Reumatoidni artritis (RA)

Autor: Apostolos Kontzias, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.
Prijevod: Filip Mirić, dr. med.

Reumatoidni artritis (RA) je kronična, sistemska autoimuna bolest koja prvenstveno zahvaća zglobove. Oštećenje je posredovano upalnim medijatorima poput citokina, kemokina i metaloproteaza. Periferni zglobovi (npr. šake, metakarpofalangealni zglobovi) su simetrično upaljeni s progresivnim razaranjem zglobnih struktura, koje obično prate opći simptomi. Dijagnoza se temelji na specifičnim kliničkim, laboratorijskim i radiološkim kriterijima. Terapija se sastoji od lijekova i fizikalnih mjera, a ponekad su potrebni i kirurški zahvati. U farmakoterapiji se kombiniraju NSAR-i, koji smanjuju simptome, te antireumatici koji usporavaju napredovanje bolesti.

Od reumatoidnog artritisa boluje oko 1% populacije. Žene su zahvaćene 2 do 3 puta češće od muškaraca. Bolest može početi u svakoj dobi, ali najčešće između 35. god i 50. godine života. (o RA u djece Juvenilni idiopatski artritis).

Etiologija

Premda su u pitanju autoimunosne reakcije te postoje mnogi doprinosni čimbenici, točan uzrok je nepoznat. Utvrđena je i genetska sklonost, koja je u bijelaca vezana za zajednički epitop na HLA–DR β1 lokusu antigena klase II histokompatibilnosti. Smatra se da određenu ulogu igraju i neutvrđeni faktori okoliša (npr. virusne infekcije), kao i pušenje cigareta.

Patofiziologija

Važna uloga pripada imunim kompleksima koji nastaju u ozlijeđenim stanicama sinovije i upaljenim krvnim žilama. Plazma stanice proizvode antitijela (npr. reumatoidni faktor [RF], anticiklički citrulinirani peptid [anti-CCP]) koji doprinose tim kompleksima, ali destruktivni artritis se može pojaviti i u njihovoj odsutnosti. U ranoj fazi bolesti prema bolesnoj sinoviji migriraju makrofagi. Limfociti koji ulaze u sinoviju su pretežno CD4+ T stanice. Makrofagi i limfociti proizvode proupalne citokine i kemokine (npr, TNF-alfa, faktor stimulacije kolonija granulocitnih makrofaga [GM-CSF], razni IL, interferon-gama), a oslobađanje upalnih posrednika pridonosi kako zglobnim, tako i općim simptomima RA.

U seropozitivnih RA, istraživanja sugeriraju da se anti-CCP antitijela pojavljuju davno prije bilo kakvih znakova upale (1). Također, anti-karbamilirani protein (anti-CarP) antitijela (2) mogu predvidjeti progresiju u anti-CCP-negativnih RA bolesnika. Progresija u RA u pretkliničkoj fazi ovisi o širenju epitopa autoantitijela u kojem postoje imuni odgovori na oslobađanje autoantigena s naknadnom upalom (3).

Normalno tanka i nježna sinovija u kronično bolesnim zglobovima odeblja te stvara niz viloznih nabora. Obložne stanice sinovije izlučuju niz tvari, uključujući kolagenaze i stromelizin koji pridonose razgradnji hrskavice, IL-1 i TNF-alfa (potiču uništavanje hrskavice, osteoklastičnu resorpciju kosti i destrukciju hrskavice), te prostaglandine koji pojačavaju upalu. Javlja se taloženje fibrina, fibroza i nekroza. Pomoću navedenih posrednika, hiperplastično tkivo sinovije (panus) nagriza hrskavicu, subhondralnu kost, zglobnu čahuru i ligamente. U sinovijskom izljevu obično prevladavaju polimorfonukleari.

U oko 30% RA bolesnika javljaju se reumatoidni čvorići. To su granulomi sa središnjom nekrozom, obrubljeni palisadama histiocita/makrofaga, koje okružuju limfociti, plazma stanice i fibroblasti. Takvi čvorići se uz vaskulitis mogu javiti u mnogim visceralnim organima.

Literatura

  • 1. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223.

  • 2. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Artritis Res Ter 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2.

  • 3. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296. Clarification and additional informationPLoS ONE 7(8), 2012.

Klinička slika

Početak je obično podmukao, opći simptomi polako prelaze u zglobne ili se razvijaju usporedno. Opći simptomi uključuju jutarnju ukočenost, popodnevni umor i slabost, gubitak teka, opću klonulost te blago povišenu tjelesnu temperaturu. Vodeći zglobni simptomi su bol, ukočenje i oteklina, koji su karakteristično simetrični. Povremeno, bolest može početi naglo, oponašajući akutni virusni sindrom.

Bolest napreduje najbrže tijekom prvih 6 godina, posebice u prvoj godini; 80% pacijenata razvije neke trajne zglobne abnormalnosti unutar 10 godina.

Tipično zakočenje traje >60 min nakon jutarnjeg buđenja, ali se javlja i nakon svake iole dugotrajnije neaktivnosti. Oštećeni zglobovi postaju osjetljivi, topli, crveni, otečeni i ograničeno pokretni. Prvenstveno su zahvaćeni sljedeći zglobovi:

  • zapešće, kažiprst i srednji metakarpofalangealni zglob

  • proksimalni interfalangealni zglobovi

  • metatarzofalangealni zglobovi

  • ramena

  • laktovi

  • kukovi

  • koljena

  • gležnjevi

Međutim, gotovo bilo koji zglob, osim distalnih interfalangealnih (DIP) zglobova, mogu biti zahvaćeni. Ipak, aksijalni kostur, osim gornje vratne kralježnice, rijetko je oštećen. Nalazi se zadebljanje sinovije, a zglobovi se drže u semifleksiji da se smanji bol zbog istezanja čahure.

Rano se znaju razviti deformiteti, osobito fleksijske kontrakture; tipična je ulnarna devijacija prstiju s ulnarnim pomakom ekstenzornih tetiva preko metakarpofalangealnih zglobova, kao i deformiteti u obliku labuđeg vrata i zapućka (vidi sliku). Javlja se i nestabilnost zglobova. Sindrom karpalnog tunela nastaje zbog sinovitisa zapešća koje pritišće n. medianus. Poplitealna (Bakerova) cista zna prsnuti s bolnom oteklinom potkoljenice poput duboke venske tromboze.

Izvanzglobni simptomi

Potkožni reumatoidni čvorići obično ne spadaju u rane znakove, ali se kasnije javljaju u manje od 30% bolesnika, obično na mjestima pritiska i podražaja (npr. ekstenzorna površina podlaktice). Visceralni čvorići, obično asimptomatski, često nastaju u težim oblicima RA. Plućne čvoriće u RA ne može se razlikovati od plućnih čvorića druge etiologije bez biopsije.

Druge izvanzglobne promjene su vaskulitis s trofičnim ulkusima nogu, mononeuritis multiplex, izljevi u pleuru ili perikard, plućni čvorići i fibroza, perikarditis, miokarditis, limfadenopatija, Feltyjev sindrom, Sjögrenov sindrom i episkleritis. Vratne promjene mogu izazvati atlantoaksijalnu subluksaciju i kompresiju leđne moždine, što se pogoršava ekstenzijom vrata (npr. pri intubaciji).

Primjeri reumatoidnih čvorića

Dijagnoza

  • Klinički kriteriji

  • Reumatoidni faktor (RF), anti-CCP, i SE ili C-reaktivni protein (CRP)

  • Rendgenske slike

Na reumatoidni artritis treba posumnjati u bolesnika s poliartikularnim, simetričnim artritisom, naročito ako su zahvaćeni zapešće te 2. i 3. metakarpofalangealni zglobovi. Klasifikacijski kriteriji služe kao vodič za uspostavljanje dijagnoze RA i pomažu u definiranju standardiziranog liječenja. Kriteriji uključuju laboratorijske nalaze RF, anti-CCP, i SE ili CRP (vidi tablicu Klasifikacijski kriteriji za reumatoidni artritis). Ostali uzroci simetričnog poliartritisa, posebno hepatitis C, moraju biti isključeni. Bolesnicima treba odrediti RF, snimiti radiogram šaka i stopala, odnosno drugih zahvaćenih zglobova radi praćenja erozivnih promjena. U bolesnika koji imaju istaknute lumbalne simptome, potrebno je isključiti druge bolesti.

Klasifikacijski kriteriji za reumatoidni artritisa

Nalaz

Rezultat

aa Bolesnici s rezultatom <6 mogu se ponovno procijeniti; oni mogu ispuniti kriterije za RA kumulativno tijekom vremena.

b†b Distalni interfalangealni zglobovi, prvi karpometakarpalni zglobovi i prvi metatarzofalangealni zglobovi su isključeni iz procjene.

c‡c Veliki zglobovi su ramena, laktovi, kukovi, koljena i gležnjevi.

d§d Mali zglobovi su metakarpofalangealni zglobovi, proksimalni interfalangealni zglobovi, 2.-5. metatarzofalangealni zglobovi, prvi interfalangealni zglobovi i zapešća.

e‖e Ovi zglobovi mogu uključivati i druge zglobove koji nisu posebno drugdje navedeni (npr. temporomandibularni, akromioklavikularni, sternoklavikularni).

ff Niske vrijednosti znače 1-3 puta veću vrijednost od normale

gg Visoke vrijednosti znače najmanje 3 puta veću vrijednost od normale

Anti-CCP = anticitrulirani peptid; CRP = C-reaktivni protein; RF = reumatoidni faktor.

Prilagođeno iz Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: Klasifikacijski kriteriji za reumatoidni artritis iz 2010: An American College of Rheumatology/ Europska liga protiv reumatizma suradničke inicijative. Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010.

Kriteriji za procjenu:

  • Barem jedan zglob s definiranim sinovitisom (oticanje)

  • Sinovitis koji nije bolje posljedica nekog drugog poremećaja

Klasifikacijski kriteriji za RA je rezultat na bazi algoritma. Bodovi za kategorije A-D su dodani; rezultat ≥ 6 (ukupni mogući najviši iznos 10) znači da pacijent boluje od RA.a

A. Zahvaćenost zglobova†bb

1 veliki zglob c‡c

0

2-10 velikih zglobova

1

1-3 mala zglobad (s ili bez zahvaćanja velikih zglobova)

2

4-10 malih zglobova (s ili bez zahvaćanja velikih zglobova)

3

> 10 zglobovae (najmanje jedan mali zglob)

5

B. Serologija (najmanje 1 vrijednost je potrebna za klasifikaciju)

Negativan RF i negativan anti-CCP

0

Nisko-pozitivnif RF ili nisko-pozitivna anti-CCP

2

Visoko-pozitivnig RF ili visoko-pozitivna anti-CCP

3

C. Reaktanti akutne faze upale (najmanje 1 vrijednost je potrebna za klasifikaciju)

Normalni CRP i normalna SE

0

Visoki CRP ili ubrzana SE

1

D. Trajanje simptoma (na temelju izvješća pacijenta)

<6 tjedana

0

≥ 6 tjedana

1

RF, protutijelo na humani gama globulin, nalazi se u oko 70% bolesnika s RA, ali se, obično u niskom titru, nađe i u drugim bolestima, posebno kolagenozama (npr. sistemni eritematozni lupus), granulomatozama, kroničnim infekcijama (npr. virusni hepatitis, TBC) i malignim bolestima. Niske razine RF nalaze se i u 3% opće populacije, te u 20% starijih osoba. Titar RF > 1:80 mjeren lateks aglutinacijom ili pozitivna anti-CCP govore u prilog RA.

Protutijela na citrulirane peptide (engl. anti-cyclic citrullinated peptide = anti-CCP) visoko su specifična (90%) i osjetljiva (77-86%) za RA i korisna su u diferencijalnoj dijagnozi ranog poliartritisa. Anti-CCP antitijela mogu biti negativna u bolesnika s hepatitisom C koji mogu imati pozitivan RF titar.

Prvih mjeseci bolesti radiogrami pokazuju tek oteklinu mekih tkiva. Kasnije se javljaju periartikularna osteoporoza, suženje zglobne pukotine (hrskavice) i rubne erozije, koje se često javljaju već prve godine, ali mogu nastupiti u bilo kojem trenutku. Ranu upalu i erozije zgloba najprije otkriva MR. Osim toga, abnormalnosti subhondralne kosti (npr. lezije koštane srži, edem koštane srži) oko koljena sugeriraju progresivnu bolest.

Nakon što je postavljena dijagnoza, dodatne pretrage ukazuju na komplikacije ili neočekivane promjene. Analizira se kompletna krvna slika. U 80% slučajeva se nalazi normokromna (ili blago hipokromna), normocitna anemija, a hemoglobin je mahom > 100 g/L; ako bude niži u pitanju je prateća sideropenija ili neki drugi uzrok. ≤ U 1–2% slučajeva nalazi se neutropenija, često uz splenomegaliju (Feltyjev sindrom). Reaktanti akutne faze upale (npr. trombocitoza, ubrzana SE, visok CRP) odražavaju aktivnost bolesti. Česta je blaga poliklonska hipergamaglobulinemija. SE je ubrzana u 90% bolesnika s aktivnim RA.

Validirane mjere aktivnosti bolesti uključuju Disease activity score (DAS-28) i klinički indeks aktivnosti bolesti.

Pretraga sinovijalne tekućine je važna pri svakom novonastalom artritisu ili izljevu radi diferenciranja sličnih stanja (npr. septički ili kristalni artritis). U aktivnoj fazi RA sinovijska tekućina je zamućena, žuta i sterilna, te obično sadrži 10.000- 50.000 bijelih krvnih stanica /mcL; obično prevladavaju polimorfonukleari, ali > 50% mogu činiti limfociti i drugi mononukleari. Kristali su odsutni.

Diferencijalna dijagnoza

Na RA nalikuje niz bolesti:

RF može biti nespecifičan i često je prisutan u nekoliko autoimunih bolesti, dok je prisutnost anti-CCP antitijela specifičnija za RA. Na primjer, hepatitis C može biti povezan s artritisom sličnim RA klinički i to RF-pozitivan; međutim, anti-CCP je negativan.

Neki bolesnici s kristalnom artropatijom mogu čak ispunjavati kriterije za RA, no analiza sinovijske tekućine razrješava dijagnozu; nalaz kristala otklanja dijagnozu RA. Oštećenje zglobova uz potkožne čvoriće nalazi se pored RA i u gihtu, amiloidozi i hiperkolesterolemiji, pa je potrebna aspiracijska ili bioptička pretraga.

SLE se obično razlikuje po kožnim promjenama na površinama izloženim svjetlu, alopeciji, lezijama sluznice usta i nosa, odsutnosti erozija čak i kod dugotrajnog artritisa, a zglobni izljevi sadrže većinom <2000 L/mcL (pretežno mononukleari), protutijelima na dvostruku DNA uzvojnicu, oštećenju bubrega te niskom komplementu. Za razliku od RA, deformiteti u SLE su obično blaži te se na slikovnim prikazima ne vide erozije kosti ili oštećenje hrskavice.

Sličan se artritis opaža i pri drugim kolagenozama (npr. poliartritis, sistemna skleroza, dermatomiozitis ili polimiozitis), ili postoje promjene u smislu više bolesti, što govori za sindrom preklapanja ili MCTD.

Zglobovi mogu biti zahvaćeni i sarkoidozom, Whippleovom bolešću, retikulohistiocitozom i drugim sistemnim bolestima, gdje u diferenciranju obično pomaže biopsija. Akutna reumatska vrućica pokazuje migraciju upale iz jednih u druge zglobove, uz elemente nedavne streptokokne infekcije (kultura ili porast antistreptolizinskog titra).

Reaktivni artritis se razlikuje po nedavnim probavnim ili urinarnim simptomima, asimetričnom zahvaćanju peta, sakroilijakalnih i velikih zglobova nogu, konjunktivitisu ili iritisu, bezbolnim ulceracijama ustiju, balanitisu circinata ili keratoderma blennorrhagicum na tabanima i drugdje.

Psorijatični artritis je asimetričan, a RF nije povišen, no kliničko razlikovanje nije lako ako nema promjena kože ili noktiju. Tada zna biti ključno oštećenje distalnih interfalangealnih (DIP) zglobova uz izraziti arthritis mutilans. Razlikovanje psorijatičnog artritisa i RA važno je zbog različitog odgovora na određene lijekove.

Ankilozni spondilitis razlikuje se po zahvaćanju spinalnih i aksijalnih zglobova, odsutnosti potkožnih čvorića i negativnom RF testu. HLA-B27 alel prisutan je u 90% bijelaca s ankilozantnim spondilitisom.

Osteoartritis se razlikuje po tipu zahvaćenih zglobova te po odsutnosti reumatoidnih čvorića, značajnog RF titra i općih simptoma, a sinovijska tekućina sadrži <2000/mcL. Osteoartritis šaka najčešće uključuje DIP zglobove, baze palca i proksimalne interfalangealne zglobove, a može uključivati i metakarpofalangealne zglobove; ručni zglobovi su obično pošteđeni. RA ne zahvaća DIP zglobove.

Prognoza

RA skraćuje očekivano trajanje života za 3-7 godina, najviše zbog srčanih promjena, infekcija i unutarnjeg krvarenja, ali i zbog nuspojava primijenjenih lijekova, maligniteta i drugih pratećih bolesti. Aktivnost bolesti potrebno je kontrolirati kako bi se smanjio rizik od kardiovaskularnih bolesti kod svih bolesnika s RA. (Vidi također Preporuke Europske lige protiv reumatizma (EULAR) recommendations za kardiovaskularno upravljanje rizikom bolesti u bolesnika s RA i drugih oblika upalnih zglobnih poremećaja.)

Unatoč najboljem liječenju najmanje 10% bolesnika postaje teško invalidno. Lošija je prognoza za bijelce i za žene, kao i za osobe s potkožnim čvorićima i kasnijim nastupom bolesti, zatim bolesnike kod kojih je zahvaćeno ≥20 zglobova, ako nastavljaju pušiti ili imaju visoku SE i RF.

Liječenje

  • Suportivne mjere (primjerice prestanak pušenja, prehrana, odmor, fizikalne mjere, analgetici)

  • Lijekovi koji modificiraju tijek bolesti

  • NSAID ako je potrebno za analgeziju

Liječenje RA uključuje ravnotežu odmora i vježbanja, adekvatnu prehranu, fizikalne mjere, lijekove, a ponekad i kirurške zahvate. (Vidi također Smjernice American College of Rheumatology 2015 guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis za liječenje reumatoidnog artritisa i Ažurirane preporuke Europske lige protiv reumatizma 2013 za liječenje reumatoidnog artritisa sa sintetskim i biološkim DMARDs-ima. EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis with Synthetic and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs.))

Mirovanje i dijeta

Potpuno mirovanje u krevetu je rijetko indicirano, čak ni za kraća razdoblja, ali se preporučuje redovito odmaranje.

Obično je dovoljna uobičajena prehrana. Rijetki bolesnici navode egzacerbacije povezane s hranom, a određene namirnice koje bi mogle potaknuti RA nisu ustanovljene. Ima puno netočnih informacija o hrani i dijetama, pa to treba imati na umu. Zamjena ω–6 masnih kiselina (u mesu) ω–3 masnim kiselinama (u ribljim uljima) može dijelom i privremeno smanjiti tegobe jer snižava stvaranje upalnih prostaglandina. Prestanak pušenja može produžiti životni vijek.

Fizikalno liječenje

Udlage smanjuju upalu zglobova i teške simptome. Hladne obloge mogu se primijeniti za smanjenje bolova u zglobovima i oteklina. Često su korisne ortopedske ili sportske cipele s dobrom podrškom pete i luka stopala, dok metatarzalni jastučići smanjuju bol pri hodu. Za teške deformitete neophodne su ortopedske cipele po mjeri. Niz naprava za samopomoć omogućava osobama s teškim RA da provode dnevne aktivnosti.

Vježbe se izvode prema individualnom podnošenju. U fazi akutne upale pasivne kretnje ograničenog opsega sprječavaju kontrakture u fleksiji. Toplinska terapija može se primijeniti da bi ublažila ukočenost. Vježbanje u toploj vodi je korisno jer toplina poboljšava funkciju mišića smanjenjem ukočenosti i spazma mišića. Također, kontrakture se mogu spriječiti i snaga mišića može biti obnovljena kad se upala počne povlačiti. Aktivne vježbe (šetnja, posebne vježbe za oštećene zglobove) usmjerene na održavanje mišićne mase i očuvanje pokretljivosti zglobova ne smiju biti prenaporne. Fleksijske kontrakture zahtijevaju intenzivno vježbanje, postavljanje udlaga ili imobiliziranje u sve većoj ekstenziji. Parafinske kupke zagrijavaju prste i olakšavaju njihovo vježbanje.

Masaža od strane obučenih terapeuta i duboke toplinske ultrazvučne obrade mogu biti korisni dio terapije.

Kirurški zahvati

Kirurški zahvati se razmatraju tek ako terapija lijekovima nije uspjela. Razmatraju se u sklopu cjelovite bolesti, pa tako deformirane šake i podlaktice otežavaju uporabu štaka tijekom rehabilitacije, a bitno promijenjena koljena i stopala smanjuju korist od operacije kuka. Treba odrediti razumne ciljeve za svakog pacijenta, vodeći računa o funkciji. Kirurški zahvat može se izvršiti i u aktivnoj fazi RA.

Artroplastika s ugradnjom zglobne proteze indicirana je ako bolest jako ograničava funkciju; obično su najuspješniji zahvati na kuku i koljenu. Međutim, ove proteze ne mogu podnijeti snažnu aktivnost (npr. kompetitivna atletika). Ekscizija subluksiranih, bolnih metatarzofalangealnih zglobova može puno pridonijeti pri hodanju, dok fuzija palca poboljšava hvatanje rukom. Kod subluksacija C1–2 s jakim bolovima i opasnošću kompresije leđne moždine potrebne su fuzije vratne kralježnice. Sinovijektomija, artroskopska ili otvorena, privremeno smanjuje zglobnu upalu.

Farmakoterapija reumatoidnog artritisa

Cilj terapije je smanjiti upalu kako bi se suzbile erozije i progresivne deformacije zglobova. Lijekovi koji modificiraju bolest daju se rano, i često u kombinaciji. Druge skupine lijekova, uključujući i biološke agense kao što su TNF-alfa inhibitori, IL-1 inhibitor, IL-6 blokatori, depletori B-stanica, kostimulacijske molekule T-stanica i Janus kinaza (JAK) inhibitori, izgleda da usporavaju napredovanje RA. NSAR smanjuju bol i upalu, ali ne preveniraju erozije i progresiju RA. Osim toga, povećavaju kardiovaskularni rizik pa bi trebali biti primjenjivani samo kao suportivna terapija. Niske doze sistemskih kortikosteroida (prednizon < 10 mg 1x / dan) mogu se dodati za suzbijanje izrazitih, poliartikularnih simptoma. Intraartikularno davanje depo–steroida može smanjiti teške monoartikularne i oligoartikularne simptome, ali kronična uporaba može rezultirati metaboličkim poremećajima.

Optimalne kombinacije lijekova još uvijek nisu razjašnjene. Međutim, neki podaci pokazuju da su određene kombinacije lijekova iz različitih klasa (npr. metotreksat i drugi DMARD, kortikosteroidi u brzo spuštajućoj dozi i DMARD, metotreksat i TNF-alfa inhibitor, ili TNF-alfa inhibitor i drugi DMARD) učinkovitije nego sekvencijalno uzimanje samo jednog DMARD-a ili kombinacije. Općenito, biološki agensi ne daju se u kombinaciji jedan s drugim zbog povećane učestalosti infekcija. Primjer početne terapije:

  • Metotreksat 7,5 mg per os 1x / tjedan (s folnom kiselinom 1 mg per os 1x / dan).

  • Ako odgovor nije adekvatan, doza metotreksata se povećava nakon 3-5 tjedana do najviše 25 mg per os ili injekcijom 1x / tjedan.

  • Ako odgovor nije adekvatan, potrebno je dodati biološki lijek; alternativno, opcija je i trostruka terapija s metotreksatom, hidroksiklorokinom i sulfasalazinom.

Leflunomid se može koristiti umjesto metotreksata ili zajedno s metotreksatom, ali uz pomno praćenje rezultata jetrene funkcije.

NSAR

Acetilsalicilna kiselina (ASK) više se ne koristi za RA jer su djelotvorne doze često toksične. Uvijek treba dati samo jedan NSAR (vidi tablicu), ali pacijenti mogu po potrebi uzimati i ASK ≤ 325 mg/dan za antitrombocitni i kardioprotektivni učinak. Budući da se maksimalni odgovor na NSAR postiže tek unutar 2 tjedna, doze se ne povisuju u kraćim razdobljima, a podižu se do najboljeg odgovora ili do najveće preporučene doze. NSAR liječe simptome RA i smanjuju upalu, ali ne mijenjaju tijek bolesti. S obzirom na to, oni se koriste kao suportivna terapija.

Djeluju tako da inhibiraju ciklooksigenazu (COX), čime smanjuju stvaranje prostaglandina. Neki prostaglandini, posredovani ciklooksigenazom-1 (COX-1), imaju važnu ulogu u organizmu (npr. štite sluznicu želuca i koče sljepljivanje trombocita), dok su drugi, kao odgovor na upalu, posredovani COX-2. Inhibitori COX-2 ili koksibi (npr celekoksib) podjednako su učinkoviti kao i drugi, neselektivni NSAR, uz manju vjerojatnost gastrointestinalnih nuspojava. Međutim, čini se da nisu pošteđeni bubrežnih nuspojava. Celekoksib 200 mg per os 1x / dan ima usporediv kardiovaskularni sigurnosni profil u odnosu na neselektivne NSAR.

NSAR mogu izazvati peptički vrijed i unutarnje krvarenje pa ih treba izbjegavati u osoba s ulkusnom anamnezom. Ostale važnije nuspojave NSAR-a su glavobolja, smetenost i drugi simptomi CNS–a, pogoršanje hipertenzije, edemi i smanjena adhezivnost trombocita; međutim. NSAR mogu povećati kardiovaskularni rizik (). Može doći do porasta kreatinina zbog kočenja sinteze bubrežnih prostaglandina, a rjeđe dolazi i do intersticijskog nefritisa. Pacijenti s aspirinskom astmom, urtikarijom ili rinitisom mogu imati iste tegobe i s drugim NSAR.

NSAR treba uzimati u najmanjoj mogućoj dozi kako bi se ublažili njihovi štetni učinci.

Nesteroidni antireumatici u liječenju reumatoidnog artritisa

Lijek

Uobičajena doza

Maksimalna preporučena dnevna doza

* COX-2 specifičnost ovog lijeka je nejasna.

COX = ciklooksigenaza.

Neselektivni

Diklofenak

75 mg 2x/dan ili 50 mg 3x/dan

100 mg 1x /dan; s produljenim oslobađanjem

150 mg

Etodolak

300–500 mg 2×/dan

1200 mg

Fenoprofen

300–600 mg 4×/dan

3200 mg

Flurbiprofen

100 mg 2–3×/dan

300 mg

Ibuprofen

400–800 mg 4×/dan

3200 mg

Indometacin

25 mg 3-4x/dan

75 mg 2x/dan; s produljenim oslobađanjem

200 mg

Ketoprofen

50-75 mg 4x/dan

200 mg 1x/dan; s produljenim oslobađanjem

300 mg

Meklofenamat

50 mg 3–4×/dan

400 mg

Meloksikam *

7,5 mg 1x/dan

15 mg

Nabumeton

1000–2000 mg 1×/dan u jednoj dozi ili u više doza (500-1000 mg 2x/dan)

2000 mg

Naproksen

250–500 mg 2×/dan

1500 mg

Oksaprozin

1200 mg 1×/dan

1800 mg

Piroksikam

20 mg 1x/dan

20 mg

Sulindak

150–200 mg 2×/dan

400 mg

Tolmetin

400 mg 3×/dan

1800 mg

COX-2 specifični

Celekoksib

200 mg 1-2x/dan

400 mg

Lijekovi koji modificiraju upalni tijek bolesti (DMARD)

( link za određene informacije doza i štetnih učinaka drugih lijekova koji se koriste za liječenje RA).

Ovi sporodjelujući lijekovi modificiraju klinički tijek RA (engl. disease modifying antirheumatic drugs = DMARD) usporavajući progresiju, pa su indicirani u gotovo svih bolesnika. Međusobno se razlikuju i kemijski i farmakološki. Većini treba više tjedana pa i mjeseci da postignu klinički učinak. Poboljšanje se vidi u 2/3 bolesnika, ali su potpune remisije rijetke; opaža se smanjenje aktivnosti bolesti (npr. usporavanje SE, smanjenje erozija na radiogramu), dok je izravni analgetski učinak minimalan, tako da u pravilu valja nastaviti s uzimanjem NSAR. Bolesnike treba dobro upoznati s rizicima tih lijekova i paziti na znakove toksičnosti.

Ostali lijekovi u liječenju reumatoidnog artritisa

Lijek

Doziranje

Nuspojave

* Sulfasalazin se obično daje kao enterički obložena tableta.

†Tijekom povećavanja doze azatioprina, potrebno je pratiti CBC, AST i ALT vrijednosti.

‡Ovi lijekovi su biološki agensi.

JAK = Janus kinaza.

Tradicionalni lijekovi koji modificiraju tijek bolesti (DMARD)

Hidroksiklorokin

5 mg/kg per os 1x/dan (npr. uz doručak ili večeru) ili u 2 podijeljene doze (npr. 2,5 mg svakih 12 h)

Blagi dermatitis

Miopatija

Zamućenje rožnice (obično reverzibilno)

Ireverzibilna degeneracija mrežnice

Leflunomid

20 mg per os 1x/dan, a ako se javljaju nuspojave, smanjiti na 10 mg 1x/dan

Kožne reakcije

Disfunkcija jetre

Alopecija

Proljev

Periferna neuropatija

Metotreksat

Obično se daje per os 1x tjedno u početnoj dozi od 7,5 mg, koja se po potrebi postupno povećava do maksimalnih 25 mg

Doze > 20 mg/tjedan najbolje je dati supkutano kako bi se osigurala bioraspoloživost

Fibroza jetre (često reverzibilna)

Mučnina

Slabost

Supresija koštane srži

Stomatitis

Pneumonitis (rijetko)

Sulfasalazin*

500 mg per os navečer, povećava se na 500 mg ujutro i 1000 mg navečer, a zatim se povećava na 1000-1500 mg 2x/dan

Supresija koštane srži

Želučani simptomi

Neutropenija

Hemoliza

Hepatitis

Kortikosteroidi, intraartikularne injekcije

Metilprednizolon acetat

Ovisi o zglobu

Uz dugotrajnu upotrebu: rijetko infekcija na mjestu ulaska injekcije

Triamkinolon acetonid

Ovisi o zglobu

Triamkinolon heksacetonid

10-40 mg, ovisno o zglobu

Kortikosteroidi, sistemski

Prednizon

Prednizolon

Doza prednizona ne bi trebala premašiti 7,5 mg per os 1×/dan (osim kod doista teških sistemnih promjena)

Uz dugotrajnu upotrebu:

  • Porast težine

  • Dijabetes

  • Hipertenzija

  • Osteoporoza

  • Katarakta

Imunomodulatorni, citotoksični ili imunosupresivni lijekovi

Azatioprin

1 mg/kg (50-100 mg) per os 1-2x/dan, povećava se† na 0,5 mg/kg/dan, nakon 6-8 tjedana, zatim svaka 4 tjedna do najviše 2,5 mg/kg/dan

Jetrena toksičnost

Supresija koštane srži

Povećan rizik od karcinoma (npr. limfom, nemelanomski tumori kože)

Uz ciklosporin, smanjena bubrežna funkcija, hipertenzija i rizik od dijabetesa

Ciklosporin (imunomodulatorni lijek)

50 mg per os 2x/dan, ne smije prelaziti 1,75 mg/kg per os 2x/dan

Biološki lijekovi

Abatacept

Početna doza 500 mg IV za bolesnike < 60 kg, 750 mg IV za bolesnike težine 60-100 kg i 1 g IV za bolesnike > 100 kg, zatim nakon 2 pa 4 tjedna, i poslije svaka 4 tjedna

ili

125 mg sc 1x/tjedan s ili bez jedne IV učitavajuće doze 1 tjedan ranije

Plućna toksičnost

Osjetljivost na infekcije

Glavobolja

URI

Grlobolja

Mučnina

Rituksimab

1 g IV na početku i nakon 2 tjedna (metilprednizolon 60-125 mg IV se daje sa svakom dozom rituksimaba kako bi se prevenirale reakcije preosjetljivosti)

Kad se daje lijek:

  • Blaga svrbež na mjestu uboda

  • Osip

  • Bol u leđima

  • Hipertenzija ili hipotenzija

  • Groznica

Nakon što se dao lijek:

  • Blago povećan rizik od infekcije i mogućeg raka

  • Hipogamaglobulinemija

  • Neutropenija

  • Reaktivacija hepatitisa B

IL-6 inhibitori‡

Sarilumab

200 mg sc jednom svaka 2 tjedna

Doza se može smanjiti na 150 mg jednom svaka 2 tjedna

Neutropenija

Trombocitopenija

Povišenje transaminaza

Tocilizumab

8 mg/kg IV svaka 4 tjedna, do maksimalno 800 mg/dozi

ili

162 mg sc svaki drugi tjedan, nakon čega slijedi povećanje svaki tjedan na temelju kliničkog odgovora u bolesnika težine < 100 kg

162 mg sc svaki tjedan u bolesnika težine > 100 kg

Potencijalni rizik od infekcija (osobito oportunističkih mikroorganizama)

Neutropenija

Trombocitopenija

GI perforacije

Anafilaksija

Povišenje transaminaza

Inhibitor IL-1 receptora‡

Anakinra

100 mg sc 1x/dan

Reakcije na mjestu primjene

Imunosupresija

Neutropenija

TNF-alfa antagonisti‡

Adalimumab

40 mg sc jednom svakih 1-2 tjedna

Potencijalni rizik od reaktivacije infekcije (osobito TBC i gljivične infekcije)

Reaktivacija hepatitisa B

Nemelanomski tumori kože

Antinuklearna antitijela s ili bez kliničkog sistemnog eritematoznog lupusa (SLE)

Demijelinizacijski neurološki poremećaji

Zatajivanje srca

Certolizumab pegol

400 mg sc (2 sc injekcije od 200 mg) jedanput, a zatim ponoviti u 2. i 4. tjednu, nakon čega slijedi 200 mg sc svaka 2 tjedna (ili 400 mg sc svaka 4 tjedna)

Etanercept

Etanercept-szzs (biosličan)

50 mg sc 1x/tjedan

Golimumab

50 mg sc jednom svaka 4 tjedna

Infliksimab

Infliksimab-dyyb (biosličan)

3 mg/kg IV infuzijom u fiziološkoj otopini na početku, nakon 2 tjedna, i nakon 6 tjedana s uzastopnim injektiranjima svakih 8 tjedana (doza se može povećati do 10 mg/kg)

JAK inhibitori‡

Baricitinib

2 mg per os 1x/dan

Rizik od infekcije, osobito reaktivacije varicella-zoster virusa

Nemelanomski tumori kože

Hiperkolesterolemija

Venska tromboembolija

Tofacitinib

5 mg per os 2x/dan

Rizik od infekcije, osobito reaktivacije varicella-zoster virusa

Nemelanomski tumori kože

Hiperkolesterolemija

Prilikom odabira DMARD-a, sljedeća načela treba uzeti u obzir:

Metotreksat je antagonist folne kiseline; u visokim dozama je imunosupresiv, dok u nižim dozama pokazuje protuupalne efekte. Vrlo je djelotvoran u RA uz razmjerno brz nastup djelovanja (klinički boljitak često već za 3–4 tjedna). Metotreksat treba koristiti s oprezom u bolesnika s disfunkcijom jetre ili bubrega. S uzimanjem alkohola valja prekinuti. Dodavanjem folata, 1 mg per os 1×/dan, smanjuje se vjerojatnost pojave štetnih učinaka. Svakih 8 tjedana treba provjeriti krvnu sliku te aktivnosti AST i ALT uz razine albumina i kreatinina. Kada se koristi rano u tijeku RA, djelotvornost može biti jednaka biološkim lijekovima. Ako su jetrene pretrage stalno dvaput iznad gornje granice referentnih vrijednosti, a bolesnik treba nastaviti liječenje metotreksatom, indicirana je biopsija jetre. Nakon ustezanja ovog lijeka znaju se razviti jake egzacerbacije RA. Paradoksalno, reumatoidni čvorići mogu se uvećati uz terapiju metotreksatom.

Hidroksiklorokin također suzbija simptome blagog i umjerenog RA. Kod uzimanja hidroksiklorokina potrebne su provjere očne pozadine i vidnog polja prije početka liječenja te kasnije svakih 6–12 mjeseci. Ukoliko ne dođe do poboljšanja nakon 9 mjeseci, lijek treba ukinuti.

I sulfasalazin poboljšava simptome i usporava oštećenje zglobova. Obično se daje u obliku obloženih tableta, a učinak nastupa unutar 3 mjeseca. Smanjenjem doze ili davanjem obloženih tableta povećava se podnošljivost. Nakon 2–4 tjedna terapije treba provjeriti krvnu sliku, a potom svakih 12 tjedana, dok dvaput godišnje te nakon povišenja doze treba odrediti AST i ALT.

Leflunomid interferira s metabolizmom pirimidina. Djelotvornost je slična metotreksatu, no manje je opasan za koštanu srž i rjeđe uzrokuje pneumonitis. Alopecija i proljev su česti na početku terapije, ali se mogu povući uz nastavak terapije.

Parenteralni pripravci zlata danas se uglavnom više ne koriste.

Kortikosteroidi

Sistemski kortikosteroidi suzbijaju simptome brže i efikasnije od drugih lijekova, a čini se da usporavaju i eroziju kosti. Međutim, ne sprječavaju razaranje zglobova, a njihovi klinički učinci s vremenom slabe. Nadalje, njihovo ustezanje u aktivnoj fazi bolesti dovodi do značajnih pogoršanja. S obzirom na brojne dugoročne nuspojave, mnogi stručnjaci preporučuju da se kortikosteroidi daju samo za održavanje funkcije, dok jedan od temeljnih lijekova ne počne djelovati.

Daju se za teške zglobne i sustavne manifestacije RA (npr. vaskulitis, pleuritis, perikarditis). Relativne kontraindikacije su ulkusna bolest, hipertenzija, neliječene infekcije, šećerna bolest i glaukom. Prije ordiniranja kortikosteroida treba odvagnuti rizik TBC.

Zglobne injekcije depo–kortikosteroida mogu privremeno kontrolirati bol u 1–2 posebno zahvaćena zgloba. Triamkinolon heksacetonid suzbija upalu na duže vrijeme, a također su djelotvorni i triamkinolon acetonid i metilprednizolon acetat. Ni u jedan zglob nije dobro injicirati više od 3–4 puta godišnje budući da prečeste injekcije ubrzavaju razaranje zgloba. Kako je riječ o kristalima kortikosteroidnih estera, u <2% intraartikularnih injekcija dolazi do pogoršanja lokalne upale kroz nekoliko sati. Iako se infekcije javljaju tek u < 1:40.000 ovih intervencija, treba misliti i na tu komplikaciju ako se bol pogorša >24 h nakon injekcije.

Imunomodulatorni, citotoksični i imunosupresivni lijekovi

Djelotvornost azatioprina, ciklosporina ili ciklofosfamida u RA slična je onoj DMARD-a. Međutim, imunosupresivi su toksičniji, osobito ciklofosfamid koji suprimira koštanu srž i povećava rizik maligniteta. Ovi se lijekovi stoga upotrebljavaju samo za pacijente kod kojih liječenje DMARD-om nije uspjelo, ili da se smanji potreba za kortikosteroidima. Koriste se rijetko, osim ako ne postoje izvanzglobne komplikacije. Doza održavanja azatioprina je ona najniža, koja je još djelotvorna. Niske doze ciklosporina mogu biti djelotvorne same ili kada se kombiniraju s metotreksatom, ali se rijetko koriste.

Biološki lijekovi

Biološki lijekovi, koji nisu TNF-alfa antagonisti, ciljaju B-stanice ili T-stanica. Ovi se lijekovi tipično ne kombiniraju jedan s drugim.

Rituksimab je anti-CD 20 protutijelo koje reducira B stanice. Koristi se u bolesnika koji ne odgovaraju na druge terapije. Odgovor često nastupa kasnije, ali može trajati 6 mjeseci. Postupak se može ponoviti nakon 6 mjeseci. Blage nuspojave su česte tako da može biti potrebno dati istodobno i analgetike, kortikosteroide, difenhidramin, ili njihovu kombinaciju. Rituksimab je obično ograničen na pacijente koji nisu bolje nakon upotrebe TNF-alfa inhibitora i metotreksata. Povezan je s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, mukokutanim reakcijama, odgođenom leukopenijom i reaktivacijom hepatitisa B.

Abatacept, topljivi fuzijski citotoksični T limfocit antigen 4 (CTLA-4), indiciran je za pacijente s RA s neadekvatnim odgovorom na druge DMARD-ove.

Anakinra je rekombinantni IL–1 receptor, koji bitno pridonosi patogenezi RA. Infekcija i leukopenija mogu predstavljati problem. Manje se koristi jer ga je potrebno davati svaki dan.

TNF-alfa antagonisti (npr. adalimumab, etanercept, etanercept-szzs, golimumab, certolizumab pegol, infliksimab i infliximab-dyyb) usporavaju progresiju i nastajanje novih erozija. Premda se ne postiže odgovor u svih bolesnika, mnogi navode da se osjećaju bolje, ponekad već nakon prve injekcije, a često dolazi i do značajnog smanjenja upale. Ovi lijekovi se često kombiniraju s metotreksatom zbog povećanja učinka i mogućeg sprječavanja razvoja antitijela.

Nedavna istraživanja sugeriraju sigurnost tijekom trudnoće za TNF inhibitore i anakinru. TNF-alfa antagonisti trebali bi se prestati uzimati prije neke velike operacije kako bi se smanjio rizik od perioperativnih infekcija. Etanercept, infliksimab i adalimumab mogu se koristiti sa ili bez metotreksata. TNF inhibitori mogu predisponirati zatajenje srca i zbog toga su relativno kontraindicirani u 3. i 4. stadiju zatajenja srca. Rizik od limfoma nije povećan u RA pacijenata koji se liječe TNF inhibitorima (1).

Sarilumab je IL-6 inhibitor. Dostupan je za odrasle osobe s umjereno do ozbiljno aktivnim RA koji imaju neodgovarajući odgovor ili su netolerantni prema jednom ili više DMARD-a.

Tocilizumab je IL-6 inhibitor koji ima kliničku djelotvornost u pacijenata koji su nedovoljno dobro odgovorili na druge biološke agense.

Baricitinib je inhibitor Janus kinaze (JAK) koji se primjenjuje oralno. Namijenjen je odraslima s umjereno do ozbiljno aktivnim RA koji su imali neodgovarajući odgovor na jedan ili više TNF antagonista.

Tofacitinib je JAK inhibitor koji se daje oralno sa ili bez metotreksata u bolesnika koji ne reagiraju samo na metotreksat ili druge biološke lijekove.

Premda među ovim spojevima postoje određene razlike, najteži su problem infekcije, osobito reaktivacija TBC. Zbog toga je potrebno vršiti probirne preglede na TBC, RTG snimanjem prsnog koša ili PPD testom. Mogu se pojaviti i druge ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, invazivne gljivične infekcije te infekcije zbog oportunističkih mikroorganizama.

Literatura

  • 1. Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, et al: Risk of infections using anti-TNF agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 15(sup1):11–34, 2016. doi: 10.1080/14740338.2016.1240783.

Ključne poruke

Više informacija

  • EULAR Recommendations for Cardiovascular Disease Risk Management in Patients with Rheumatoid Arthritis and Other Forms of Inflammatory Joint Disorders (European League Against Rheumatism 2015/2016 Update)

  • EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis with Synthetic and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (European League Against Rheumatism 2013 Update)

Politika privatnosti