Medikamentozno liječenje zatajivanja srca uključuje

• Olakšavanje simptoma: diuretici, nitrati, digoksin

• Dugoročno liječenje i poboljšanje preživljenja: ACE inhibitori, beta-blokatori, antagonisti aldosterona, blokatori angiotenzin II receptora (ARBs), inhibitori receptora angiotenzina/neprilizina (ARNI)

Izbor lijeka ovisi o vrsti zatajivanja srca i individualnim karakteristikama bolesnika. Najčešća klasifikacija srčanog zatajivanja koja se trenutno koristi stratificira bolesnike u

• Zatajivanje srca s reduciranom ejekcijskom frakcijom ("sistoličko zatajivanje")

• Zatajivanje srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom ("dijastoličko zatajivanje")

U zatajivanju srca s reduciranom ejekcijskom frakcijom (HFrEF) sve klase lijekove su ispitivane i pokazale su dugoročnu korist.

U zatajivanju srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF) manje je lijekova adekvatno ispitano. Međutim, ACE inhibitori, ARB-ovi, i beta-blokatori se obično koriste za liječenje HFpEF. ARNI se trenutno istražuju. Randomizirana, kontrolirana ispitivanja pokazuju da su antagonisti aldosterona korisni, ali nitrati vjerojatno nisu. U bolesnika s teškim HFpEF-om, snižavanje brzine otkucaja srca (npr. beta-blokatorom) može pogoršati simptome jer imaju relativno fiksni udarni volumen zbog teške dijastoličke disfunkcije; kod tih bolesnika minutni volumen (CO) ovisi o frekvenciji srca, a snižavanje frekvencije može tako smanjiti minutni volemun u mirovanju i/ili opterećenju.

U bolesnika s hipertrofijskom kardiomiopatijom, digoksin nije učinkovit i može biti štetan.

Svim bolesnicima treba dati jasne i nedvosmislene upute o lijekovima, uključujući o važnosti redovitoga uzimanja, kako prepoznati nuspojave i kada kontaktirati liječnika.

(Vidi također Zatajivanje srca.)

Diuretici

Diuretici se daju svim bolesnicima sa zatajivanjem srca (neovisno o EF) koji su bili ili su trenutno volumno preopterećeni; doza se prilagođava na najmanju dozu koja održava stalnom tjelesnu težinu i olakšava simptome

Diuretici Henleove petlje koriste se inicijalno za kontrolu volumnog opterećenja, ali njihova bi se doza trebala što prije reducirati u korist antagonista aldosterona.

Najčešće korišteni diuretici petlje su furosemid, bumetanid i torasemid. Početna doza ovih lijekova ovisi o tome je li pacijent prethodno primao diuretike Henleove petlje. Uobičajene početne doze su: furosemid 20 do 40 mg jednom ili dvaput dnevno, bumetanid 0,5 do 1,0 mg jednom dnevno, i torasemid 10 do 20 mg jednom dnevno. Ako je potrebno, diuretici petlje mogu se titrirati do doza furosemida 120 mg dvaput dnevno, bumetanida 2 mg dvaput dnevno, i torasemida 40 mg dvaput dnevno na temelju odgovora i funkcije bubrega. Bumetanid i torasemid imaju bolju bioraspoloživost od furosemida. Ako pacijenti mijenjaju između različitih diuretika Henleove petlje, trebaju uzimati ekvivalentne doze. Furosemid 40 mg je ekvivalentan 1 mg bumetanida, a oba su ekvivalentna torasemidu 20 mg.

U refraktornim slučajevima, intravenski diuretici Henleove petlje ili metolazon 2,5 do 10 mg dnevno mogu se koristiti za aditivni učinak. Intravenska infuzija furosemida (5 do 10 mg/h) može biti korisna u nekih bolesnika s teškim edema. Bolus dozu diuretika petlje treba dati prije početka infuzije i prije svakog povećanja brzine infuzije.

Diuretici Henleove petlje (osobito ako se koriste s metolazonom) mogu uzrokovati hipovolemiju s hipotenzijom, hiponatremiju, hipomagnezemiju i tešku hipokalemiju. Doza diuretika potrebna u akutnoj fazi obično se može postupno smanjivati. Cilj je najniža doza koja održava tjelesnu težinu stabilnom i kontrolira simptome. Kad se zatajivanje srca poboljšava, diuretici se mogu zaustaviti ako drugi lijekovi poboljšaju funkciju srca i olakšaju simptome. Korištenje diuretika u dozama većim nego potrebnim smanjuje minutni volumen srca, pogoršava renalnu funkciju, uzrokuje hipokalemiju i povećava smrtnost. Serumski elektroliti i bubrežna funkcija se u početku kontroliraju svakodnevno (kad se diuretici daju intravenski), a kasnije prema potrebi, osobito nakon povećanja doze.

Antagonist aldosterona, spironolakton ili eplerenon, treba biti rano dodan u terapiju kao ravnoteža gubitku kalija pri višim dozama diuretika petlje Može doći do hiperkalemije, osobito kod istovremenog uzimanja ACE inhibitora ili ARB, pa elektrolite treba redovito kontrolirati, osobito u dehidrirajućim bolestima koje mogu uzrokovati renalnu disfunkciju. Ovi lijekovi mogu biti osobito korisni u kroničnom zatajivanju desne klijetke, u kojemu jetrena kongestija rezultira povišenim razinama aldosterona, budući da je metabolizam aldosterona smanjen. Kako bi se smanjio rizik od hiperkalemije, antagonisti aldosterona trebali bi se općenito davati samo pacijentima čija je razina kalija <5,0 mEq/L, serumski kreatinin <2,5 mg/dL, a GFR > 30 ml/min /1,73 m². Nadalje, treba napomenuti da je ekvivalentna doza eplerenona dvostruko veća od spironolaktona (tj. spironolakton 25 mg = eplerenon 50 mg).

Tiazidski diuretici ne koriste se samostalno osim u liječenju arterijske hipertenzije; mogu se dodati diuretiku petlje kako bi se pojačala diureza ili kako bi se smanjila doza diuretika petlje. Hidroklorotiazid, metolazon i klortalidon mogu se koristiti na ovaj način.

Pouzdane bolesnike se može podučiti da uzimaju dodatne doze diuretika u slučaju dobivanja na težini ili povećanja perifernih edema. Oni bi trebali odmah potražiti liječničku pomoć u slučaju da dobivanje na težini potraje.

Antagonisti receptora vazopresina (antidiuretski hormon - ADH) ne koriste se često, premda mogu biti korisni u slučajevia teške refraktorne hiponatermije u bolesnika sa zatajivanjem srca.

ACE inhibitori

Svim bolesnicima s HFrEF treba dati oralni ACE inhibitor, ako nema kontraindikacija (npr. kreatinin >2.8 mg/dL [> 250 μmol/L], bilateralna stenoza renalnih arterija, stenoza renalne arterije u solitarnom bubregu ili raniji angioedem na ACE inhibitore).

ACE inhibitori smanjuju stvaranje angiotenzina II i razgradnju bradikinina, posrednika u simpatičkom živčanom sustavu, endotelnoj funkciji, žilnom tonusu i srčanom radu. Hemodinamski učinci su arterijska i venska vazodilatacija, postojano smanjenje tlaka punjenja LV u mirovanju i opterećenju, smanjenje sistemskog žilnog otpora i povoljni učinci na remodeliranje ventrikula. ACE inhibitori produžavaju preživljenje i smanjuju broj hospitalizacija zbog zatajivanja srca. Kod pacijenata s aterosklerozom i vaskularnim poremećajima, ovi lijekovi smanjuju rizik od infarkta miokarda i moždanog udara. U bolesnika s dijabetesom, oni odgađaju početak nefropatije. Stoga se ACE inhibitori mogu koristiti u bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom i bilo kojim od ovih poremećaja.

Početna doza treba biti niska (1/4–1/2 ciljne doze ovisno o krvnom tlaku i bubrežnoj funkciji) i postupno je treba povećavati kroz 8 tjedana, ovisno o podnošljivosti, a zatim je nastaviti doživotno uzimati. Uobičajena ciljna doza za enalapril iznosi 10–20 mg 2×/dan, za lizinopril 20–30 mg 1×/dan, ramipril 5 mg 2×/dan i kaptopril 50 mg 2×/dan.

Ako hipotenzivni učinak (jače izražen u bolesnika s hiponatrijemijom ili smanjenim cirkulirajućim volumenom) postane izraženiji, može se ublažiti razdvojenim davanjem drugih antihipertenziva, smanjenjem doze diuretika, korištenjem dužedjelujućeg ACE inhibitora (npr. perindopril) ili davanjem doze prije spavanja. ACE inhibitori često uzrokuju blaže reverzibilno bubrežno zatajivanje zbog vazodilatacije eferentne arteriole u glomerulu. Početni porast kreatinina za 20–30% nije razlog za prekidanje terapije, no zahtijeva polaganije povisivanje doze lijeka, smanjenje doze diuretika ili izbjegavanje NSAR. Zbog smanjenog učinka aldosterona, može doći do retencije kalija, osobito u bolesnika koji uzimaju suplemente kalija. Kašalj se javlja u 5–15% bolesnika, vjerojatno zbog nakupljanja bradikinina, no uvijek treba razmotriti i druge uzroke. Povremeno dolazi do osipa i promjene osjeta okusa. Angioedem je rijetka, ali po život opasna komplikacija i kontraindikacija je za daljnju primjenu ACE inhibitora. Kao zamjena mogu se koristiti blokatori receptora angiotenzina II, premda je križna reaktivnost opisana u rijetkim slučajevima. Obje skupine lijekova su kontraindicirane u trudnoći.

Određivanje elektrolita i parametara bubrežne funkcije potrebno je prije započinjanja terapije ACE inhibitorima, te nakon mjesec dana i obvezno nakon svakog značajnijeg povećanja doze ili promjene u kliničkoj slici. Ako zbog neke akutne bolesti dođe do dehidracije ili pogoršanja bubrežne funkcije, treba razmotriti privremeno ukidanje terapije ACE inhibitorom.

U HFpEF, randomizirano kontrolirano ispitivanje ACE inhibitora perindoprila pokazalo je poboljšani kapacitet vježbanja. Nije poboljšao preživljenje, iako je u ovom ispitivanju postojala visoka stopa prelaska iz placeba na ACE inhibitore (1). S obzirom na vrlo visoku prevalenciju hipertenzije u HFpEF-u, razumno je koristiti ACE inhibitor za kontrolu hipertenzije u tih bolesnika jer ti lijekovi mogu imati sekundarne blagotvorne učinke na kapacitet vježbanja kod tih pacijenata.

Blokatori receptora za angiotenzin II (ARB)

Ovi lijekovi nisu dokazano superiorniji od ACE inhibitora, ali je manje vjerojatno da će izazvati kašalj i angioedem; mogu se koristiti kada ti štetni učinci sprječavaju uporabu ACE inhibitora.

U kroničnomHFrEF, ACE inhibitori i ARB su vjerojatno jednako učinkoviti. Uobičajene doze za oralnu primjenu su valsartan 160 mg dvaput dnevno, kandesartan 32 mg jednom dnevno i losartan 50 do 100 mg jednom dnevno. Uvođenje, podizanje dozi i monitoriranje su slični kod ARB i ACE inhibitora. Kao i ACE inhibitori, ARB mogu uzrokovati reverzibilnu bubrežnu disfunkciju, a doza se treba smanjiti ili privremeno zaustaviti tijekom akutne dehidrirajuće bolesti.

Dodavanje ARB u režim ACE inhibitora, beta-blokatora i antagonista aldosterona vjerojatno neće biti korisno i trebalo bi ga izbjegavati s obzirom na rizik od hiperkalemije. Ako je pacijent koji uzima ACE inhibitor ili ARB još uvijek simptomatski, treba započeti s antagonistom aldosterona i/ili koristiti inhibitor angiotenzinskog receptora/neprilizina (ARNI).

U HFpEF, veliko randomizirano kontrolirano ispitivanje kandesartana (2) pokazalo je smanjen broj hospitalizacija zbog rekurentnih kardijlanih dekompenzacija; međutim, hospitalizacija je bila sekundarni end-point. U drugom ispitivanju, (3) irbesartan nije bio povezan s bilo kakvim poboljšanjem ishoda u HFpEF. Stoga se ARB-ovi trebaju koristiti u HFpEF-u samo ako se već koriste za liječenje hipertenzije, dijabetičke nefropatije ili mikroalbuminurije.

ARB su kontraindicirani u trudnoći.

Inhibitori angiotenzinskih receptora/neprilizina (ARNI)

ARNI su novi kombinirani lijek za liječenje zatajivanja srca. Oni uključuju ARB i novu klasu lijekova, inhibitore neprilizina (trenutno je dostupan samo sakubitril). Neprilizin je enzim koji sudjeluje u razgradnji vazoaktivnih tvari kao što su BNP i drugi peptidi. Inhibiranjem razgradnje BNP i drugih korisnih vazoaktivnih peptida, ovi lijekovi snižavaju krvni tlak, smanjuju naknadno opterećenje i povećavaju natriurezu. Budući da inhibitori neprilizina povećavaju razine BNP-a, razine NTproBNP-a (koje se ne povećavaju lijekom) treba koristiti kao pomoć kod dijagnosticiranja i praćenja učinka liječenja zatajivanja srca.

Veliko randomizirano, kontrolirano ispitivanje (4) nedavno je usporedilo sakubitril / valsartan s enalaprilom u bolesnika s NYHA stadijem II do IV HFrEF. Sakubitril/valsartan smanjio je primarne end-pointe kombinirane kardiovaskularne smrtnosti ili hospitalizacija zbog zatajivanja srca; NNT ("number needed to treat") bio je 21. Sakubitril/valsartan također je smanjio smrtnost svih uzroka. Stoga, ARNI sakubitril/valsartan treba razmotriti u svih bolesnika sa stabilnim HFrEF, osobito onih u NYHA II ili III funkcionalnom stadiju koji imaju optimalnu medikamentoznu terapiju.

Postoje 3 doze sakubitril/valsartana: 24/26 mg, 49/51 mg i 97/103 mg, a svi se uzimaju dva puta dnevno. Početna doza je 49/51 mg dvaput dnevno za pacijente koji su prethodno uzimali ACE inhibitor ili ARB, te 24/26 mg za pacijente koji su prethodno uzimali nisku dozu ACE inhibitora ili ARB (npr. ≤ 10 mg enalaprila dnevno) ili one koji nisu uzimali ACEI/ARB ili imaju nizak/graničan tlak. ACE inhibitori moraju biti prekinuti 36 sati prije započinjanja terapije sakubitril/valsartanom. Pacijenti koji su ranije uzimali ARB mogu se jednostavno prebaciti na sakubitril/valsartan bez razdoblja prekida.

Komplikacije povezane s primjenom ARNI uključuju hipotenziju, hiperkalemiju, bubrežnu insuficijenciju i angioedem. Sakubitril se mora povezati s valsartanom (ARB) zbog povećanog rizika od angioedema uz primjenu samog sakubitrila ili u kombinaciji s ACE inhibitorom. Zbog toga je kombinirana terapija ACEI/ARNI apsolutno kontraindicirana.

U HFpEF, studija faze II pokazala je da ARNI valsartan/sakubitril smanjuje razine NTproBNP kroz 12 tjedana i volumen lijevog atrija kroz 36 tjedana. Velika randomizirana kontrolirana studija faze III ovog lijeka je u tijeku i trebala bi pokazati poboljšava li ishod u HFpEF.

Antagonisti aldosterona

Budući da aldosteron može nastati neovisno o renin–angiotenzinskoj osovini, ni njegovi nepovoljni učinci stoga se neće potpuno umanjiti maksimalnim dozama ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II. Prema tome, antagonisti aldosterona (također nazvanu antagonisti receptora mineralokortikoida) često se koriste, posebice kod pacijenata s umjerenim do teškim simptomima ili znakovima zatajivanja srca. Tipični lijekovi uključuju spironolakton 25 do 50 mg jednom dnevno, eplerenon 10 mg dnevno (ne uzrokuje ginekomastiju u muškaraca). Antagonisti aldosterona mogu smanjiti smrtnost, uključujući i od iznenadne smrti, u bolesnika s LVEF < 30% i kroničnim zatajivanjem srca ili akutnim zatajenjem srca koje komplicira akutni infarkt miokarda.

Nadoknadu kalija treba obustaviti. Kalij i serumski kreatinin treba određivati svakih 1–2 tjedna u prvih 4–6 tjedana primjene lijeka i nakon promjene doze. Doza lijeka se smanjuje ako je K između 5,0 i 5,5 mEq/L, a lijek se obustavlja ako je K >5,5 mEq/L, kreatinin iznad 2, 5 mg/dl (220 μmol/L) ili ako se na EKG–u vide znakovi hiperkalijemije. Antagoniste aldosterona ne bi trebalo koristiti u bolesnika koji uzimaju istovremeno ACE inhibitor i ARB, zbog velikog rizika hiperkalemije i renalne disfunkcije.

U bolesnika s HFrEF, preferira se kombinacija antagonista aldosterona s ACE inhibitorom ili ARB-om, umjesto kombinacije ACE inhibitora i ARB-a.

U bolesnika s HFpEF, spironolakton smanjuje broj hospitalizacija zbog zatajivanja srca i vjerojatno smanjuje kardiovaskularnu smrtnost (5). Stoga se antagonisti aldosterona trebaju koristiti u bolesnika s HFpEF, osobito ako su volumno preopterećeni i/ili su bili hospitalizirani zbog zatajivanja srca. Može se minimalizirati doza diuretika Henleove petlje, ako je nužno, kako bi se omogućilo uvođenje antagonista aldostereona.

Beta-blokatori

U bolesnika s HFrEF, beta-blokatori, osim ako je kontraindicirano (astma, atrioventrikularni blok 2. ili 3. stupnja ili prethodna značajna intolerancija), ključni su za liječenje i važan su dodatak ACE inhibitorima u tih bolesnika. Najbolje je da se uvode kada pacijent nema dokaza o plućnoj kongestiji. Neki beta-blokatori, poput karvedilola i metoprolol sukcinata (dugodjelujući metoprolol) poboljšavaju LVEF, preživljenje i druge velike kardiovaskularne ishode u bolesnika s HFrEF, uključujući one s teškim simptomima.

U bolesnika s HFpEF, beta-blokatori nisu adekvatno testirani u kliničkim ispitivanjima, ali su veliki registri pokazali da je uporaba beta-blokatora povezana s poboljšanim ishodima u HFpEF unatoč relativno visokoj prevalenciji kronotropne inkompetencije u HFpEF-u.

Početna doza treba biti niska (1/8–1/4 ciljne dnevne doze) i postupno je treba povisivati kroz 6–8 tjedana ako se dobro podnosi. Akutni negativni inotropni efekti beta-blokade u početku mogu izazvati depresiju srca i retenciju tekućine. U tim slučajevima potrebno je privremeno povisiti dozu diuretika i polaganije povećavati dozu beta-blokatora. Tolerancija se može poboljšati tijekom vremena, a treba nastojati doći do ciljne doze. Uobičajene peroralne doze iznose za karvedilol 25 mg dvaput dnevno (50 mg dvaput dnevno u bolesnika ≥85 kg), bisoprolol 10 mg jednom dnevno, metoprolol 50–75 mg dvaput dnevno u obliku tartarata ili 200 mg u jednoj dozi ako je u obliku sukcinata s produljenim otpuštanjem. Karvedilol, treća generacija neselektivnog beta-blokatora, je također vazodilatator s alfa-blokirajućim i antioksidativnim učinkom. On je beta-blokator prvog izboga i najviše je ispitivan, ali je skuplji u nekim državama. Drugi beta-blokatori (bucindolol, ksamoterol) nisu učinkoviti i mogu štetiti.

Beta-blokatori se u teškoj akutnoj dekompenzaciji ne uvode dok pacijenti nisu stabilizirani i imaju tek blagu retenciju tekućine. Za bolesnike s HFrEF-om i akutnom dekompenzacijom, koji već uzimaju beta-blokatore, doza se ne treba smanjivati ili zaustavljati, osim ako je to apsolutno nužno. Doza beta-blokatora često se može nastaviti kod bolesnika s akutnom dekompenzacijom ako se privremeno poveća doza diuretika.

U HFrEF, nakon inicijalnog liječenja, srčana frekvencija i miokardna potrošnja kisika se smanjuju, a udarni volumen i tlakovi punjenja se ne mijenjaju. Uz sporiju srčanu frekvenciju poboljšava se dijastolička funkcija. Punjenje ventrikula vraća normalniji oblik (povećanje u ranoj dijastoli) koji je manje restriktivan. Poboljšanje funkcije miokarda mjerljivo je u nekih bolesnika nakon 6 do 12 mjeseci, no može biti potrebno i duže; povećavaju se ejekcijska frakcija i minutni volumena, a tlakovi punjenja lijevog ventrikula se smanjuju. Povećava se i podnošljivost tjelesnog napora.

Vazodilatatori

Hidralazin plus izosorbid dinitrat mogu pomoći bolesnicima koji stvarno ne toleriraju ACE inhibitore ili ARB-ove (obično zbog značajne renalne disfunkcije), premda je dugoročna korist ograničena. U crnim bolesnika, kada se doda standardnoj terapiji, ova kombinacija smanjuje mortalitet i hospitalizacije te poboljšava kvalitetu života. Kao vazodilatatori poboljšavaju hemodinamiku, smanjuju valvularnu regurgitaciju i povećavaju podnošljivost tjelesnog napora bez značajnijeg pogoršanja bubrežne funkcije.

Početna doza hidralazina je 25 mg četiri puta dnevno i povećava se svakih 3–5 dana do ukupne doze 300 mg dnevno, premda mnogi bolesnici ne podnose dozu >200 mg dnevno zbog hipotenzije. Izosorbid dinitrat se započinje dozom od 20 mg triput dnevno (uz 12–satni interval bez nitrata) i povećava se do ciljne doze od 40–50 mg triput dnevno. Nije poznato pružaju li niže doze (koje se često koriste u kliničkoj praksi) dugoročnu korist. Općenito, vazodilatatore su u praksi zamijenili ACE inhibitori, koji se jednostavnije primjenjuju, bolje se podnose i imaju dokazano veću korist.

Nitrati mogu smanjiti simptome zatajivanja srca u bolesnika s HFrEF; pacijenti mogu naučiti koristiti sublingvalno nitroglicerin sprej koliko je potrebno za akutne dispneje i transdermalni flaster za noćni ili dispneje u naporu. Nitrati su sigurni, učinkoviti i dobro podnošljivi u HFrEF, osobito su korisni u bolesnika sa zatajivanjem srca i anginom. Nuspojave uključuju hipotenziju i glavobolju. Isosorbid mononitrat je testiran u HFpEF (6), gdje se pokazalo da je povezan s češćim nuspojavama (npr. glavobolja) i smanjenom tjelesnom aktivnošću. Stoga se u HFpEF treba izbjegavati rutinska uporaba dugodjelujućih nitrata.

Ostali vazodilatatori poput blokatora kalcijskih kanala ne koriste se za liječenje sistoličke disfunkcije. Kratkodjelujući dihidropiridini poput nifedipina i nedihidropiridini poput diltiazema i verapamila mogu biti štetni. Ipak, amlodipin i felodipin dobro se podnose i mogu se koristiti kod bolesnika sa zatajivanjem srca i pridruženom anginom ili hipertenzijom. Oba lijeka mogu uzrokovati periferne edeme; rijetko, amlodipin može uzrokovati plućni edem. Felodipin se ne smije uzimati sa sokom od grejpa koji značajno povećava razine u plazmi i štetne učinke inhibicijom metabolizma citokroma P-450. U bolesnika s dijastoličkom disfunkcijom blokatori kalcijskih kanala mogu se koristiti u liječenju hipertenzije ili ishemije ili za kontrolu srčane frekvencije u atrijskoj fibrilaciji. Verapamil se koristi u hipertrofijskoj kardiomiopatiji.

Digoksin

Digoksin inhibira Na-K pumpa (Na⁺, K⁺-ATPaza). Kao rezultat, uzrokuje slabu pozitivnu inotropiju, smanjuje simpatičku aktivnost, blokira atrioventrikularni čvor (usporava ventrikularnu brzinu u atrijskoj fibrilaciji ili produžuje PR interval u sinusnom ritmu), smanjuje vazokonstrikciju i poboljšava protok krvi u bubregu. Izlučuje se putem bubrega; poluvrijeme eliminacije je od 36 do 40 h u bolesnika s urednom renalnom funkcijom.

Digoksin nema dokazanu korist za preživljavanje, ali, kada se koristi s diureticima i ACE inhibitorima, može pomoći u kontroli simptoma i smanjiti vjerojatnost hospitalizacije u bolesnika s HFrEF. Međutim, zbog dostupnosti velikog broja lijekova temeljenih na dokazima za HFrEF, uporaba digoksina značajno je smanjena i rezervirana je za pacijente sa značajnim simptomima unatoč optimalnom liječenju drugim lijekovima za smanjenje smrtnosti. Digoksin se ne bi trebao koristiti u HFpEF-u osim ako se ne koristi za kontrolu frekvencije srca kod atrijske fibrilacije ili za pojačavanje funkcije desnog ventrikula kod pacijenata s desnostranim zatajivanjem srca. Najučinkovitiji je u bolesnika s velikim volumenom LV na kraju dijastole i čujnim S₃ tonom. Naglo ustezanje od digoksina može povećati učestalost hospitalizacija i pogoršati simptome.

U bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom doza digoksina od 0,125–0,25 mg jednom dnevno, ovisno o dobi, spolu i tjelesnoj masi, dovodi do pune digitalizacije u roku od otprilike tjedan dana (5 poluvjekova). Brža digitalizacija se može postići dozom od 0,5 mg iv. kroz 15 minuta, nakon čega se primjenjuje 0,25 mg iv. dvaput dnevno ili 0,5 mg peroralno, a poto, 0.25 mg triput dnevno. Propisivanje varira ovisno o državi i liječniku, no generalno, danas se koriste niže doze nego ranije i preferira se razina digoksina (8-12 sati nakon uzimanja lijeka) između 0,8 i 1,2 ng/mL. Osim toga, za razliku od liječenja atrijske fibrilacije, obično nema razloga za brzo digitaliziranje (tj. gigoksinsko opterećenje) pacijenata sa zatajivanjem srca. Dakle, započinjanje digoksina u dozi od 0,125 mg peroralno jednom dnevno (u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega) ili 0,125 mg peroralno svakog ponedjeljka, srijede i petka (u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega) dovoljno je u bolesnika sa zatajivanjem srca.

Problem je toksičnost digoksina, posebno u bolesnika s disfunkcijom bubrega i eventualno u žena. Ovim bolesnicima može biti potrebna niža oralna doza, kao i starijim bolesnicima, onima s manjom tjelesnom masom te onima koji uzimaju i amiodaron. Digoksin (i svi drugi glikozidi digitalisa) imaju usku terapijsku širinu. Najvažniji toksični učinci uključuju po život opasne aritmije (ventrikulska fibrilacija i tahikardija, potpuni AV blok). Bidirekcijska ventrikularna tahikardija, neparoksizmalna junkcijska tahikardija u prisutnosti atrijske fibrilacije i hiperkalemija ozbiljni su znakovi toksičnosti digitalisa. Mogu se javiti mučnina, povraćanje, anoreksija, proljev, zbunjenost, ambliopija i rijetko kseroftalmija. Ako je prisutna hipokalemija ili hipomagnezemija (često zbog uporabe diuretika), toksičnost mogu uzrokovati i niže doze i niže serumske razine. Razine elektrolita treba pratiti u bolesnika koji uzimaju diuretike i digoksin, kako bi se spriječili poremećaju; diuretici koji štede kalij mogu pomoći.

Kada dođe do toksičnosti digoksina, lijek treba prekinuti; elektrolitske abnormalnosti treba ispraviti (iv. ako su abnormalnosti teške i toksičnost akutna). Bolesnici s teškom toksičnošću hospitaliziraju se u monitorirane jedinice, daju im se Fab antitijela (fragmenti antidigoksinskih antitijela) u slučaju pojave aritmije ili ako je prisutna značajna hipersaturacija praćena serumskim kalijem od > 5 mmol / L. Fab su također korisni za toksičnost glikozida uzrokovanu jedenjem biljke. Doza se temelji na razini digoksina u serumu ili ukupnoj ingestiji. Ventrikulske aritmije liječe se lidokainom ili fenitoinom. AV blok sa sporim odgovorom ventrikula može zahtijevati i privremeno postavljanje transvenskog elektrostimulatora. Izoproterenol je kontraindiciran jer povećava rizik za nastanak ventrikulskih aritmija.

Ostali lijekovi:

Ivabradine je blokator unutarnjih "funny" (I_f) kanala koji djeluje na AV čvoru kako bi usporio rad srca. Trenutno je odobren za uporabu u bolesnika s HFrEF koji imaju simptomatsko zatajivanje srca, normalan sinusni ritam i frekvecnciju srca> 70/min unatoč optimalnoj medikamentoznoh terapiji (koja bi trebala uključivati beta-blokatore). Tipični bolesnici koji mogu imati koristi od ivabradina su oni s HFrEF u funkcionalnom stadiju NYHA II ili III s frekvencijom srca >70/min, koji uzimaju ciljnu dozu beta-blokatora ili ne mogu tolerirati daljnju povišenje doze beta-blokatora.

Različiti pozitivni inotropni lijekovi su iskušavani u liječenju zatajivanja srca, no, osim digoksina, svi povećavaju rizik smrtnosti. Ti lijekovi mogu se podijeliti na one s adrenergičkim (noradrenalin, adrenalin, dobutamin, dopamin) ili neadrenergičkim učinkom (enoksimon, milrinon, levosimendan [kalcij sensitizeri]). Izvanstacionarna iv. primjena inotropa (npr. dobutamina) povećava smrtnost i ne preporučuje se. Međutim, neprekidne infuzije inotropa kao što je dobutamin ili milrinon mogu se koristiti u palijativne svrhe u bolesnika s teškim HFrEF.

Antikoagulantne lijekove može se razmotriti u bolesnika koji imaju vrlo velike klijetke zbog rizika razvoja muralnih tromba.

Reference

• 1. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J27:2338–2345, 2006.

• 2. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al:Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003.

• 3. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456–2467, 2008.

• 4. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371:993–1004, 2014.

• 5. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014.

• 6. Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al: Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 373:2314–2324, 2015.