dvaput na dan, bumetanida 2 mg peroralno jednom dnevno i torasemida 40 mg peroralno dvaput dnevno, na temelju odgovora i bubrežne funkcije. Bumetanid i torasemid imaju bolju bioraspoloživost od furosemida. Ako bolesnici prelaze s jednog diuretika Henleove petlje na drugi, trebaju uzimati ekvivalentne doze. Furosemid 40 mg ekvivalentan je bumetanidu 1 mg, a oba su ekvivalentna torasemidu 20 mg.

    U refraktornim slučajevima intravenski diuretici Henleove petlje ili metolazon 2,5 do 10 mg dnevno mogu se koristiti za aditivni učinak. Intravenska infuzija furosemida (5 do 10 mg/h) može biti korisna u nekih bolesnika s teškim edemom. Bolusnu dozu diuretika Henleove petlje treba dati prije početka infuzije i prije svakog povećanja brzine infuzije.

    Diuretici Henleove petlje (osobito ako se koriste s metolazonom) mogu uzrokovati hipovolemiju s hipotenzijom, hiponatrijemiju, hipomagnezijemiju i tešku hipokalijemiju. Doza diuretika potrebna u akutnoj fazi obično se može postupno smanjivati. Cilj je najniža doza koja održava tjelesnu težinu stabilnom i kontrolira simptome. Kada se zatajivanje srca poboljša, diuretici se mogu obustaviti ako drugi lijekovi poboljšaju funkciju srca i olakšaju simptome. Primjena diuretika u dozama većima nego što je potrebno smanjuje srčani minutni volumen, pogoršava bubrežnu funkciju, uzrokuje hipokalijemiju i povećava smrtnost. Serumski elektroliti i bubrežna funkcija u početku se kontroliraju svakodnevno (kada se diuretici daju intravenski), a kasnije prema potrebi, osobito nakon povećanja doze.

    Antagonist aldosterona, spironolakton ili eplerenon, treba rano dodati u terapiju kao protutežu gubitku kalija pri višim dozama diuretika Henleove petlje. Može doći do hiperkalijemije, osobito kod istodobnog uzimanja ACE inhibitora ili ARB-a, pa elektrolite treba redovito kontrolirati, osobito u bolestima s dehidracijom koje mogu uzrokovati bubrežnu disfunkciju. Antagonisti aldosterona mogu biti osobito korisni u kroničnom zatajivanju desne klijetke, u kojem jetrena kongestija rezultira povišenim razinama aldosterona jer je metabolizam aldosterona smanjen. Kako bi se smanjio rizik od hiperkalijemije, antagonisti aldosterona općenito se trebaju davati samo bolesnicima čija je razina kalija < 5,0 mEq/L (< 5 mmol/L), serumski kreatinin < 2,5 mg/dL (< 221 mikromol/L), a GFR > 30 mL/min/1,73 m2. Nadalje, treba napomenuti da je ekvivalentna doza eplerenona dvostruko veća od doze spironolaktona (tj. spironolakton 25 mg = eplerenon 50 mg).

    Tiazidski diuretici ne koriste se samostalno osim u liječenju arterijske hipertenzije; mogu se dodati diuretiku Henleove petlje kako bi se pojačala diureza ili kako bi se smanjila doza diuretika Henleove petlje. Hidroklorotiazid, metolazon i klortalidon mogu se koristiti na taj način.

    Pouzdane bolesnike može se podučiti da uzimaju dodatne doze diuretika u slučaju povećanja tjelesne težine ili perifernih edema. Trebali bi odmah potražiti liječničku pomoć ako povećanje tjelesne težine potraje.

    Antagonisti vazopresina (antidiuretskog hormona) ne koriste se često, iako mogu biti učinkoviti u slučajevima teške refraktorne hiponatrijemije u bolesnika sa zatajivanjem srca.

    Inhibitori sinusnog čvora

    Postoji unutarnja struja natrija/kalija koja prolazi kroz određeni kanal ovisan o vremenu i naponu („funny” ili f kanal) u stanicama sinusnog čvora (srčanog stimulatora) smještenog u stražnjem desnom atriju. Ta se struja katkad naziva unutarnjom „funny” strujom (If). Inhibicija te struje produljuje vrijeme potrebno za postizanje kritične spontane depolarizacije stanica predvodnika ritma i time smanjuje srčanu frekvenciju.

    Ivabradin je blokator unutarnjih „funny” (If) kanala koji djeluje na sinusni čvor kako bi usporio rad srca. Budući da su receptori prisutni samo u stanicama srčanog predvodnika ritma, ti lijekovi nemaju drugih učinaka na srce (tj. ne utječu izravno na kontraktilnost) i nisu korisni za liječenje bolesnika koji nisu u sinusnom ritmu. Ivabradin je trenutačno odobren za primjenu u bolesnika s HFrEF-om koji imaju simptomatsko zatajivanje srca, normalan sinusni ritam i srčanu frekvenciju > 70/min unatoč optimalnoj medikamentnoj terapiji (koja bi trebala uključivati beta-blokatore). Uobičajeno bolesnici s HFrEF-om koji imaju simptome klase II ili III prema NYHA (New York Heart Association) (vidi tablicu NYHA klasifikacija zatajivanja srca) i frekvenciju pulsa > 70/min, koji su na ciljnoj dozi beta-blokatora ili ne mogu tolerirati daljnje povećanje doze beta-blokatora, mogu imati koristi od ivabradina (8).

    Početna doza ivabradina je 2,5 do 5 mg peroralno dvaput na dan, titrirana u intervalima od 2 tjedna do srčane frekvencije od 50 do 60 otkucaja u minuti; maksimalna doza je 7,5 mg dvaput dnevno.

    Ivabradin je trenutačno jedini lijek iz ove skupine.

    Inhibitori suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2)

    Inhibitori SGLT2 koriste se u liječenju dijabetesa za blokiranje reapsorpcije glukoze, uzrokujući tako glikozuriju i snižavajući razinu glukoze u plazmi. Također mogu imati učinak na miokard i krvožilje. Prethodno se pokazalo da ti lijekovi sprječavaju nastanak zatajivanja srca u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Pokazalo se da jedan član te skupine, dapagliflozin, poboljšava simptome i kvalitetu života te smanjuje hospitalizacije i mortalitet u bolesnika s HFrEF-om kada se doda standardnoj skrbi u bolesnika s povišenim razinama natriuretskog peptida; korist je bila slična u bolesnika s dijabetesom i bez njega (9). U nedavnom kliničkom ispitivanju pokazalo se da dodavanje inhibitora SGLT2 empagliflozina uobičajenoj terapiji smanjuje broj hospitalizacija i smrti u bolesnika s HFpEF-om, s dijabetesom ili bez njega (10).

    Dapagliflozin i empagliflozin mogu se davati 10 mg peroralno jednom dnevno. Uz liječenje postoji blago (10 do 15%) smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) koje ne napreduje, glukozurija i malo smanjenje tjelesne težine. Rizici uključuju genitalne gljivične infekcije, a u bolesnika s dijabetesom vrlo mali rizik od hipoglikemije i dijabetičke ketoacidoze. Ti lijekovi općenito nisu indicirani u bolesnika s dijabetesom tipa 1, niskim krvnim tlakom, niskim eGFR-om (< 30 mL/min/1,73 m2) ili brzim pogoršanjem bubrežne funkcije.

    Drugi inhibitori SGLT2 (npr. kanagliflozin, ertugliflozin) nisu izravno proučavani u zatajivanju srca, ali sekundarna analiza studija u dijabetesu sugerira da bi također mogli biti korisni.

    Vazodilatatori

    Hidralazin plus izosorbid-dinitrat mogu pomoći bolesnicima koji doista ne podnose ACE inhibitore ili ARB-ove (obično zbog značajne bubrežne disfunkcije), iako ograničene studije pokazuju dugoročnu korist od te kombinacije. Međutim, pokazalo se da u bolesnika afričkog podrijetla ta kombinacija, kada se doda standardnoj terapiji, smanjuje smrtnost i hospitalizacije te poboljšava kvalitetu života. Kao vazodilatatori poboljšavaju hemodinamiku, smanjuju valvularnu regurgitaciju i povećavaju podnošljivost tjelesnog napora bez značajnijeg pogoršanja bubrežne funkcije.

    Kada se koristi umjesto terapije ACE inhibitorom/ARB-om, hidralazin se započinje s 25 mg 4 puta dnevno i povećava se svakih 3 do 5 dana do ukupne doze od 300 mg dnevno, premda mnogi bolesnici ne podnose dozu > 200 mg dnevno zbog hipotenzije. Izosorbid-dinitrat započinje se dozom od 20 mg triput dnevno (uz 12-satni interval bez nitrata) i povećava se do ciljne doze od 40 do 50 mg triput dnevno. Nije poznato pružaju li niže doze (koje se često koriste u kliničkoj praksi) dugoročnu korist. Općenito, vazodilatatore su u praksi zamijenili ACE inhibitori, koji se jednostavnije primjenjuju, bolje se podnose i imaju dokazano veću korist.

    Kada se doda terapiji ACE inhibitorom/ARB-om, terapija hidralazinom i nitratima može koristiti bolesnicima afričkog podrijetla s HFrEF-om. U tom slučaju početna doza je hidralazin 37,5 mg i izosorbid-dinitrat 20 mg peroralno triput dnevno, s maksimalnom dozom 75 mg i 40 mg triput dnevno. Te su doze također dostupne kao fiksne kombinacije. Odluka o dodavanju ili zamjeni terapije hidralazinom i nitratima umjesto ACE inhibitora/ARB-a u bolesnika afričkog podrijetla sa zatajivanjem srca specifična je za svakog bolesnika i često je određena tolerancijom lijeka i težinom simptoma. Općenito, u toj populaciji treba koristiti terapiju inhibitorima RAAS-a (ACE inhibitor, ARB ili ARNI), ako se podnosi.

    Nitrati mogu smanjiti simptome zatajivanja srca u bolesnika s HFrEF-om; bolesnici mogu naučiti koristiti sublingvalni nitroglicerinski sprej prema potrebi za akutnu dispneju i transdermalni flaster za noćnu dispneju ili dispneju u naporu. U HFrEF-u nitrati su sigurni, učinkoviti i dobro se podnose te su osobito korisni u bolesnika sa zatajivanjem srca i anginom. Nuspojave uključuju hipotenziju i glavobolju. Izosorbid-mononitrat ispitan je u HFpEF-u (11), gdje se pokazalo da je povezan s povećanim nuspojavama (npr. glavoboljom) i smanjenom tjelesnom aktivnošću. Stoga u HFpEF-u treba izbjegavati rutinsku primjenu dugodjelujućih nitrata.

    Ostali vazodilatatori, poput blokatora kalcijevih kanala, ne koriste se za liječenje sistoličke disfunkcije. Kratkodjelujući dihidropiridini poput nifedipina i nedihidropiridini poput diltiazema i verapamila mogu biti štetni. Međutim, amlodipin i felodipin bolje se podnose i mogu biti korisni za bolesnike sa srčanom insuficijencijom i pridruženom anginom ili hipertenzijom. Oba lijeka mogu uzrokovati periferne edeme; amlodipin rjeđe uzrokuje plućni edem. Felodipin se ne smije uzimati sa sokom od grejpa, koji značajno povećava razine u plazmi i štetne učinke inhibicijom metabolizma citokroma P-450. U bolesnika s HFpEF-om dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, kao što je amlodipin, mogu se koristiti prema potrebi za liječenje hipertenzije ili ishemije; nedihidropiridini poput diltiazema ili verapamila mogu se koristiti za kontrolu ventrikulske frekvencije kod fibrilacije atrija. Verapamil se često koristi kod hipertrofične kardiomiopatije.

    Ostali lijekovi

    Različiti lijekovi s pozitivnim inotropnim djelovanjem ispitivani su u zatajivanju srca, ali, osim digoksina, povećavaju rizik od smrtnosti. Ti se lijekovi mogu grupirati prema načinu djelovanja kao adrenergički (noradrenalin, adrenalin, dobutamin, dopamin) ili neadrenergički (enoksimon, milrinon, levosimendan [senzibilizatori kalcija]). Ambulantna intravenska primjena inotropa (npr. dobutamina) ispitivana je, ali je zaključeno da povećava smrtnost i ne preporučuje se. Međutim, neprekidne infuzije inotropa kao što su dobutamin ili milrinon mogu se koristiti u palijativne svrhe u bolesnika s teškim HFrEF-om.

    Vericiguat je peroralni stimulator topljive gvanilat-ciklaze koji poboljšava put cikličkog gvanozin-monofosfata (GMP) i senzibilizira topljivu gvanilat-ciklazu na endogeni dušikov oksid, što dovodi do plućne vazodilatacije. Kliničko ispitivanje u bolesnika sa simptomatskim kroničnim HFrEF-om s dokazima pogoršanja zatajivanja srca pokazalo je smanjenu kardiovaskularnu smrtnost ili hospitalizaciju zbog zatajivanja srca u bolesnika randomiziranih na primjenu vericiguata (12). Vericiguat stoga može biti opcija za poboljšanje ishoda u bolesnika s HFrEF-om i pogoršanjem simptoma zatajivanja srca.

    Literatura

    • 1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313731

    • 2. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 27:2338–2345, 2006. doi: 10.1093/eurheartj/ehl250

    • 3. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14285-7

    • 4. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456–2467, 2008. doi: 10.1056/NEJMoa0805450

    • 5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371:993–1004, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1409077

    • 6. Solomon SD, McMurray JJ, Anand IS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 371:1771–1780, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1908655

    • 7. McMurray JJV, Jackson AM, LAM CSP, et al: Effects of sacubitril-valsartan Versus valsartan in women compared with men with heart failure and preserved ejection fraction: Insights From PARAGON-HF. Circulation 41(5):338–351, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491

    • 8. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 376(9744):875–885, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1

    • 9. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 381(21):1995–2008, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

    • 10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 385(16):1451-1461, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.

    • 11. Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al: Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 373:2314–2324, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1510774

    • 12. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al: Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 382(20):1883–1893, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915928

    Više informacija

    Slijede neke od glavnih smjernica za zatajivanje srca na engleskom jeziku koje mogu biti korisne. Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj tih izvora.

    • McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al: 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 42(36):3599-3726, 2021. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368

    • Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al: 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 145:e876–e894, 2022, doi: 10.1161/CIR.0000000000001062

    Politika privatnosti