Cirkulirajući antikoagulansi su obično autoprotutijela koja neutraliziraju specifične čimbenike zgrušavanja in vivo (npr. autoprotutijela na faktor VIII ili V) ili inhibiraju fosfolipide vezane za proteine in vitro. Ovaj potonji oblik autoprotutijela ponekad, vežući protrombin, uzrokuje krvarenje in vivo.
(Vidi također Pregled poremećaja koagulacije.)
Na cirkulirajuće antikoagulanse treba posumnjati kod pacijenata s opsežnim krvarenjima u kombinaciji s produljenim PV-om ili APTV-om koji se ne popravljaju nakon miješanja bolesnikove s jednakim volumenom normalne plazme.
Antifosfolipidna protutijela tipično uzrokuju trombozu (antifosfolipidni sindrim, APS). Točna patofiziologija tromboze u APS-u nije poznata. Iako proteinska fosfolipidna autoantitijela često vežu beta2-glikoprotein-1, nije jasno kako ta interakcija utječe na trombozu. Međutim, u jednoj podskupini bolesnika ta se protutijela vežu o protrombin–fosfolipid komplekse te uzrokuju hipoprotrombinemiju što dovodi do obilnih krvarenja.
Protutijela na faktore VIII i IX
Izoprotutijela na faktor VIII nastaju u otprilike 30% bolesnika s teškim oblikom hemofilije A kao odgovor na ponavljana izlaganja normalnoj molekuli faktora VIII pri nadomjesnom liječenju. Autoprotutijela na faktor VIII se ponekad stvaraju i u osoba bez hemofilije, npr. u babinja, kao odraz neke sistemske autoimune bolesti ili prolazno poremećene imunosti, odnosno u starijih pacijenata bez jasnih elemenata neke druge bolesti. Bolesnici s antikoagulantnim protutijelima na faktor VIII skloni su masivnim krvarenjima opasnim po život.
Isto tako, pacijenti s težim oblikom hemofilije B mogu stvoriti izoprotutijela na faktor IX, iako manje često, oko 3%.
Plazma koja sadrži protutijela na faktor VIII pokazuje produljen APTV koji se ne popravlja dodavanjem normalne plazme ili drugog izvora faktora VIII bolesnikovoj plazmi u omjeru 1:1. Analiza se provodi odmah nakon miješanja i ponavlja se nakon inkubiranja. Slično ispitivanje se provodi za antitijela faktora IX.
Liječenje
-
kod pacijenata koji nemaju hemofiliju, ciklofosfamid, kortikosteroidi ili rituksimab
-
kod pacijenata s hemofilijom, rekombinantni aktivirani faktor VII
Terapija ciklofosfamidom, kortikosteroidima ili rituksimabom (monoklonsko protutijelo na CD20 na limfocitima) može suzbiti proizvodnju autoantitijela u pacijenata koji nemaju hemofiliju (primjerice, kod žena nakon poroda). Autoantitijela se ponekad mogu spontano povući.
Akutno krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji imaju izoprotutijela na faktor VIII ili IX liječi se rekombinantni aktiviranim faktorom VII.
Emicizumab je rekombinantno humanizirano bispecifično monoklonsko antitijelo koje se veže na faktor IX i faktor X, povezujući ih u aktivni kompleks s enzimskom aktivnošću koji uklanja potrebu za faktorom VIII. Emicizumab se može koristiti za prevenciju ili smanjenje učestalosti epizoda krvarenja u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima na faktor VIII.
Fitusiran i concizumab su trenutno u kliničkim ispitivanjima za liječenje stečenih anti-faktor VIII ili anti-faktor IX antitijela (1, 2).
Također je u kliničkim ispitivanjima rekombinantni svinjski faktor VIII (koji je osiromašen B-domenom) (3) koji ima smanjenu unakrsnu reaktivnost s inhibitorima anti-humanog antitijela faktora VIII.
Literatura
-
1. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.
-
2. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.
-
3. Kempton CL, Abshire TC, Deveras RA, et al: Pharmacokinetics and safety of OBI-1, a recombinant B domain-deleted porcine factor VIII in subjects with hemophilia A. Haemophilia 18:798–804, 2012.