Lijekovi u akutnom koronarnom sindromu

Autori: Ranya N. Sweis, MD, MS

Arif Jivan, MD, PhD

Urednici sekcije: prof. dr. sc. Diana Delić-Brkljačić, dr. med. i prof. dr. sc.Marko Boban dr. med.

Prijevod: prof. dr. sc. Zdravko Babić dr. med.

Liječenje akutnog koronarnog sindroma usmjereno je na ublažavanje tegoba, zaustavljanje tromboze, smanjenje ishemije, ograničenje veličine infarkta, smanjenje srčanog rada te prevenciju i liječenje komplikacija. Akutni koronarni sindrom hitno je stanje, a ishod bitno ovisi o brzoj dijagnozi i primjerenom liječenju. Liječenje započinje usporedno s dijagnostičkim postupkom. Liječenje uključuje revaskularizaciju (perkutanom koronarnom intervencijom, aortokoronarnim premoštenjem ili fibrinolitičkom terapijom) i terapiju lijekovima za liječenje akutnog koronarnog sindroma i podležeće koronarne bolesti.

Lijekovi koji se koriste ovise o vrsti akutnog koronarnog sindroma i uključuju

acetilsalicilnu kiselinu, klopidogrel ili oboje (prasugrel ili tikagrelor alternative su klopidogrelu ako nije primijenjena fibrinoliza)
beta-blokator
inhibitor glikoproteina IIb/IIIa, koji treba razmotriti u nekih bolesnika koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) i u nekih drugih visokorizičnih bolesnika (npr. s izrazito povišenim srčanim biljezima, TIMI rezultatom rizika ≥ 4 i perzistentnim simptomima)
heparin (nefrakcionirani ili niskomolekularni) ili bivalirudin (osobito u akutnom infarktu miokarda s elevacijom ST segmenta [STEMI] ili u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja)
intravenski nitroglicerin (osim u bolesnika niskog rizika s nekompliciranim infarktom miokarda)
fibrinolitike u odabranih bolesnika sa STEMI-jem kada pravodobna PCI nije dostupna
ACE inhibitor (što je ranije moguće)
statin

Rutinski se koriste antiagregacijski lijekovi koji zaustavljaju stvaranje ugruška. Često se dodaju antiishemijski lijekovi (npr. beta-blokatori, IV nitroglicerin), osobito kada su prisutni bolovi u prsima ili hipertenzija (vidjeti tablicu Lijekovi za koronarnu bolest).

Fibrinolitici se, ako nisu kontraindicirani, trebaju koristiti u bolesnika sa STEMI-jem kada primarna PCI nije odmah dostupna, no pogoršavaju ishode u nestabilnoj angini i akutnom infarktu miokarda bez ST elevacije (NSTEMI).

Za bol u prsištu daju se morfij i nitroglicerin. Nitroglicerin je poželjniji od morfija, koji treba primjenjivati razborito (npr. ako bolesnik ima kontraindikaciju za nitroglicerin ili ima bolove unatoč terapiji nitroglicerinom). Nitroglicerin se u početku daje sublingvalno, nakon čega prema potrebi slijedi kontinuirana intravenska primjena. Morfij 2 do 4 mg IV, uz ponavljanje svakih 15 min prema potrebi, vrlo je učinkovit, ali može izazvati depresiju disanja, smanjiti kontraktilnost miokarda i snažan je venski vazodilatator. Dokazi također upućuju na to da morfin ometa djelovanje nekih inhibitora receptora P2Y12. Veliko retrospektivno ispitivanje pokazalo je da morfin može povećati smrtnost u bolesnika s akutnim infarktom miokarda (1, 2). Hipotenzija i bradikardija koje mogu biti izazvane morfijem obično se brzo suzbiju podizanjem donjih ekstremiteta.

Krvni tlak u većine je bolesnika normalan ili tek umjereno povišen pri dolasku u hitnu službu. Kod produljene hipertenzije potrebno je primijeniti antihipertenzive, primjerice IV nitroglicerin, koji smanjuje krvni tlak i srčani rad. Izrazita hipotenzija ili drugi znakovi šoka loš su znak te se moraju agresivno liječiti IV primjenom kristaloida i katkad vazopresorima.

Lijekovi za koronarnu bolest

Lijekovi	Doza	Primjena
* Kliničari mogu koristiti različite kombinacije lijekova, ovisno o vrsti prisutne koronarne bolesti.
†Više doze aspirina ne osiguravaju veću zaštitu i povećavaju rizik od nuspojava.
‡Od niskomolekularnih heparina (NMH) prednost ima enoksaparin.
AKS = akutni koronarni sindromi; CABG = aortokoronarno premoštenje; CAD = koronarna bolest; LK = lijeva klijetka; IM = infarkt miokarda; NSTEMI = akutni infarkt miokarda bez ST elevacije; PCI = perkutana koronarna intervencija; STEMI = akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom
Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)
benazepril kaptopril enalapril fosinopril lizinopril moeksipril perindopril kinapril ramipril trandolapril	Varijabilno	Svi bolesnici s koronarnom bolešću, osobito oni s velikim infarktom, bubrežnom insuficijencijom, zatajenjem srca, hipertenzijom i šećernom bolešću Kontraindikacije su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, bilateralna stenoza bubrežne arterije i poznata preosjetljivost na lijek.
Blokatori receptora za angiotenzin II (ARB)
kandesartan eprosartan irbesartan losartan olmesartan telmisartan valsartan	Varijabilno	Učinkovita alternativa za bolesnike koji ne podnose ACE inhibitore (npr. zbog kašlja); trenutačno nisu lijekovi prvog izbora nakon infarkta miokarda. Kontraindikacije su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, bilateralna stenoza bubrežne arterije i poznata preosjetljivost na lijek.
Antikoagulantna terapija
argatroban	350 mcg/kg (IV bolus), zatim 25 mcg/kg/min (IV infuzija)	Kao alternativa heparinu u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom i poznatom heparinom induciranom trombocitopenijom
bivalirudin	Varijabilno
fondaparinuks	2,5 mg supkutano svaka 24 sata
apiksaban	5 mg peroralno dva puta dnevno	Može biti dugoročno koristan u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija
dabigatran	150 mg dva puta dnevno (ili 110 do 150 mg dva puta dnevno za bolesnike koji istodobno uzimaju inhibitore P2Y12)
rivaroksaban	20 mg peroralno jednom dnevno (ili 15 mg peroralno jednom dnevno za bolesnike koji istodobno uzimaju inhibitore P2Y12)
Niskomolekularni heparini: dalteparin enoksaparin‡ tinzaparin	Varijabilno	Bolesnici s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem Bolesnici < 75 godina koji primaju tenekteplazu Gotovo svi bolesnici sa STEMI-jem kao alternativa nefrakcioniranom heparinu (osim ako je PCI indicirana i može se učiniti u < 90 min); lijek se nastavlja primjenjivati dok se ne obavi PCI ili CABG ili dok se bolesnik ne otpusti iz bolnice
Nefrakcionirani heparin	60 do 70 jedinica/kg IV (maksimalno 5000 jedinica; bolus), nakon čega slijedi 12 do 15 jedinica/kg/h (maksimalno 1000 jedinica/h) tijekom 3 do 4 dana ili do završetka perkutane koronarne intervencije	Bolesnici s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem kao alternativa enoksaparinu
Nefrakcionirani heparin	60 jedinica/kg IV (maksimalno 4000 jedinica; bolus) daje se kada je započela primjena alteplaze, reteplaze ili tenekteplaze, zatim 12 jedinica/kg/h (maksimalno 1000 jedinica/h) 48 h ili do završetka PCI-ja	Bolesnici koji imaju STEMI i podvrgavaju se hitnoj angiografiji i PCI-ju ili bolesnici > 75 godina koji primaju tenekteplazu
varfarin	Peroralna doza prilagođena održavanju INR-a od 2,5 do 3,5	Preporučuje se za primarnu prevenciju u bolesnika s visokim rizikom od sistemske embolije (tj. s fibrilacijom atrija, mehaničkim srčanim zaliscima, venskom tromboembolijom, poremećajima koagulacije ili trombom lijeve klijetke) Razumna terapija za bolesnike s asimptomatskim muralnim trombom
Antiagregacijski lijekovi
acetilsalicilna kiselina	Za stabilnu anginu†: 75 ili 81 mg peroralno jednom dnevno (obložene tablete)	Svi bolesnici s koronarnom bolešću ili s visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti, osim ako ne podnose acetilsalicilnu kiselinu ili je ona kontraindicirana; treba je koristiti dugoročno
acetilsalicilna kiselina	Za akutni koronarni sindrom: 160 do 325 mg peroralno, prožvakati (neobložena tableta) po dolasku u hitnu službu i jednom dnevno nakon hospitalizacije te 81 mg† jednom dnevno dugoročno nakon otpusta iz bolnice.	—
klopidogrel	75 mg peroralno jednom dnevno	Koristi se uz aspirin ili, u bolesnika koji ne podnose acetilsalicilnu kiselinu, kao monoterapija
klopidogrel	Za bolesnike koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji: 300 do 600 mg peroralno jednokratno, zatim 75 mg peroralno jednom dnevno tijekom 1 do 12 mjeseci	Za elektivni PCI terapija održavanja potrebna je najmanje 1 mjesec za metalni stent (BMS) i najmanje 6 do 12 mjeseci za stent koji otpušta lijek (DES) Za akutni koronarni sindrom preporučuje se dvojna antiagregacijska terapija (obično s aspirinom) tijekom najmanje 12 mjeseci (za bilo koju vrstu stenta)
prasugrel	60 mg peroralno jednokratno, zatim 10 mg jednom dnevno	Samo za bolesnike s akutnim koronarnim sindromom koji su podvrgnuti PCI-ju Ne koristi se u kombinaciji s fibrinolitičkom terapijom
tikagrelor	Za bolesnike koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji: 180 mg jednokratno prije postupka, nakon čega slijedi 90 mg peroralno dva puta dnevno	—
tiklopidin	250 mg peroralno dva puta dnevno tijekom 1 do 12 mjeseci	Rijetko se koristi zbog rizika od neutropenije, zbog čega se redovito mora kontrolirati broj leukocita u krvi
Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa
abciksimab	Varijabilno	Neki bolesnici s akutnim koronarnim sindromom, osobito oni kojima se tijekom postupka implantira stent, i visokorizični bolesnici s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem i velikim rizikom od razvoja tromba Terapija se započinje prije PCI-ja i nastavlja 18 do 24 sata nakon toga
eptifibatid	Varijabilno
tirofiban	Varijabilno
Beta-blokatori
atenolol	50 mg peroralno svakih 12 h akutno; 50 do 100 mg peroralno dva puta dnevno dugoročno	Svi bolesnici s akutnim koronarnim sindromom, osim ako se terapija beta-blokatorom ne može tolerirati ili je kontraindicirana, osobito visokorizični bolesnici; treba koristiti dugoročno. Intravenski beta-blokatori mogu se koristiti u bolesnika s produljenom boli u prsima unatoč uobičajenim mjerama, ili perzistentnom tahikardijom ili hipertenzijom u bolesnika s nestabilnom anginom i infarktom miokarda. Oprez je potreban u bolesnika s hipotenzijom ili drugim znakovima hemodinamske nestabilnosti.
bisoprolol	2,5 do 5 mg peroralno jednom dnevno, s povećanjem doze na 10 do 15 mg jednom dnevno, ovisno o srčanoj frekvenciji i krvnom tlaku
karvedilol	25 mg peroralno dva puta dnevno (u bolesnika sa zatajenjem srca ili drugom hemodinamskom nestabilnošću početna doza treba biti niska, 1,625 do 3,125 mg dva puta dnevno, i povećavati se koliko bolesnik može tolerirati)
metoprolol	25 do 50 mg peroralno svakih 6 h te nastaviti još 48 sati; zatim 100 mg dva puta dnevno ili 200 mg jednom dnevno dugoročno
Blokatori kalcijevih kanala
amlodipin	5 do 10 mg peroralno jednom dnevno	Bolesnici sa stabilnom anginom ako simptomi perzistiraju unatoč primjeni nitrata ili ako se nitrati ne podnose
diltiazem (s produljenim oslobađanjem)	180 do 360 mg peroralno jednom dnevno
felodipin	2,5 do 10 mg jednom dnevno
nifedipin (s produljenim oslobađanjem)	30 do 90 mg peroralno jednom dnevno
verapamil (s produljenim oslobađanjem)	120 do 360 mg peroralno jednom dnevno
Statini
atorvastatin fluvastatin lovastatin pravastatin rosuvastatin simvastatin	Varijabilno	Bolesnicima s koronarnom bolešću treba dati maksimalno podnošljivu dozu statina
Nitrati: kratkodjelujući
Sublingvalni nitroglicerin (tableta ili sprej)	0,3 do 0,6 mg svakih 4 do 5 min, ukupno do 3 doze	Svim bolesnicima za hitno ublažavanje boli u prsima; po potrebi
Nitroglicerin kao kontinuirana infuzija	Započeti s 5 mcg/min i povećavati za 2,5 do 5,0 mcg svakih nekoliko minuta dok se ne postigne zadovoljavajući odgovor	Odabrani bolesnici s akutnim koronarnim sindromom: Tijekom prvih 24 do 48 sati: oni sa zatajenjem srca (osim ako je prisutna hipotenzija), velikim prednjim infarktom miokarda, perzistentnom anginom ili hipertenzijom (krvni tlak se smanjuje za 10 do 20 mm Hg, ali ne do < 80 do 90 mm Hg sistolički) Za dulju uporabu, u bolesnika s rekurentnom anginom ili plućnom kongestijom
Nitrati: dugodjelujući
Izosorbid dinitrat	10 do 20 mg peroralno tri puta dnevno; može se povećati do 40 mg tri puta dnevno	Bolesnici koji imaju nestabilnu anginu ili perzistentnu tešku anginu te kontinuirano imaju simptome angine pektoris nakon što je postignuta maksimalna doza beta-blokatora Preporučuje se razdoblje bez nitrata od 8 do 10 h (obično noću) kako bi se izbjegla tolerancija na nitrate
Izosorbid dinitrat (s produljenim oslobađanjem)	40 do 80 mg peroralno dva puta dnevno (obično se uzima u 8 ujutro i u 14 h)
Izosorbid mononitrat	20 mg peroralno dva puta dnevno, sa 7 sati između prve i druge doze
Izosorbid mononitrat (s produljenim oslobađanjem)	30 ili 60 mg jednom dnevno, s povećanjem do 120 mg ili, rjeđe, 240 mg
Nitroglicerinski flasteri	0,2 do 0,8 mg/h, primijenjeni između 6:00 i 9:00 ujutro, a odstranjeni 12 do 14 h kasnije kako bi se izbjegla tolerancija
Nitroglicerinska mast, 2% pripravak (15 mg/2,5 cm)	1,25 cm ravnomjerno rasporediti po gornjem dijelu prsnog koša ili ruku svakih 6 do 8 sati i prekriti plastikom, povećati do 7,5 cm ako se tolerira te uklanjati na 8 do 12 sati svaki dan kako bi se izbjegla tolerancija
Opioidi
Morfij	2 do 4 mg intravenski, po potrebi ponoviti	Morfij treba primjenjivati razborito (npr. ako je nitroglicerin kontraindiciran ili ako bolesnik ima simptome unatoč maksimalnim dozama nitroglicerina) s obzirom na moguće povećanje smrtnosti i slabljenje aktivnosti inhibitora receptora P2Y12
PCSK9 inhibitori
alirokumab	Početna doza: 75 mg supkutano jednom svaka 2 tjedna ili 300 mg supkutano jednom svaka 4 tjedna	Za bolesnike koji ne postižu ciljne razine LDL-C-a, koristi se samostalno ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statinima, ezetimibom) za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperlipidemijom (uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju)
evolokumab	Primarna ili mješovita dislipidemija: 140 mg supkutano svaka 2 tjedna ili 420 mg supkutano jednom mjesečno	Za bolesnike koji ne postižu ciljne razine LDL-C-a, koristi se samostalno ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statinima, ezetimibom) za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperlipidemijom (uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju)
Statini
atorvastatin fluvastatin lovastatin pravastatin rosuvastatin simvastatin	Varijabilno	Bolesnicima s koronarnom bolešću treba dati maksimalno podnošljivu dozu statina
Ostali lijekovi
ivabradin	5 mg peroralno dva puta dnevno, s povećanjem doze na 7,5 mg peroralno dva puta dnevno ako je potrebno	Inhibira rad sinusnog čvora Za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u bolesnika s normalnim sinusnim ritmom koji ne mogu uzimati beta-blokatore U kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika koji nisu dovoljno kontrolirani samo beta-blokatorima i čija je srčana frekvencija > 60 otkucaja/min
ranolazin	500 mg dva puta dnevno, s povećanjem doze na 1000 mg peroralno dva puta dnevno po potrebi	U bolesnika u kojih simptomi i dalje traju unatoč liječenju drugim antianginoznim lijekovima

Literatura

1. Meine TJ, Roe MT, Chen AY, et al: Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart J 149(6):1043–1049, 2005. doi: 10.1016/j.ahj.2005.02.010
2. Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al: Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J 37(3):245–252, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv547

Antiagregacijski lijekovi

Acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, tikagrelor, tiklopidin i inhibitori glikoproteina (GP) IIb/IIIa. Svim se bolesnicima pri dolasku daje acetilsalicilna kiselina, 160 do 325 mg, a kasnije doživotno 81 mg jedanput dnevno (op. prev.: u Hrvatskoj je početna doza 300 mg, a kasnije 100 mg), ako nije kontraindicirano. Prva se doza sažvače, što ubrzava apsorpciju. Aspirin smanjuje kratkoročni i dugoročni rizik od smrtnosti (1).

Ako se aspirin ne može uzimati, može se koristiti klopidogrel 75 mg peroralno jednom dnevno ili tiklopidin 250 mg peroralno dva puta dnevno. Klopidogrel je u rutinskoj uporabi uglavnom zamijenio tiklopidin jer kod tiklopidina postoji rizik od neutropenije i potrebno je redovito kontrolirati broj leukocita.

Bolesnici koji se ne podvrgavaju revaskularizaciji

Bolesnici s akutnim koronarnim sindromom (AKS) kod kojih intervencija nije moguća ili preporučena trebaju uzimati acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrel tijekom najmanje 12 mjeseci. Općenito, kod primjene antiagregacijskih lijekova bitno je uravnotežiti smanjenje rizika koronarne tromboze s povećanim rizikom krvarenja tijekom primjene terapije.

Bolesnici koji se podvrgavaju revaskularizaciji

U bolesnika koji se podvrgavaju PCI-ju, udarna doza klopidogrela (300 do 600 mg peroralno jednokratno), prasugrela (60 mg peroralno jednokratno) ili tikagrelora (180 mg peroralno jednokratno) poboljšava ishode (2).

Ako PCI nije učinjen, inhibitor GP IIb/IIIa može se dati svim visokorizičnim bolesnicima (npr. onima s izrazitim povišenjem srčanih biljega, TIMI rezultatom rizika ≥ 4 ili stalnim simptomima unatoč primijenjenoj terapiji lijekovima). Primjena inhibitora GP IIb/IIIa nastavlja se 24 do 36 h, a angiografija se radi prije završetka kontinuirane infuzije. Inhibitori GP IIb/IIIa ne preporučuju se bolesnicima koji primaju fibrinolizu. Čini se da abciksimab, tirofiban i eptifibatid imaju jednaku učinkovitost, a izbor lijeka treba ovisiti o drugim čimbenicima (npr. troškovima, dostupnosti, poznavanju lijeka).

U bolesnika koji dobiju stent radi revaskularizacije aspirin se nastavlja neograničeno. Klopidogrel 75 mg peroralno jednom dnevno, prasugrel 10 mg peroralno jednom dnevno ili tikagrelor 90 mg peroralno dva puta dnevno treba koristiti najmanje 1 mjesec u bolesnika s metalnim stentom (BMS). Bolesnici sa stentom koji otpušta lijek nakon AKS-a imaju produljen rizik od tromboze i imaju korist od najmanje 12 mjeseci liječenja klopidogrelom (ili prasugrelom ili tikagrelorom).

Literatura o antiagregacijskim lijekovima

1. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al: 2016 ACC/AHA Guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. J Am Coll Cardiol 68(10):1082–1115, 2016.
2. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, et al: 2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization: a report of the ACC/AHA Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 79(2):e21–e129, 2022. doi: 10.1016/j.jacc.2021.09.006

Antikoagulantni lijekovi

Niskomolekularni heparin (NMH), nefrakcionirani heparin ili bivalirudin rutinski se daju bolesnicima s akutnim koronarnim sindromom, osim ako nisu kontraindicirani (npr. kod aktivnog krvarenja ili planirane uporabe streptokinaze ili anistreplaze). Izbor lijeka donekle je složen.

Bolesnici s visokim rizikom od sistemske embolije (npr. fibrilacija atrija s CHA2DS2-VASc rezultatom ≥ 2) također zahtijevaju dugotrajnu oralnu antikoagulantnu terapiju (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban, rivaroksaban). Prijelaz na oralnu antikoagulantnu terapiju trebao bi započeti 48 h nakon prestanka simptoma ili nakon perkutane koronarne intervencije.

Nefrakcionirani heparin

Nefrakcionirani heparin složeniji je za primjenu jer zahtijeva često prilagođavanje doze (svakih 6 h) kako bi se postiglo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV) 1,5 do 2 puta veće od kontrolne vrijednosti. U bolesnika koji su podvrgnuti angiografiji daljnje prilagođavanje doze provodi se radi postizanja aktiviranog vremena zgrušavanja (ACT) od 200 do 250 sekundi ako se bolesnik liječi inhibitorom GP IIb/IIIa i 250 do 300 sekundi ako inhibitor GP IIb/IIIa nije u terapiji. Međutim, ako se nakon kateterizacije razvije krvarenje, učinci nefrakcioniranog heparina kraće traju i mogu se poništiti (brzim prekidom infuzije heparina i primjenom protamin sulfata).

Heparin niske molekularne mase (NMH)

Niskomolekularni heparini imaju bolju bioraspoloživost, daju se jednostavnom dozom temeljenom na tjelesnoj težini bez praćenja aPTV-a i titracije doze te imaju niži rizik od heparinom inducirane trombocitopenije. Također mogu donijeti dodatnu korist u ishodima u odnosu na nefrakcionirani heparin u bolesnika s AKS-om. Od NMH-a, čini se da je enoksaparin bolji od dalteparina ili nadroparina. Međutim, enoksaparin može nositi veći rizik od krvarenja u bolesnika sa STEMI-jem koji su > 75 godina, a njegovi se učinci ne mogu potpuno poništiti protaminom.

Izbor heparina

Stoga, uzimajući sve u obzir, mnoge objavljene smjernice preporučuju NMH (npr. enoksaparin) umjesto nefrakcioniranog heparina u bolesnika s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem i u bolesnika < 75 godina sa STEMI-jem koji nisu podvrgnuti PCI-ju.

Suprotno tome, nefrakcionirani heparin preporučuje se kada je indicirana hitna PCI (npr. bolesnici s akutnim STEMI-jem koji idu u laboratorij za kateterizaciju), kada je CABG indiciran u sljedeća 24 sata i kada bolesnici imaju visok rizik od krvarenja (npr. anamneza gastrointestinalnog krvarenja u zadnjih 6 mjeseci) ili klirens kreatinina < 30 mL/min. Istraživanja u tijeku trebala bi dodatno razjasniti izbor između NMH-a i nefrakcioniranog heparina.

U bolesnika koji su podvrgnuti PCI-ju postproceduralni heparin više se ne preporučuje, osim ako bolesnici imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (npr. bolesnici s velikim prednjim infarktom miokarda, poznatim trombom lijeve klijetke, fibrilacijom atrija), jer su se postproceduralni ishemijski događaji smanjili primjenom stentova i antiagregacijskih lijekova. U bolesnika koji nisu podvrgnuti PCI-ju heparin se nastavlja 48 sati (ili dulje ako simptomi perzistiraju).

Alternative heparinu

Teškoće povezane s heparinima (uključujući komplikacije krvarenja, mogućnost heparinom inducirane trombocitopenije i, kod nefrakcioniranog heparina, potrebu za prilagodbom doze) potaknule su potragu za boljim antikoagulansima.

Čini se da izravni inhibitori trombina, bivalirudin i argatroban, imaju nižu učestalost ozbiljnih krvarenja i bolje ishode, osobito u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (čini se da hirudin, drugi izravni inhibitor trombina, izaziva više krvarenja od ostalih lijekova). Inhibitor faktora Xa, fondaparinuks, smanjuje smrtnost i reinfarkt u bolesnika s NSTEMI-jem koji su podvrgnuti PCI-ju bez povećanja krvarenja, ali može dovesti do lošijih ishoda od nefrakcioniranog heparina u bolesnika sa STEMI-jem. Iako se rutinska primjena tih alternativnih antikoagulansa stoga trenutačno ne preporučuje, treba ih koristiti umjesto nefrakcioniranog heparina ili NMH-a u bolesnika s poznatom ili suspektnom anamnezom heparinom inducirane trombocitopenije.

Bivalirudin je prihvatljiv antikoagulans za bolesnike koji se podvrgavaju primarnoj PCI i imaju visok rizik od krvarenja te se preporučuje onima s poznatom ili suspektnom anamnezom heparinom inducirane trombocitopenije. U bolesnika s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem početna je doza bolus od 0,1 mg/kg IV, zatim kontinuirano 0,25 mg/kg/h. U bolesnika sa STEMI-jem početna je doza 0,75 mg/kg IV, nakon čega slijedi 1,75 mg/kg/h.

Beta-blokatori

Ti se lijekovi preporučuju osim ako su kontraindicirani (npr. zbog bradikardije, srčanog bloka, hipotenzije ili astme), osobito u visokorizičnih bolesnika. Beta-blokatori smanjuju srčanu frekvenciju, arterijski tlak i kontraktilnost, a time srčani rad i potrebu za O₂. Funkcija srčanog mišića nakon oporavka u najvećoj mjeri ovisi o opsegu infarkta. Peroralni beta-blokatori dani u prvih nekoliko sati poboljšavaju prognozu smanjujući veličinu infarkta, učestalost recidiva, pojavu ventrikulske fibrilacije i rizik od smrtnosti (1).

Tijekom liječenja beta-blokatorima pažljivo se moraju pratiti srčana frekvencija i krvni tlak. Doza se smanjuje s pojavom bradikardije ili hipotenzije. U slučaju težih nuspojava može se dati beta-adrenergični agonist izoproterenol 1 do 5 mcg/min.

Literatura o beta-blokatorima

1. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo controlled trial. Lancet 366:1622–1632, 2005.

Nitrati

Kratkodjelujući nitrat, nitroglicerin, koristi se kako bi se smanjio srčani rad. Nitroglicerin dilatira vene, arterije i arteriole, smanjujući volumno i tlačno opterećenje srca. To dovodi do smanjenja potrebe miokarda za kisikom i tako smanjuje ishemiju.

IV nitroglicerin preporučuje se tijekom prvih 24 do 48 sati u bolesnika sa zatajenjem srca, velikim prednjim infarktom miokarda, perzistentnom nelagodom u prsima ili hipertenzijom. Sistolički krvni tlak ne smije se spustiti < 110 do 120 mm Hg; bolesnici koji ostaju simptomatski i pri toj razini krvnog tlaka trebaju hitnu PCI, a ne daljnje snižavanje krvnog tlaka.

Produljena uporaba može koristiti bolesnicima s ponavljanim bolovima u prsima ili dugotrajnijom plućnom kongestijom. Pokazalo se da nitroglicerin u visokorizičnih bolesnika u prvih nekoliko sati smanjuje veličinu infarkta te kratkoročno, a možda i dugoročno, smanjuje rizik od smrti. Nitroglicerin se rutinski ne daje niskorizičnim bolesnicima s nekompliciranim infarktom miokarda.

Fibrinolitici

Tenekteplaza (TNK), alteplaza (rTPA), reteplaza (rPA), streptokinaza i anistreplaza (APSAC) aktivatori su plazminogena koji se daju IV. Pretvaraju jednolančani plazminogen u dvolančani plazminogen, koji ima fibrinolitičku aktivnost. Imaju različite značajke i režime doziranja (vidi tablicu IV lijekovi za fibrinolizu) i prikladni su samo za odabrane bolesnike sa STEMI-jem.

Tenekteplaza i reteplaza najčešće se preporučuju zbog jednostavnosti primjene; tenekteplaza se daje kao jednokratni bolus tijekom 5 sekundi, a reteplaza kao dvostruki bolus u razmaku od 30 minuta. Pogreške u doziranju najmanje su u usporedbi s drugim fibrinoliticima, koji imaju složeniju shemu doziranja. Tenekteplaza, poput alteplaze, ima srednji rizik od intrakranijalnog krvarenja, veću stopu rekanalizacije od drugih fibrinolitika i skupa je. Reteplaza ima najveći rizik od intrakranijalnog krvarenja i stopu rekanalizacije sličnu onoj kod tenekteplaze, a također je skupa.

Streptokinaza može izazvati alergijske reakcije, osobito ako je ranije korištena u istog bolesnika, a daje se infuzijom tijekom 30 do 60 minuta; međutim, ima nisku učestalost intracerebralnog krvarenja i relativno je jeftina. Anistreplaza, povezana sa streptokinazom, slično je alergogena i nešto skuplja, ali se može dati kao jednokratni bolus. Ni za jednu od njih nije potrebno istodobno davati heparin. Kod obje je stopa rekanalizacije niža nego kod ostalih aktivatora plazminogena. Zbog mogućnosti alergijskih reakcija, bolesnicima koji su prethodno primali streptokinazu ili anistreplazu taj se lijek više ne daje.

Alteplaza se daje ubrzanim doziranjem ili dozom zasićenja tijekom 90 minuta. Alteplaza uz istodobnu IV primjenu heparina poboljšava prohodnost, nije alergogena i ima višu stopu rekanalizacije od drugih fibrinolitika.

Intravenski fibrinolitici

Lijek	Doza (IV)	Poluvrijeme eliminacije lijeka (min)	Istodobno primijenjen heparin	Alergijske reakcije
Anistreplaza	30 mg tijekom 5 min	100	Ne	Da
Alteplaza	15 mg odjednom, zatim 0,75 mg/kg u idućih 30 min (maksimalno 50 mg), a potom 0,50 mg/kg tijekom 60 min (maksimalno 35 mg), za ukupnu dozu od 100 mg	6	Da	Rijetke
Reteplaza	10 jedinica odjednom tijekom 2 min, a zatim ponovno jednom nakon 30 min	13 do 16	Da	Rijetke
Streptokinaza (nije dostupna u SAD-u)	1,5 × 10⁶ U tijekom 30 do 60 minuta	20	Ne	Da
Tenekteplaza	Bolus prilagođen tjelesnoj težini tijekom 5 sekundi: < 60 kg: 30 mg 60 do 69 kg: 35 mg 70 do 79 kg: 40 mg 80 do 89 kg: 45 mg ≥ 90 kg: 50 mg	Početno poluvrijeme eliminacije 20 do 24 min; terminalna faza poluvremena 90 do 130 minuta	Da	Rijetke

Rizik od intrakranijalnog krvarenja pri trombolitičkoj terapiji infarkta miokarda

Kontraindikacije za fibrinolitičku terapiju

Postoje mnoge apsolutne i relativne kontraindikacije za fibrinolitičku terapiju. Općenito, aktivno krvarenje ili stanje u kojem bi krvarenje bilo opasno po život apsolutna je kontraindikacija. Kontraindikacije za fibrinolitičku terapiju navedene su u tablici Kontraindikacije za fibrinolitičku terapiju.

Kontraindikacije za fibrinolitičku terapiju

Apsolutne kontraindikacije	Disekcija aorte
	Prethodni hemoragijski moždani udar (u bilo koje vrijeme)
	Prethodni ishemijski moždani udar u roku od 1 godine
	Aktivno unutarnje krvarenje (ne uključuje menstrualno krvarenje)
	Intrakranijalni tumor
	Perikarditis
Relativne kontraindikacije	krvni tlak > 180/110 mm Hg nakon početne antihipertenzivne terapije
	trauma ili veliki operativni zahvat u roku od 4 tjedna
	aktivni peptički ulkus
	trudnoća
	sklonost krvarenju
	nekompresibilna punkcija krvne žile
	trenutačna antikoagulantna terapija (INR > 2)

Ostali lijekovi

Lijekovi u akutnom koronarnom sindromu

ACE inhibitori smanjuju smrtnost u bolesnika s infarktom miokarda, osobito u bolesnika s prednjim infarktom, zatajenjem srca ili tahikardijom. Najveća korist postiže se u visokorizičnih bolesnika u ranom stadiju oporavka. ACE inhibitore treba dati > 24 h nakon stabilizacije trombolize, a zbog produljenog povoljnog učinka daju se trajno.

Blokatori receptora za angiotenzin II mogu biti učinkovita alternativa za bolesnike koji ne podnose ACE inhibitore (npr. zbog kašlja). Trenutačno nisu lijekovi prve linije nakon infarkta miokarda. Kontraindikacije su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, bilateralna stenoza bubrežne arterije i poznata preosjetljivost na lijek.

Statini (inhibitori HMG-CoA reduktaze) odavno se koriste za prevenciju koronarne bolesti i akutnog koronarnog sindroma, no sada postoji sve više dokaza da imaju i kratkoročne prednosti, kao što su stabilizacija plaka, obrat endotelne disfunkcije te smanjenje trombogenosti i upale. Stoga svi bolesnici bez kontraindikacija (npr. statinom inducirana miopatija, disfunkcija jetre) trebaju primiti statin u maksimalno podnošljivoj dozi što je prije moguće nakon AKS-a, bez obzira na razinu lipida u serumu.

PCSK9 inhibitori (evolokumab, alirokumab) koriste se u bolesnika koji ne postižu ciljne razine LDL-C-a. Koriste se sami ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statinima, ezetimibom) za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperlipidemijom (uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju).