Sistemska skleroza je rijetka kronična bolest nepoznatog uzroka obilježena difuznom fibrozom i vaskularnim abnormalnostima u koži, zglobovima, i unutarnjim organima (posebice jednjaka, donjeg dijela probavnog trakta, pluća, srca, i bubrega). Česti simptomi uključuju Rayanudov fenomen, poliartralgije, disfagiju, žgaravicu te oteklinu i zadebljanje kože i kontrakture prstiju. Oštećenje pluća, srca i bubrega uzrok je većine smrtnih ishoda. Dijagnoza je klinička, a laboratorijske pretrage potpomažu u postavljanju dijagnoze i određivanju prognoze. Specifično liječenje je teško te se terapija najčešće usmjerava na komplikacije.
Sistemska skleroza je oko 4 puta češća u žena. Najčešća je među ljudima u dobi od 20 do 50 godina, te je rijetka u djece.
Klasifikacija
Klasifikacija sistemske skleroze
Sistemska skleroza je klasificirana kao
Ograničena sistemska skleroza (KREST sindrom)
Generalizirana sistemska skleroza (s difuznim zahvaćanjem kože)
Sistemska skleroza bez sklerodermije
U limitiranoj sistemskoj sklerozi (KREST sindrom—kalcinoza kože, Raynaudov fenomen, dismotilitet jednjaka, sklerodaktilija, teleangijektazije), bolesnici razvijaju kožna zadebljanja lica i distalnih okrajina do laktova i koljena i mogu također imati gastroezofagealnu refluksnu bolest. Ovaj tip je karakteriziran sporom progresijom i često je kompliciran plućnom hipertenzijom.
U generaliziranoj sistemskoj sklerozi s difuznom zahvaćenošću kože, bolesnici imaju Raynaud fenomen i gastrointestinalne (GI) komplikacije. Ova vrsta obično brzo progredira. Intersticijska bolest pluća i sklerodermijska bubrežna kriza su glavne komplikacije.
U sistemskoj sklerozi bez sklerodermije, bolesnici imaju protutijela tipična za sistemsku sklerozu i visceralne manifestacije bolesti bez zahvaćenosti kože.
Etiologija
Etiologija sistemske skleroze
Određenu ulogu imaju imunološki mehanizmi i nasljeđe (neki podtipovi HLA). Sindromi slični sistemskoj sklerozi posljedica su izlaganja vinil kloridu, bleomicinu, pentazocinu, epoksiju i aromatskim ugljikovodicima, kontaminiranom ulju repice ili L–triptofanu.
Patofiziologija
Patofiziologija sistemske skleroze
Patofiziologija uključuje oštećenja krvnih žila i aktivaciju fibroblasta; u različitim tkivima dolazi do prekomjernog stvaranja kolagena i drugih izvanstaničnih proteina.
Kod sistemske skleroze, u koži se stvaraju kompaktnija kolagena vlakna u retikularnom dermisu, dolazi do stanjivanja epidermisa, gubitka epidermalnih papila (epitelni produžetci koji ulaze u podležeće vezivno tkivo) i atrofije kožnih adneksa. Dolazi do nakupljanja limfocita T uz opsežnu fibrozu dermisa i potkožja. Proširuju se kapilarne petlje u korijenu nokta, a neke mikrovaskularne petlje nestaju. Na ekstremitetima se opaža kronična upala i fibroza sinovije i periartikularnog mekog tkiva.
Motilitet jednjaka je oslabljen, uz inkompetentan donji ezofagealni sfinkter; mogu se razviti gastroezofagealni refluks i posljedična striktura. Dolazi do degeneracije lamine muscularis mucosae uz razvoj pseudodivertikula kolona i ileuma. Može se razviti intersticijska i peribronhalna fibroza ili hiperplazija intime malih plućnih arterija, koja s vremenom može dovesti do plućne hipertenzije. Dolazi do difuzne fibroze miokarda i smetnji provođenja. Hiperplazija intime interlobularnih i lučnih arterija uzrokuje ishemiju bubrega i sistemsku hipertenziju.
Progresija i težina sistemske skleroze se jako razlikuju, od generaliziranih zadebljanja kože s brzim napredovanjem često fatalnih visceralnih oštećenja (difuzna sistemska skleroza) do izoliranih promjena kože (ponekad samo prstiju i lica) s polaganim napredovanjem (ponekad i kroz više desetljeća) prije zahvaćanja visceralnih organa. Takav se oblik naziva ograničena kožna sklerodermija ili KREST sindrom. Sistemska skleroza se može preklapati s drugim autoimunim reumatskim bolestima-npr. sklerodermatomiozitis (zadebljala koža i mišićna slabost koja se ne razlikuje od autoimunog miozitisa) i miješana bolest vezivnog tkiva.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi sistemske skleroze
Najčešći početni simptomi i znakovi su Raynaudov fenomen i podmuklo oticanje distalnih dijelova ekstremiteta s postupnim zadebljanjem kože prstiju. Naglašena je i poliartralgija. Ponekad su prve manifestacije bolesti GI poremećaji (npr. žgaravica, disfagija) ili respiratorne tegobe (npr. dispneja).
Manifestacije na koži i noktima
Oticanje kože obično je simetrično i napreduje do otvrdnjavanja. Kožne promjene mogu biti ograničene na prste (sklerodaktilija) i ruke, ili zahvaćati većinu ili cijelo tijelo. Koža postaje napeta, sjajna, hipopigmentirana ili hiperpigmentirana; lice postaje poput maske; mogu se pojaviti teleangiektazije na prstima, prsima, licu, usnama i jeziku. Međutim, kod nekih pacijenata koža može omekšati u različitom stupnju. Dolazi do razvoja potkožnih kalcifikacija, obično na vršcima i jagodicama prstiju te poviše koštanih izbočina. Česti su trofički ulkusi, posebno na jagodicama prstiju, poviše zglobova prstiju i kalcificiranih čvorova. Abnormalne kapilarne i mikrovaskularne petlje uz korijen nokta vide se uz pomoć oftalmoskopa ili kapilaroskopa.
Kožne manifestacije sistemske sklerozeSistemska skleroza ruku
Ova fotografija prikazuje sjajnu i zadebljalu kožu uz gubitak normalnih oznaka kože posljedično zategnutosti, zvano sklerodaktilija.
Uz dozvolu izdavača From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Sistemska skleroza prsa i ramena
Na ovoj fotografiji, zategnuta koža prsa se širi i preko ramena obostrano, uzrokujući gubitak opsega pokreta u ramenima.
Uz dozvolu izdavača From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Sistemska skleroza stopala
Na ovoj fotografiji, otvrdnjavanje i zadebljanje kože je uzrokovalo skvrčavanje prstiju.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Zglobne manifestacije
Kontrakture lakta u sistemskoj sklerozi
Na ovoj fotografiji bolesnika s difuznom sistemskom sklerozom je vidljiva fleksijska kontraktura lakta.
Uz dozvolu izdavača From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Poliartralgije ili blagi artritis mogu biti izraženi. Javljaju se fleksijske kontrakture na prstima, zapešću i laktovima te krepitacije nad zglobovima, tetivnim ovojnicama i velikim burzama. Trenje se može javiti nad zglobovima, tetivnim ovojnicama i velikim burzama.
Gastrointestinalne manifestacije
Disfunkcija jednjaka je najčešći visceralni poremećaj i javlja se u većine bolesnika. Disfagija, obično retrosternalna, se u pravilu razvije prva. Kiseli refluks uzrokuje žgaravicu i strikture. U 1/3 se javlja Barrettov jednjak, koji je posebno sklon komplikacijama (npr. adenokarcinom). Hipomotilitet tankog crijeva pogoduje razmnažanju anaerobnih bakterija što pak može uzrokovati malapsorpciju. U oštećenu crijevnu stijenku može ući zrak, što je vidljivo na radiogramu (intestinalna pneumatoza). Propuštanjem crijevnog sadržaja u trbušnu duplju nastaje peritonitis. U kolonu nastaju divertikuli širokog otvora. U bolesnika sa limitiranom sistemskom sklerozom (KREST sindromom) može se razviti bilijarna ciroza.
Kardiopulmonalne manifestacije
Oštećenje pluća većinom napreduje neprimjetno, uz velike individualne razlike, te je jedan od vodećih uzroka smrti. Fibroza pluća i intersticijska bolest pluća su česte i mogu ometati izmjenu plinova uz razvoj zaduhe pri naporu i restrikcijskim smetnjama ventilacije, što vodi u respiratorno zatajivanje. Javlja se i akutni alveolitis, koji se zna povući na terapiju. Disfunkcija jednjaka pogoduje nastanku aspiracijske pneumonije. Može se razviti plućna hipertenzija, kao i zatajenje srca, i oba su loš prognostički nalaz. Može se razviti perikarditis s izljevom i pleurizam. Česte su srčane aritmije.
Bubrežne manifestacije
Može se razviti teška, često iznenadna bolest bubrega (sklerodermijska bubrežna kriza), najčešće u prvih 4 do 5 godina u bolesnika s difuznom sklerodermijom i protutijelima na RNK polimerazu III. Često je praćena naglo nastalom, teškom hipertenzijom s obilježjima trombotičke mikroangiopatske hemolitičke anemije. Može se pojaviti i bez akutne hipertenzije ili kod sistemske skleroze bez sklerodermije, pa je zbog dijagnoze potrebna i klinička sumnja. Uporaba kortikosteroida je rizični faktor za nastanak sklerodermijske bubrežne krize.
Dijagnoza
Dijagnoza sistemske skleroze
Na sistemsku sklerozu treba posumnjati u pacijenata s Raynaudovim fenomenom, tipičnim muskuloskeletnim ili kožnim promjenama, nejasnom disfagijom, malapsorpcijom, plućnom fibrozom, plućnom hipertenzijom, kardiomiopatijom ili smetnjama provođenja. Dijagnoza sistemske skleroze bez sklerodermije treba biti razmotrena u onih bolesnika s neobjašnjivim oštećenjima visceralnih organa (npr. plućna hipertenzija). Dijagnoza sistemske skleroze može biti očita u onih s kombinacijom tipičnih manifestacija, poput Raynaudovog sindroma (s abnormalnim nalazom kapilaroskopije), disfagije i kožnih zadebljanja. Međutim, ponekad nije moguće postaviti dijagnozu na osnovi kliničke slike i tada potvrdni laboratorijski nalazi povećavaju vjerojatnost SSc, ali je negativni ne mogu isključiti.
Antinuklearna protutijela (ANA) su nazočna u ≥90% slučajeva, i često su antinukleolarnog uzorka. U trećine pacijenata je pozitivan RF. Protutijela na centromerni protein (anticentromerno protutijelo) se javljaju u serumu velikog dijela pacijenata s limitiranom bolesti. Bolesnici s generaliziranom (difuznom) sistemskom sklerozom imaju veću vjerojatnost prisustva anti-Scl-70 (topoizomeraza I) protutijela u odnosu na one s limitiranom bolesti. RNK polimeraza III je povezana s generaliziranom sistemskom sklerozom, sklerodermijskom bubrežnom krizom i karcinomom. Protutijelo na U3 RNP (fibrilarin) također je povezano s difuznim oblikom bolesti. Najisplativiji način testiranja na protutijela je inicijalno testiranje na ANA, anti-Scl-70 i anticentromerna protutijela; ako su rezultati negativni, treba razmotriti ispitivanje drugih protutijela na temelju kliničkih manifestacija.
Testiranje na antinuklearna protutijela (ANA)
Kako bi olakšali postavljanje dijagnoze, kliničari se mogu koristiti klasifikacijskim kriterijima za SSc Američkog koledža za reumatologiju (ACR) / Europske lige protiv reumatizma (EULAR) classification criteria for SScsystemic sclerosis.
ACR/EULAR kriteriji za sistemsku sklerozu uključuju:
Zadebljavanje kože prstiju obje šake
Lezije jagodica prstiju ( npr ulkusi, točkasti ožiljci)
Teleangiektazije
Abnormalne kapilare nabora nokta (npr. ektatične krvne žile, područja ispadanja) na kapilaroskopskom pregledu (npr. viđene oftalmoskopom ili disekcijskim mikroskopom)
Plućna arterijska hipertenzija i/ili intersticijska bolest pluća
Raynaudov fenomen
Autoprotutijela vezana uz sistemsku sklerozu (anticentromerna, anti-Scl-70, anti-RNK polimeraza III)
Ti se kriteriji procjenjuju, u nekim slučajevima prema podkriterijima, i dodaju ukupnom rezultatu. Rezultati iznad određenog praga klasificiraju se kao definitivna sistemska skleroza.
Ako se sumnja na zahvaćenost pluća, potrebno je učiniti testove plućne funkcije, CT prsnog koša i ehokardiogram kako bi se procijenila težina promjena. CT visoke rezolucije potvrđuje dijagnozu akutnog alveolitisa.
Proširene kapilarne petlje
Ova fotografija prikazuje dilatirane kapilarne petlje (strelice) u korijenu nokta u bolesnika sa sistemskom sklerozom. Također se vidi ispušteno područje (zvjezdica), što znači da kapilara prerano završava i ispada te stoga izgleda kraća od ostalih.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Kapilaroskopija
Ova slika prikazuje proširene kapilarne petlje (vrhovi strelica), područje ispadanja (zvjezdica), što znači da kapilara prerano završava i ispada te stoga izgleda kraća od ostalih, i periungualna krvarenja (krugovi) u pregibu nokta pacijenta sa sistemskom sklerozom .
Image courtesy of David M.
Prognoza
Prognoza sistemske skleroze
Sveukupno 10-godišnje preživljenje je 92% za ograničenu sistemsku sklerozu i 65% za difuznu sistemsku sklerozu. Prediktori rane smrtnosti uključuju muški spol, kasni početak, difuznu bolest, plućnu arterijsku hipertenziju i bubrežnu krizu (1). Progresija bolesti ovisi o tipu sistemske skleroze (generalizirana/ ograničena) i profilu protutijela ali može biti nepredvidiva. Pacijenti s difuznom kožnom bolešću obično imaju agresivniji klinički tijek i na kraju razviju visceralne komplikacije (obično unutar prvih 3 do 5 godina), koje, ako su teške, mogu dovesti do smrti. Zatajivanje srca je nerijetko refraktorno na liječenje. Ventrikulske ekstrasistole, čak i asimptomatske, znatno povećavaju rizik iznenadne smrti. Pacijenti s ograničenom sistemskom sklerozom (KREST sindrom) mogu imati bolest koja je neprogresivna dulje vrijeme; visceralne promjene (npr. plućna hipertenzija zbog vaskularnih promjena pluća, poseban oblik bilijarne ciroze) se uglavnom s vremenom razviju ali je tijek bolesti često benigan.
Literatura
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027.
Liječenje
Liječenje sistemske skleroze
Niti jedan lijek ne mijenja bitno prirodni tijek sistemske skleroze, ali mnogi su lijekovi djelotvorni u tretiranju specifičnih simptoma ili oštećenja organskih sustava. Kortikosteroidi mogu biti korisni ako postoji očiti miozitis ili miješana bolest vezivnog tkiva ali mogu pogodovati razvoju bubrežne krize i zato se koriste samo ako je potrebno.
Niz imunosupresiva, uključujući metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil i ciklofosfamid, pomažu kod plućnog alveolitisa. Mikofenolat mofetil je djelotvoran u liječenju intersticijske bolesti pluća (1) te je standard skrbi u nekim specijaliziranim centrima. Opisane su i uspješne transplantacije pluća. Epoprostenol (prostaciklin) i bosentan (antagonist endotelina) poboljšavaju plućnu hipertenziju.
Blokatori kalcijevih kanala, kao što je nifedipin oralno u formulaciji s produljenim otpuštanjem (npr. 30 do 120 mg dnevno), mogu pomoći kod Raynaudovog fenomena ali mogu pogoršati želučani refluks. Bosentan, sildenafil, tadalafil i vardenafil su alternativa za teške oblike Raynaudovog fenomena. Pacijenti bi se trebali oblačiti toplo, nositi rukavice, i zadržati glavu toplom. Za ishemiju prstiju u obzir dolaze IV infuzije prostaglandina E1 (alprostadil), epoprostenola ili blokatora simpatikusa.
Refluksni ezofagitis se može olakšati učestalim malim obrocima, visokim dozama inhibitora protonske pumpe, spavanjem s povišenim uzglavljem i ne ležeći unutar 3 sata od posljednjeg obroka. Strikture jednjaka mogu zahtijevati periodične dilatacije; gastroezofagealni refluks eventualno može zahtijevati gastroplastiku. Oralni ciprofloksacin 500 mg 2 puta na dan ili kombinacija metronidazola (500 mg 3 puta na dan) i trimetoprima/sulfametoksazola dvostruke jačine (1 tableta 2 puta na dan) tijekom 7 do 10 dana ili neki drugi antibiotik širokog spektra može suzbiti prekomjerni rast crijevnu floru i može ublažiti simptome prekomjernog rasta bakterija u tankom crijevu, poput nadutosti, nadutosti i proljeva.
Fizikalnom terapijom se održava snaga mišića, ali ne prevenira razvoj kontraktura.
Na kalcinozu ne djeluje nikakva terapija.
Promptna primjena inhibitora angiontenzin-konvertirajućeg enzima u akutnoj bubrežnoj krizi dramatično produljuje preživljenje. Stopa smrtnosti zbog bubrežne krize i dalje je visoka, ali je često reverzibilna ako se liječi odmah. Dijaliza može biti neophodna, ali potreba za dijalizom može biti privremena. U bolesnika sa završnom fazom zatajivanja bubrega vjerojatna je transplantacija bubrega.
Nedavni dokazi pokazuju da autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica u ranom stadiju generalizirane sistemske skleroze povećava preživljavanje nakon prve godine više nego IV ciklofosfamid; međutim, smrtnost je bila veća tijekom prve godine. To može postati opcija u budućnosti za odabrane pacijente (2).
Neki stručnjaci predlažu periodično testiranje na plućnu hipertenziju s testiranjem funkcije pluća i / ili ehokardiografijom svake 1 do 2 godine, ovisno o simptomima.
Literatura
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7.
2. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368.
Ključne poruke
Ključna očitovanja bolesti u sistemskoj sklerozi uključuju kožne i zglobne promjene, Raynaudov fenomen, i promjene jednjaka, ali posljedice opasne po život uključuju organe kao što su pluća, srce i bubrezi.
Na sistemsku sklerozu treba posumnjati u pacijenata s Raynaudovim fenomenom, tipičnim muskuloskeletnim ili kožnim promjenama, nejasnom disfagijom, malapsorpcijom, intersticijskom bolesti pluća i plućnom fibrozom, plućnom hipertenzijom, kardiomiopatijom ili smetnjama provođenja.
Testirati na prisustvo ANA, anti Scl-70 (topoizomeraza I) i anticentromernih protutijela.
Obzirom da ne postoji terapija koja bi jasno utjecala na tijek bolesti, usmjeriti liječenje ovisno o zahvaćenim organima.