Spolni razvoj muškarca i lučenje hormona ovisi o složenom sustavu povratne sprege u koji su uključeni hipotalamus, hipofiza i testisi. Seksualna disfunkcija može biti uzrokovana hipogonadizmom, neurovaskularnim bolestima, lijekovima i drugim poremećajima.
Muški reproduktivni sustavADAM upitnik (engl. Androgen Deficiency in Aging Males)
Fiziologija
Gonadotropin - oslobađajući hormon (GnRH) se svakih 60 do 120 minuta pulsatilno izlučuje iz hipotalamusa. Kao odgovor na pulsatilno lučenje GnRH, hipofiza pulsatilno izlučuje luteinizirajući hormon (LH) i u manjoj mjeri folikul-stimulirajući hormon (FSH). Lučenje GnRH neodgovarajućih amplituda, učestalosti i dnevnih varijacija može dovesti do razvoja hipogonadizma (idiopatski hipogonadotropni hipogonadizam). Suprotno, kontinuirana stimulacija hipofize GnRH agonistima (koristi se u liječenju uznapredovalog raka prostate) dovodi do supresije otpuštanja LH i FSH iz hipofize, a time i produkcije testosterona.
LH stimulira Leydigove stanice u testisu pri čemu one proizvode između 5 i 10 mg testosterona dnevno. Razina testosterona je najviša u ranim jutarnjim satima, a najniža u večernjim satima dok se u starijih muškaraca ta diurnalna razlika gubi.
Testosteron se sintetizira iz kolesterola preko više međuprodukata, uključujući dehidroepiandrosteron (DHEA) i androstendion. Većina cirkulirajućeg testosterona je vezano za proteine. Oko 40% testosterona je čvrsto vezano za SHBG (engl. Sex Hormone Binding Globulin), dok je 58% vrlo slabo vezano za albumin. Tek 2% cirkulirajućeg testosterona je biološki dostupno kao slobodni testosteron. Upravo je slobodni testosteron odgovoran za muške spolne karakteristike (vidi u nastavku teksta), libido, koštanu i mišićnu masu.
Oko 4 do 8% testosterona se uz pomoć enzima 5-alfa reduktaze, u ciljnim tkivima konvertira u potentniji metabolit - dihidrotestosteron (DHT). DHT ima važnu ulogu u patogenezi hiperplazije prostate i razvoju androgene alopecije. U odraslih, intratestikularna produkcija testosterona je nužna za spermatogenezu, no uloga DHT u spermatogenezi je nejasna.
Metabolički i drugi učinci testosterona i DHT jesu
anabolizam proteina (povećanje mišićne mase i gustoće kostiju)
proizvodnja eritropoetina (stimulacija eritropoeze)
stimulacija matičnih stanice koštane srži (moduliranje imunosnog sustava)
kožni učinci (proizvodnja sebuma, rast kose)
neurološki učinci (kognitivne funkcije, povećanje libida, moguće utjecaj na agresivnost)
Testosteron se pomoću enzima aromataze konvertira u estradiol, a estradiol posreduje u učinku testosterona na organe kao što su kosti i mozak.
Testosteron, DHT i estradiol negativnom povratnom spregom reguliraju hipotalamo-hipofiznu osovinu. Estradiol je u muškaraca glavni inhibitor lučenja LH, dok lučenje FSH inhibiraju estradiol i inhibin B, peptid kojeg stvaraju Sertolijeve stanice u testisu. U prisustvu testosterona, FSH stimulira Sertolijeve stanice da započnu spermatogenezu. Tijekom spermatogeneze, svaka se zametna stanica (spermatogonija) smještena uz Sertolijeve stanice diferencira u 16 primarnih spermatocita, a svaka spermatocita u četiri spermatide. Spermatide sazrijevaju u spermije. Spermatogeneza traje 72–74 dana, a svakog se dana stvara oko 100 milijuna novih spermija. Po sazrijevanju spermiji se otpuštaju u rete testis odakle odlaze u epididimis i konačno u vas deferens. Za taj put, spermijima su potrebna dodatna 2 tjedna. Tijekom ejakulacije spermiji se miješaju sa sekretom sjemenih mjehurića, prostate i bulbouretralnih žlijezda.
Spolno diferenciranje, adrenarha i pubertet
Prisustvo Y kromosoma u embriju pokreće razvoj testisa u sedmom tjednu gestacije. Testis započinje sekreciju testosterona i anti-Müllerovog hormona. Utjecajem testosterona diferenciraju se Wolffovi kanali iz kojih nastaju nadsjemenik, sjemenovod i sjemeni mjehurići. DHT potiče razvoj vanjskih muških genitalija. Razina testosterona doseže vrhunac u drugom trimestru trudnoće i pada na gotovo nemjerljivu razinu u trenutku poroda. Proizvodnja testosterona raste tijekom prvih šest mjeseci života, nakon čega koncentracija testosterona ostaje niska do početka puberteta. Anti-Müllerov hormon inhibira diferencijaciju ženskih genitalnih organa u fetusu.
LH i FSH su nakon rođenja povišeni, ali za nekoliko mjeseci njihova koncentracija pada te ostaje niska ili nemjerljiva do puberteta. Utjecajem nepoznatog mehanizma, koncentracija adrenalnih androgena DHEA i DHEA sulfata počinje rasti nekoliko godina prije početka puberteta. Njihovom konverzijom nastaju male količine testosterona čime započinje adrenarha (razvoj pubične i aksilarne dlakavosti). Adrenarha može početi već s devet ili deset godina starosti.
Mehanizam kojim započinje pubertet nije jasan, premda je uočeno kako hipotalamus postaje manje osjetljiv na inhibicijske učinke spolnih hormona u ranom tijeku puberteta. Ta manja osjetljivost hipotalamusa povećava izlučivanje LH i FSH zbog pulsnog izlučivanja GnRH, a to potiče proizvodnju testosterona i spermatogenezu. U dječaka, povećana razina testosterona uzrokuje pubertetske promjene, prije svega rast testisa i skrotuma. U kasnijem tijeku povećava se veličina penisa, mišićna masa i gustoća kostiju, glas postaje dublji, a pubične i aksilarne dlake gušće i deblje (vidi sliku Pubertet — razvoj muških spolnih karakteristika).
Pubertet—kada se razvijaju pojedine muške spolne osobine.Stupci označavaju normalne raspone. Ne znači dostupan je za promjenu habitusa. |
Učinci starenja
I lučenje GnRH iz hipotalamusa i osjetljivost Leydigovih stanica na FSH i LH smanjuju se starenjem. Broj Leydigovih stanica također se smanjuje starenjem. Nakon tridesete godine života, serumska koncentracija testosterona smanjuje se za 1 do 2% godišnje. Muškarci u dobi od 70 do 80 godina imaju razinu testosterona u serumu koja odgovara polovici do dvije trećine one dvadesetogodišnjih muškaraca. Također, razina SHBG raste starenjem što uzrokuje dodatno smanjenje serumske koncentracije slobodnog, biodostupnog testosterona. Koncentracija FSH i LH su normalne ili na gornjoj granici normale. Te se promjene nazivaju andropauza iako tijekom andropauze nema naglih hormonskih promjena i simptoma karakterističnih za menopauzu. Smanjenje koncentracije testosterona može doprinijeti razvoju sindroma kojeg nazivamo manjak androgena pri starenju muškaraca (engleski ADAM), koji uključuje
Ako muškarac uz ove simptome ima i smanjenu serumsku koncentraciju testosterona, postavlja se dijagnoza hipogonadizma i može se započeti nadomjesno liječenje testosteronom.
Nadomjesno liječenje testosteronom u muškaraca s niskim normalnim razinama testosterona je diskutabilno. Neki pak preporučaju nadomjesnu terapiju testosteronom u muškaraca starije životne dobi sa simptomima i znakovima hipogonadizma čija je serumska vrijednost testosterona tek neznatno manja od normalnih vrijednosti. Nema podataka koji bi favorizirali primjenu nekog određenog farmaceutskog oblika testosterona za bolesnike s dijagnozom ADAM, iako se čini da je svakodnevna primjena transdermalnih pripravaka najfiziološkija i najbolje podnošljiva.