Kod primarne insuficijencije jajnika, jajnici kod žene < 40, ne otpuštaju redovito jajnu stanicu i ne proizvode dovoljno spolnih hormona, usprkos visokim razinama cirkulirajućih gonadotropina (osobito folikulo–stimulirajućeg hormona). Dijagnoza se postavlja mjerenjem razine FSH i estradiola u serumu. Tipično, liječenje je kombinirana estrogensko/progestagenska terapija.
Kod primarne insuficijencije jajnika, jajnici prestanu funkcionirati normalno u žena koje su <40. Ovaj poremećaj se zove prerano zatajenje jajnika ili preuranjena menopauza; međutim, ovi termini su zbunjujući, jer žene s primarnom insuficijencijom jajnika ne prestanu uvijek menstruirati i njihovi jajnici ne moraju uvijek u potpunosti prestati s radom. Dakle, dijagnoza primarne insuficijencije jajnika ne znači uvijek da je trudnoća nemoguća. Isto tako, ovaj poremećaj ne znači da žena prerano stari; to samo znači da joj jajnici više ne funkcioniraju normalno.
Kod primarne insuficijencije jajnika, jajnici prestaju
-
oslobađati jajnu stanicu ili je oslobode samo povremeno
-
proizvoditi hormone estrogen, progesteron i testosteron ili ih proizvode samo povremeno
Etiologija
Etiologija primarne insuficijencije jajnika
Primarna ovarijska insuficijencija ima brojne uzroke (vidi tablicu Česti uzroci primarne insuficijencije jajnika) uključujući sljedeće:
Broj folikula prisutan kod rođenja nije dovoljan.
Stopa folikularne atrezije se ubrzava, što se događa kada se jajnici oštete tijekom operacije, kemoterapije ili zračenja.
Folikuli su disfunkcionalni (kao što se događa u autoimunim poremećajima jajnika).
Prisutni su određeni genetski poremećaji.
Genetski poremećaji koji mogu uzrokovati preranu insuficijenciju jajnika uključuju
Genetski poremećaji koji uključuju Y kromosom mogu uzrokovati primarnu insuficijenciju jajnika. Ovi poremećaji, koji su obično vidljivi do 35. godine, povećavaju rizik od raka zametnih stanica jajnika.
Česti uzroci primarne insuficijencije jajnikaUzrok | Primjeri |
|---|
Nedostaci enzima | Galaktozemija Nedostatak 17α-hidroksilaze Nedostatak 17,20-liaze |
Genetski defekti | Ubrzana atrezija folikula jajnika (idiopatska) Određeni autosomni defekti FMR1 premutacija (Fragile X syndrome) Gonadalna disgeneza zbog genetskog defekta (npr. Turnerov sindrom [45, X ili mozaik 45,X/46,XX ili 45,X/47,XXX], ili miješana gonadalna disgeneza) Idiopatski hipogonadotrpni hipogonadizam Kallmannov sindrom Miotonična distrofija Smanjen broj zametnih stanica Trisomija X, s ili bez kromosomskog mozaicizma |
Imunološki posredovani poremećaji | Autoimuni poremećaji (najčešće tiroiditis, hipoparatireoza, miastenija gravis, vitiligo, perniciozna anemija, i mukokutana kandidijaza) Kongenitalna aplazija timusa Izolirano zatajenje jajnika Sarkoidoza |
Drugi uzroci | Addisonova bolest Sekundarna adrenalna insuficijencija Kemoterapija (posebno alkilirajući lijekovi) Pušenje cigareta Dijabetes Zračenje gonada Kirurško odstranjenje gonada ili adneksa Virusne infekcije (npr. zaušnjaci) |
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi primarne insuficijencije jajnika
U žena s okultnom ili biokemijskom primarnom ovarijskom insuficijencijom (vidi klasifikaciju, ispod) jedini znak ponekad je neobjašnjiva neplodnost. Pacijentice s izraženom primarnom ovarijskom insuficijencijom obično imaju amenoreju ili nepravilna krvarenja i često simtome i znakove estrogenskog deficita (npr., osteoporozu, atrofični vaginitis, smanjeni libido). Također mogu imati promjene u raspoloženju, uključujući depresiju.
Jajnici su obično mali i jedva opipljivi, ali povremeno mogu biti povećani, obično kad je uzrok imunološki poremećaj. Žene također mogu imati simptome i znakove bolesti koja leži u podlozi (npr. dismorfične osobine Turnerovog sindroma, intelektualne poteškoće, dismorfične osobine i autizam zbog Sindroma fragilnog X, rijetko ortostatsku hipotenziju, hiperpigmentacije i smanjenu aksilarnu i stidnu dlakavost zbog adrenalne insuficijencije).
Osim kada žene primaju estrogensku terapiju do dobi od 51 godinu (prosječna dob menopauze), rizik za osteoporozu, demenciju, Parkinsonovu bolest, depresiju i koronarnu arterijsku bolest je povećana.
Ako je POI uzrokovan autoimunom bolesti, pacijentica je potencijalno u životnoj opasnosti zbog primarne adrenalne insufcijencije (Addisonova bolest).
Dijagnoza
Dijagnoza primarne insuficijencije jajnika
Folikul stimulirajući hormon (FSH) i razina estradiola
Hormoni štitnjače, glukoza natašte, elektroliti i kreatinin
Ponekad genetsko testiranje
Na primarnu insuficijenciju jajnika se sumnja kod žena < 40, s neobjašnjivom neplodnošću, poremećajima menstruacije ili simptomima nedostatka estrogena.
Radi se test na trudnoću te se vade FSH i estradiol svaki tjedan kroz 2 do 4 tjedna; ako je FSH visok (> 20 mIU/mL, ali obično > 30 mIU/mL) a estradiol nizak (obično < 20 ug/mL), insuficijencija jajnika je potvrđena. Nakon toga se rade daljnje pretrage ovisno o tome na koji se uzrok sumnja.
Pošto se anti-Mullerov hormon (AMH) proizvodi samo u malim folikulima jajnika, razina ovog hormona u krvi se koristi pri pokušaju dijagnosticiranja smanjene rezerve jajnika. Normalne vrijednosti su između 1,5 i 4,0 ng/ml. Vrlo niska razina sugerira smanjenu ovarijsku rezervu. Reproduktivni endokrinolozi koriste razine AMH kako bi predvidjeli koje žene mogu slabo reagirati na lijekove za plodnost i općenito kod kojih parova će liječenje neplodnosti vjerojatno biti manje uspješno. Subdermalni implantat može se umetnuti u bilo koje vrijeme tijekom menstrualnog ciklusa.
Genetsko savjetovanje i testiranje na FMR1 premutaciju je indicirano ako žena ima obiteljsku anamnezu primarne insuficijencije jajnika, intelektualne teškoće, tremor ili ataksiju. Ako je žena s potvrđenom insuficijencijom jajnika mlađa od 35 godina, ili ako se sumnja na FMR1 premutaciju, određuje se kariotip.
Ako je kariotip normalan ili ako se sumnja na autoimuni uzrok, rade se testovi za otkrivanje adrenalnih protutijela i protutijela na 21-hidroksilazu.
Ako se sumnja na autoimuni uzrok, potrebno je učiniti i testove za autoimuni tireoiditis; oni uključuju tireostimulirajući hormon (TSH), tiroksin (T4), protutijela na tireoidnu peroksidazu i protutijela na tireoglobulin.
Ako se sumnja na adrenalnu insuficijenciju mjerenje jutarnje razine kortizola ili ACTH stimulacijski test mogu potvrditi dijagnozu.
Trebaju se učiniti i drugi testovi za autoimune poremećaje; oni uključuju KKS s diferencijalnom krvnom slikom, SE, određivanje antinuklearnih antitijela i reumatoidnog faktora.
Gustoća kostiju se određuje ako žene imaju simptome ili znakove nedostatka estrogena.
Biopsija jajnika nije indicirana.
Klasifikacija
Primarna insuficijencija jajnika se može klasificirati na temelju kliničkih nalaza i serumskih razina FSH:
Okultna primarna insuficijencija jajnika: neobjašnjiva neplodnost i normalna bazalna razina serumskog FSH
Biokemijska primarna insuficijencija jajnika: neobjašnjiva neplodnost i povišena bazalna razina serumskog FSH
Evidentna primarna insuficijencija jajnika: nepravilni menstrualni ciklusi i povišena bazalna razina serumskog FSH
Prerano zatajenje jajnika: nepravilni ili povremeni ciklusi duži niz godina, nemogućnost zanošenja, povišena bazalna razina serumskog FSH
Prijevremena menopauza: amenoreja, trajna neplodnost i potpuno iscrpljenje primordijalnih folikula
Liječenje
Liječenje primarne insuficijencije jajnika
Žene koje imaju primarnu insuficijenciju jajnika i ne žele trudnoću mogu se liječiti oralnim kontraceptivima (ciklički ili produljeni ciklus) ili terapijom estrogenom/progestinom (cikličkom ili kontinuiranom).
Ciklička kombinirana hormonska terapija primjenjuje se do dobi od 51 godinu (prosječna dob nastupa menopauze) osim ako je hormonska terapija kontraindicirana (1). Ova terapija smanjuje tegobe deficita estrogena, pomaže u očuvanju mineralne gustoće kosti, prevenira koronarnu arterijsku bolest, Parkinsonovu bolest, promjene raspoloženja uključujući depresiju), atrofični vaginitis i demenciju. Kad žene dosegnu prosječnu dob za menopauzu, hoće li nastaviti s hormonskom terapijom ovisi o individualnim okolnostima žene (npr. ozbiljnosti simptoma, riziku od prijeloma).
U žena koje žele trudnoću, može se pokušati in vitro fertilizacija donirane oocite uz egzogenu primjenu estrogena i gestagena koji omogućuju da endometrij primi preneseni embrij. Starost donora oocite je važnija od dobi primatelja. Ova tehnika je prilično uspješna, ali i bez ove tehnike, neke žene s dijagnozom primarne insuficijencije jajnika zanesu. Nijedno liječenje nije odobreno za povećavanje stope ovulacije i vraćanje plodnosti kod žena s primarnom insuficijencijom jajnika.
Ostale opcije, za žene koje žele trudnoću, uključuju zamrzavanje tkiva jajnika, jajnih stanica ili embrija i donaciju embrija ili oocita. Ove tehnike se mogu koristiti prije ili tijekom zatajenja jajnika, posebice kod onkoloških pacijentica. Novorođenački i odrasli jajnici imaju mali broj oogonalnih matičnih stanica koje se mogu stabilno razmnožavati mjesecima i proizvesti zrele jajne stanice in vitro; te stanice mogu se koristiti za razvoj tretmana neplodnosti u budućnosti. Transplantacija tkiva jajnika bila je uspješna i u budućnosti bi mogla postati opcija za žene koje više nisu plodne (2).
Oko 5 do 10% žena s primarnom insuficijencijom jajnika na kraju zatrudne same, bez tretmana plodnosti.
Osim ako je kontraindicirana, preporuča se hormonska terapija ili oralna kontracepcija, umjesto drugih specifičnih tretmana kostiju (npr. bisfosfonati) kako bi se spriječio gubitak koštane mase kod žena s preranom insuficijencijom jajnika; ovo liječenje se daje sve dok žene ne dostignu prosječnu dob menopauze (oko 51 godine), kada se ponovno procjenjuje da li je potreban nastavak terapije.
Da bi se spriječila osteoporoza žene s primarnom insuficijencijom jajnika trebaju konzumirati adekvatnu količinu kalcija i vitamina D (u prehrani i/ili kao suplement).
Kod žena s Y kromosomom potrebna je laparotomija ili laparoskopija i obostrano uklanjanje jajnika, jer je povećan rizik od raka zametnih stanica jajnika.
Literatura
1.Committee on Gynecologic Practice: Committee Opinion No. 698: Hormone therapy in primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol 129 (5):e134–e141, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000002044
2. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al: Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med 17:396, 2019.
Ključne točke
Posumnjati na primarnu insuficijenciju jajnika kod žena s neobjašnjivim poremećajima ciklusa, neplodnošću ili simptomima nedostatka estrogena.
Potvrditi dijagnozu određivanjem FSH (koji je visok, obično > 30 mIU/mL) i estradiola (koji je nizak, obično <20 pg/mL).
Niska razina AMH pomaže u predviđanju koje žene će slabo reagirati na tretmane neplodnosti.
Ako se identificira autoimuni uzrok, testirati na druge autoimune bolesti.
Osim ako je kontraindicirana, propisati ciklički kombiniranu estrogensko/gestagensku terapiju, koju treba uzimati sve do 51 godine, kako bi se održala gustoća kostiju i ublažili simptomi i komplikacije nedostatka estrogena.