Primarna mijelofibroza (PMF) je kronični mijeloproliferativna neoplazma koju odlikuju fibroza koštane srži, splenomegalija i anemija s nukleiranim eritrocitima i eritrocitima u obliku kapljica. Dijagnoza počiva na aspiratu i biopsiji koštane srži i isključenju drugih stanja koja uzrokuju sekundarnu mijelofibrozu. Liječenje je često suportivno, ali Janus kinaza 2 (JAK2) inhibitori kao što je ruxolitinib, fedratinib ili pacritinib mogu smanjiti simptome, a transplantacija matičnih stanica može dovesti do izlječenja.
(Vidi također Pregled mijeloproliferativnih neoplazmi.)
Patofiziologija
Patofiziologija primarne mijelofibroze
Mijelofibroza je reaktivan reverzibilni porast kolagena koštane srži često s ekstramedularnom hematopoezom (prvenstveno u slezeni). Mijelofibroza može biti
Primarna mijelofibroza je posljedica neoplastične pretvorbe multipotentnih matičnih stanica koštane srži. Ove primarna mijelofibroza progenitorne stanice stimuliraju fibroblaste koštane srži (koji nisu dio neoplastične transformacije) kako bi se izlučio prekomjerni kolagen. Vrhunac incidencije primarne mijelofbiroze je između 50 i 70 god i to pretežno u muškaraca.
Mutacije gena Janus kinaze 2(JAK2) prisutne su su za velik broj slučajeva primarne mijelofibroze. JAK2 je član obitelji klasa tip 1 tirozin kinaza enzima koji su uključeni u signalnoj transdukciji za eritropoetin, trombopoetin, and receptore faktora stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) među ostalim entitetima Mutacije gena za receptor trombopoetina (MPL) ili kalretikulina (CALR) gen također može biti uzrok primarne mijelofibroze. Međutim, postoje rijetki slučajevi primarne mijelofibroze u kojima nije prisutna niti jedna od ove tri mutacije (trostruko negativna primarna mijelofibroza). Neki od ovih pacijenata imaju druge neuobičajene MPL mutacije, koje se mogu otkriti samo sekvenciranjem sljedeće generacije.
U primarnoj mijelofibrozi, nukleirani eritrociti (normoblasti) i mijelociti otpuštaju se u krvotok (leukoeritroblastoza) kad dolazi do ekstramedularne hematopoeze (tj. organi koji nisu koštana srž preuzeli su proizvodnju krvnih stanica zbog fibrozne srži). Serumska latkat dehidrogenaza (LDH) često je povišean. U konačnici dolazi do zatajenja koštane srži nakon čega slijedi anemija i trombocitopenija. Rapidly progressive, chemotherapy-incurable acute leukemia develops in about 30% of patients.
Maligna mijelofibroza (ponekad se naziva akutna mijelofibroza) rijetka je varijanta mijelofibroze koju karakteriziraju pancitopenija, mijeloblastoza i fibroza koštane srži koja ima brži progresivni silazni tijek i općenito je posljedica vrste akutne leukemije koja se naziva akutna megakarioblastična leukemija.
Bolesti povezane s mijelofibrozom
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi primarne mijelofibroze
U mnogih pacijenata, mijelofibroza je asimptomatska. Drugi pacijenti imaju simptome anemije, splenomegalije, a kasnije se s napredovanjem bolesti javlja malaksalost, mršavljenje, vrućica ili infarkt slezene. U nekih pacijenata se javlja hepatomegalija. Limfadenopatija je rijetkost. Teška ekstramedularna hematopoeza može poremetiti funkciju organa u kojima se pojavljuje, uključujući i mozak.
Dijagnoza
Dijagnoza primarne mijelofibroze
-
Kompletna krvna slika (KKS), broj retikulocita i razmaz periferne krvi
-
Aspiracija koštane srži i biopsija
-
ispitivanje mutacija JAK2, CALR, i MPL
Na primarnu mijelofibrozu treba posumnjati u bolesnika sa splenomegalijom, infarktom slezene i anemijom. U tom slučaju se traži KKS i peripheral blood morphology (razmaz periferne krvi) uz analizu koštane srži. Ako je mijelofibroza prisutna u aspiratu i biopsiji koštane srži (detektirano bojenjem na retikulin i trihrom bojenjem, upućivajući na suvišak kolagena i osteosklerozu), drugi poremećaji povezani s mijelofibrozom (vidi tablicu Stanja povezana s mijelofibrozom) trebaju biti isključeni odgovarajućom kliničkom i laboratorijskom evaluacijom.
Dijagnoza primarne mijelofibroze se potvrdi detekcjiom JAK2, CALR, or MPL mutacije. U nekim slučajevima niti jedna od ovih mutacija nije izražena (trostruko negativna mijelofibroza). Širi panel za sekvenciranje sljedeće generacije može otkriti mutacije gena povezane s povećanim rizikom od leukemijske transformacije i stoga može biti koristan za prognozu.
Tipično je prisutna anemija koja se s vremenom pogoršava. Morfologija krvnih stanica je varijabilna. Eritrociti su poikilocitni. Mogu biti prisutne retikulocitoza i polikromatofilija. Eritrociti u obliku suze (dakriociti) karakteristične su morfološke značajke. Nukleirani eritrociti i prekursori neutrofila obično su prisutni u perifernoj krvi. Broj leukocita obično je povišen, ali visoko varijabilan. U uznapredovalim stadijima, može biti i mijeloblasta, čak i ako nema akutne leukemije. Broj trombocita u početku može biti visok, normalan ili smanjen, međutim, s napredovanjem bolesti postoji tendencija da nadvlada trombocitopenija.
Prognoza
Prognoza primarne mijelofibroze
Medijan preživljenja kod primarne mijelofibroze je 5 godina od izbijanja bolesti, ali varijacije su velike; u nekih pacijenata bolest rapidno napreduje, što uključuje i razvoj akutne mijeloične leukemije, s kratkim preživljenjem, ali većina ima blaži tijek bolesti. Samo alogenična transplantacija matičnih stanica predstavlja učinkovito liječenje.
Nepovoljni prognostički markeri su hemoglobin < 10 g/dL (< 100 g/L), transfuzije u anamnezi, leukocitoza, i broj trombocita < 100,000/mcL (< 100,000 × 109/L). Pacijenti u najnepovoljnijoj rizičnoj skupini obično prežive < 1 god, ali oni s niskim rizikom imaju medijan preživljenja od 10 godina. Dostupno je nekoliko prognostičkih bodovnih sustava za predviđanje preživljenja.
Dostupni su brojni korisni sustavi stratifikacije rizika koji pomažu u prognozi i donose odluke o uvođenju medicinske terapije ili transplantaciji matičnih stanica. The Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) za mijelodisplastične sindrome može se koristiti za predviđanje progresije ili preživljavanja kako se bolest razvija (1). Neki sustavi bodovanja također uključuju citogenetiku i molekularne markere (npr. DIPSS-Plus).
Validirani alati za procjenu simptoma (npr. Obrazac za procjenu simptoma mijelofibroze) također su dostupni za pacijente s mijelofibrozom i mogu biti korisni za praćenje terapijskih odgovora.
Bolesnici s pravom policitemijom ili esencijalnom trombocitemijom s mijelofibrozom imaju bolju prognozu od onih s primarnom mijelofibrozom, a njihov se ishod može predvidjeti korištenjem MYelofibrosis SEcondary to PV and ET Prognostic Model (MYSEC-PM—2).
Literatura
-
1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 115:1703–1709, 2010.
-
2. Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al: A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 31(12):2726–2731, 2017. doi: 10.1038/leu.2017.169
Liječenje
Liječenje primarne mijelofibroze
Terapija je usmjerena na simptome i na komplikacije. Neke pacijente može se promatrati bez davanja terapije.
U ranoj primarnoj mijelofibrozi, pokazalo se da pegilirani interferon smanjuje fibrozu koštane srži i veličinu slezene i može se koristiti za bolesnike niskog rizika kako je definirano različitim prognostičkim sustavima bodovanja (1).
Trenutno, za uznapredovalu primarnu mijelofibrozu, nespecifični inhibitor JAK2 signalnog puta ruksolitinib je izbor lijeka u pacijenata kod kojih je broj trombocita > 50,000/mcL (50,000 × 109/L). Ruksolitinib je učinkovit neovisno jesu li JAK2 mutacija ili splenomaglija prisutni ili ne. Glavni štetni učinci ruksolitiniba su anemija i trombocitopenija. Kod ukidanja ruksolitiniba treba biti oprezan, jer može doći do sindroma ustezanja sa značajnim pogoršanjem simptoma djelomično zbog povećane slezene i skoka upalnih citokina. Niskodozirani kortikosteroidi kratkoročno se mogu koristiti za kontrolu simptoma. Kada je splenomegalija značajna, ruksolitinib može precipitirati sindrom lize tumora.
Fedratinib, također inhibitor JAK-2, može se koristiti kada postoji rezistencija ili nepodnošljivost na ruksolitinib. Neki pacijenti koji razviju intoleranciju na ruksolitinib mogli bi ga ponovno tolerirati nakon razdoblja bez lijeka.
Treći inhibitor JAK-2, pakritinib, dostupan je za pacijente čiji je broj trombocita prenizak za početak liječenja ruksolitinibom.
Za pacijente s uznapredovalom bolesti, alogenična transplantacija matičnih stanica može biti korisna. Nemijeloablativna alogenična transplantacija matičnih stanica uspješno se koristi starijih pacijenata.
Androgeni, eritropoetin, splenektomija, kemoterapija, talidomid, lenalidomid, embolizacija slezene i zračenje iskušani su u palijativne svrhe. Od ovih, niske doze talidomida i prednizona mogu biti učinkovite u kontroli splenomegalije, anemije, trombocitopenije i cirkulirajućih blastnih stanica. Međutim, drugi modaliteti su limitirane učinkovitosti ili mogu imati značajne negativne posljedice. Splenektomiju treba izbjegavati ako je moguće; zračenje slezene ima samo privremeni učinak i može uzrokovati tešku neutropeniju i infekciju.
Među agensima koji se ispituju za liječenje mijelofibroze je luspatercept, zamka liganda receptora aktivina.
Literatura
-
1. Tefferi A, Gangat N, Pardanani A, Crispino JD: Myelofibrosis: genetic characteristics and the emerging therapeutic landscape. Canc Res 82:749–763, 2022. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2930
Ključne točke
-
Mijelofibroza je prekomjerna fibroza koštane srži, često s gubitkom hematopoetskih stanica i posljedično ekstramedularnom hematopoezom.
-
Mijelofibroza je često primarna, ali može se sekundarno pojaviti uz niz hematoloških, malignih i nemalignih poremećaja, uključujući i policitemiju veru i esencijalnu trombocitozu.
-
Primarna mijelofibroza je klonalni hematopoetski poremećaj i često uključuje mutacije JAK2, CALR, ili MPL.
-
Dijagnosticira se krvnom slikom, pretragom perifernog razmaza periferne krvi i koštane srži te molekularnim testiranjem mutacija JAK2, MPL, i/ili CALR.
-
Kod nekih bolesnika bolest se razvija sporo i nije odmah potrebno liječenje, a kod nekih dolazi do rapidnog pogoršanja s kratkim preživljenjem.
-
Ruksolitinib je terapija izbora za kontrolu simptoma; alogenična transplantacija matičnih stanica može biti korisna u određenim slučajevima.