Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je rijetka stečena bolest obilježena intravaskularnom hemolizom i hemoglobinurijom. Česte su leukopenija, trombocitopenija, arterijske i venske tromboze te epizodne hemolitičke krize. Dijagnoza se temelji na protočnoj citometriji. Liječenje se provodi terminalnim inhibitorom komplementa, poput ekulizumaba.
(Vidi također Pregled hemolitičkih anemija.)
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) se najčešće javlja kod muškaraca u 20-im godinama. Hemoliza se može pojaviti tijekom cijelog dana, ne samo noću.
Etiologija
Etiology of Anemia
PNH je klonalna bolest uzrokovana stečenom mutacijom PIGA gena na razini hematopoetskih matičnih stanica. PIGA gen, koji se nalazi na X kromosomu, kodira protein koji je bitan za formiranje GPI (glikozilfosfatidilinozitol) sidra za membrane stanica. Mutacije u PIGA genu dovode do gubitka svih GPI-vezanih proteina, uključujući CD59, koji je važni protein-regulator komplementa. Posljedično su stanice osjetljivije na aktivaciju komplementa, što dovodi do stalne intravaskularne hemolize eritrocita.
Patofiziologija
Patofiziologija
U PNH su česte arterijske i venske tromboze, uključujući neobične lokalizacije poput portalnih vena i cerebralnih venskih sinusa. Tromboza je rezultat povećane aktivacije komplementa i hemolize.
Dugotrajni gubitak hemoglobina urinom može uzrokovati manjak željeza.
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija povezana je s disfunkcijom koštane srži, vjerojatno zbog imunološkog napada na hematopoetske matične stanice, što često dovodi do leukopenije i trombocitopenije. Oko 20% bolesnika s teškom aplastičnom anemijom, klonalnim poremećajem hematopoetskih matičnih stanica, imaju detektabilan PNH klon.
Simptomi i znakovi
Simptomi
Hemolitičke krize su obično potaknute „okidačem“ poput infekcije, transfuzije, cijepljenja ili menstruacije. PNH se može manifestirati bolovima u trbuhu, prsima i leđima te simptomima anemije; hemoglobinurija i splenomegalija su također prisutne. Kliničke manifestacije tromboze ovise o zahvaćenoj krvnoj žili i mogu uključivati bol u trbuhu, glavobolju ili otečenost udova.
Dijagnoza
Dijagnoza
Na PNH treba posumnjati kod pacijenata s tipičnim simptomima anemije (npr. bljedilo, umor, vrtoglavica, hipotenzija) ili neobjašnjivom normocitnom anemijom sa znakovima intravaskularne hemolize, osobito ako su navedenim znakovima pridružene leukopenija, trombocitopenija i/ili trombotski događaji.
Tradicionalni tetova kojima se postavljala dijagnoza PNH su test hemolize kiselinom (Hamov test) ili test šećernom otopinom. Ovi testovi se temelje na aktivaciji komplementa acidifikacijom ili povišenom koncentracijom sukroze.
Danas se PNH dijagnosticira protočnom citometrijom, kojom se utvrđuje odsutstvo specifičnih proteina na površini eritrocita ili leukocita (CD59 i CD55). Testiranje protočnom citometrijom je visoko osjetljivo i specifično.
Analiza koštane srži nije nužna, ali ako se provodi radi isključenja drugih bolesti, obično pokazuje hiperplaziju eritroidne loze.
U krizama je česta masivna hemoglobinurija, a mokraća može sadržavati hemosiderin.
Liječenje
Liječenje
Bolesnici s malim klonom (tj. <10% protočnom citometrijom), koji su uglavnom bez simptoma obično ne zahtijevaju terapiju. Indikacije za liječenje su:
Monoklonska protutijela koja se vežu na C5 i djeluju kao terminalni inhibitori komplementa (npr. eculizumab) značajno su promijenila tijek bolesti. Primjenjuju se kod svih pacijenata kojima je potrebna terapija. Inhibicija komplementa smanjuje potrebu za transfuzijama, rizik od tromboembolijskih događaja i simptome te poboljšava kvalitetu života. Međutim, terapija povećava rizik od infekcije Neisseria meningitidis, stoga bi pacijenti trebali primiti meningokokno cjepivo li započeti profilaktičku antibiotsku terapiju najmanje 14 dana prije početka liječenja.
Potporne mjere uključuju nadoknadu željeza i folata te transfuzije. Kortikosteroidi (npr. prednizon 20–40 mg na dan per os) mogu kontrolirati simptome i stabilizirati broj eritrocita kod > 50% bolesnika te se koriste kada terapija inhibitorom komplementa nije dostupna. Međutim, zbog nuspojava dugotrajne primjene, kortikosteroidi se ne preporučuju za dugotrajno liječenje.
Transfuzije se općenito rezerviraju za krize. Ispiranje eritrocita fiziološkom otopinom prije transfundiranja više se ne smatra potrebnim. U slučaju nastanka tromboza potrebna je antikoagulantna terapija (heparin, a potom varfarin ili drugi antikoagulansi) no dugotrajno liječenje obično nije potrebno nakon početka terapije inhibitorom komplementa.
Ključne točke
-
Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) može izazvati hemolizu u bilo koje doba dana, ne samo noću.
-
Uobičajene kliničke značajke uključuju hemoglobinuriju, pancitopeniju te arterijske i venske tromboze.
-
Venske tromboze pojavljuju se na neobičnim mjestima (npr. u jetrenim venama).
-
Simptomatski bolesnici liječe se inhibitorima komplementa.