Riječ je o simptomima koji se javljaju daleko od sijela primarnog tumora ili njegovih presadnica.
Iako patogeneza ostaje nejasna, ovi simptomi mogu biti sekundarni učinak tvari koje izlučuje tumor ili posljedica antitijela usmjerenih protiv tumora koja križno reagiraju s drugim tkivima. Simptomi se mogu javiti u bilo kojem organu ili fiziološkom sustavu. Do 20% pacijenata oboljelih od raka doživi paraneoplastični sindrom, ali često su ti sindromi neprepoznati.
Najčešći oblici raka povezani s paraneoplastičnim sindromom su
Najuspješnije liječenje postiže se kontrolom primarnog sijela raka, ali neki simptomi mogu se kontrolirati specifičnim lijekovima (npr. ciproheptadin ili analozi somatostanina za karcinoidni sindrom, bisfosfonati i kortikosteroidi za hiperkalcemiju).
Opći paraneoplastički simptomi:
Bolesnici oboljeni od malignih bolesti često iskazuju simptome poput vrućice, noćnog znojenja, anoreksije i mršavljenja do kaheksije. Ovi simptomi mogu nastati uslijed oslobađanja citokina uključenih u upalni ili imunološki odgovor ili medijatora povezanih s propadanjem tumorskih stanica, poput tumorskog faktora enkroze (TNF- α). Promjene u funkciji jetre i steroidogenezi također mogu doprinijeti.
Kožni paraneoplastički sindromi:
Bolesnici mogu imati različite kožne simptome.
Svrbež je najčešći kožni simptom kod bolesnika oboljenih od maligne bolesti ( npr. kod oboljelih od leukemije, Hodgkinovog limfoma i mijeloproliferativnih bolesti) a može nastati i uslijed hipereozinofilije ili mastocitoze.
Crvenilo kože (flushing) se može također javiti kao simptom te je vjerojatno povezano s cirkulirajućim vazoaktivnim tvarima koje proizvodi tumor (npr. prostaglandini, histamin, serotonin).
Acanthosis Nigricans
Acanthosis nigricans (crna akantoza) je zadebljanje i pigmentacija kože, najčešće u pazušnim jamama i na stražnjem dijelu vrata; kod tamnoputih osoba koža može imati izgled umjetne kože. Najčešće je kožni pokazatelj poremećene tolerancije glukoze, ali može upućivati i na rak, osobito ako se javlja naglo i s raširenom distribucijom.
Slike ljubažnošću Thomas Habif, MD.
Mogu se javiti pigmentirane kožne lezije ili keratoze, uključujući acanthosis nigricans (malignomi gastrointestinalnog podrijetla), generaliziranu dermalnu melanozu (limfom, melanom, hepatocelularni karcinom), Bowenovu bolest (rak pluća, gastrointestinalni i genitourinarni malignomi) i velike višestruke seboreične keratoze, tzv. Leser-Trélat znak (limfom, gastrointestinalni malignomi).
Leser-Trélat znak
Znak Leser-Trélat je nagli nastanak brojnih seboreičnih keratoza (benigne, često pigmentirane kožne lezije s "zalijepljenjim" izgledom na koži).
© Springer Science+Business Media
Herpes zoster može se razviti reaktivacijom latentnog virusa u pacijenata sa imunodeficijencijom.
Endokrini paraneoplastički sindromi:
Endokrini sustav je često pogođen paraneoplastičnim sindromomima.
Cushingov sindrom (višak kortizola, što dovodi do hiperglikemije, hipokalemije, hipertenzije, centralne pretilosti, mjesečasto lice (moon face) može nastati ektopičnom produkcijom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) ili ACTH-sličnih molekula, najčešće kod sitnostaničnog karcinoma pluća.
Abnormalnosti u ravnoteži tekućine i elektrolita uključujući hiponatremiju, mogu biti posljedica lučenja vazopresina i paratireoidnih sličnih hormona kod sitno i nesitnostaičnih karcinoma pluća.
Hipoglikemija može nastati zbog produkcijom inzulinu sličnog faktora rasta ili samog inzulinha iz tumora gušterače, hemangiopericitoma ili velikih retroperitonealnih tumora.
Refraktorna hiperglikemija može biti posljedica proizvodnje glukagona iz tumora gušterače.
Hipertenzija može nastati zbog abnormalne sekrecije epinefrina i norepinefrina (feokromocitomi) ili zbog pojačane sekrecije kortizola (tumori koji luče ACTH).
Ostali ektopično proizvedeni hormoni uključuju paratiroidni-hormon-sličan peptid (PTHRP- iz planocelularnog raka pluća, raka glave i vrata te raka mokraćnog mjehura) kalcitonin (iz raka dojke, sitnostaničnog karcinoma pluća te medularnog tireoidnog karcinoma) i tireostimulirajući hormon( iz gestacijskog koriokarcinoma). PTHrP uzrokuje hiperkalcemiju i pridružene simptome (poliurija, dehidracija, opstipaciju, slabost mišića); kalcitonin uzrokuje smanjenje razine kalcija u serumu, što dovodi do trzanja mišića i srčanih aritmija.
Gastrointestinalni paraneoplastički sindromi:
Dijareja s posljedičnom dehidracijom i poremećajem elektrolita može biti posljedica tumorski posredovanog lučenja prostaglandina ili vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP). Tu su uključeni tumori stanica gušterače (gastrinomi) i drugi.
Karcinoidi proizvode razgradne produkte serotonina koji dovode do crvenila, proljeva i poteškoća s disanjem. Enteropatije s gubitkom proteina mogu nastati uslijed upalne reakcije tumorske mase, osobito kod limfoma.
Hematološki paraneoplastički sindromi:
Pacijenti s malignom neoplazmom mogu razviti aplaziju crvene krvne loze, anemiju kronične bolesti, leukocitozu (leukemoidna reakcija), trombocitozu, eozinofiliju, bazofiliju i diseminiranu intravaskularnu koagulaciju. Uz to, imunološka trombocitopenija i Coombs-pozitivna hemolitička anemija mogu komplicirati tijek limfoproliferativnih bolesti i Hodgkinova limfoma. Eritrocitoza se može javiti kod različitih malignih bolesti, posebice raka bubrega i hepatocelularnog karcinoma zbog ektopične proizvodnje eritropoetina i eritropoetinu sličnih tvari, a mogu biti prisutne i monoklonalne gamopatije. Mijelodisplazija može biti udružena s eliptocitozom (delecija 20q), čistom aplazijom eritrocita, stečenom bolešću hemoglobina H te hipoplazijom koštane srži koja odgovara na imunosupresivnu terapiju.
Dokazani mehanizmi hematoloških poremećaja uključuju tumorski inducirane tvari koje oponašaju ili blokiraju normalne endokrine signale potrebne za sazrijevanje hematopoetskih linija, kao i stvaranje protutijela koja križno reagiraju s receptorima ili stanicama hematopoeze.
Neurološki paraneoplastički sindromi:
U neurološke paraneoplastične sindrome spadaju različite vrste perifernih neuropatija. Također se javljaju cerebelarni sindromi i drugi središnji neurološki paraneoplastični sindromi.
Periferna neuropatija je najčešći neurološki paraneoplastični simptom. Obično se radi o distalnoj senzomotornoj polineuropatiji koja uzrokuje blagu motoričku slabost, gubitak osjeta i odsutnost distalnih refleksa.
Subakutna senzorna neuropatija specifičniji je, ali rijedak oblik periferne neuropatije Dolazi do degeneracije ganglija stražnjih korijena i progresivnog gubitka osjeta uz ataksiju, ali uz minimalnu motoričku slabost; poremećaj može biti onesposobljavajući. U serumu nekih bolesnika s rakom pluća nađeno je potencijalno odgovorno anti–Hu autoprotutijelo. Liječenje nije dostupno.
Guillain-Barré sindrom,još jedna uzlazna periferna neuropatija, rijetka je u općoj populaciji, ali je vjerojatno učestalija u bolesnika s Hodgkinovim limfomom.
Eaton-Lambert sindrom je imunološki posredovan, miasteniji sličan sindrom s slabošću koja najčešće zahvaća udove, ali štedi okulomotorne i bulbomotorne mišiće. Radi se o presinaptičkom poremećaju uzrokovanom smanjenim otpuštanjem acetilkolina iz živčanih završetaka. Uključena su IgG antitijela. Sindrom može prethoditi, javiti se istovremeno s dijagnozom raka ili nastati nakon nje.. Najčešće se javlja u muškaraca s intratorakalnim tumorima (u 70% slučajeva riječ je o sitnostaničnom karcinomu pluća). Simptomi uključuju umaranje, slabost, bol u proksimalnim mišićima, parestezije u udovima, suha usta, erektilnu disfunkciju i ptozu. Duboki tetivni refleksi su oslabljeni ili odsutni. Dijagnoza se potvrđuje nalazom povećane amplitude složenog mišićnog akcijskog potencijala> 200% pri frekvencijama > 10 Hz kod ponavljane elektrostimulacije. Liječenje se prvenstveno usmjerava na osnovni tumor, što ponekad dovodi do remisije. Amifampridin, blokator kalijevih kanala koji produljuje presinaptičku depolarizaciju, može poboljšati otpuštanje acetilkolina. Preporučena početna doza amifampridina iznosi 15 mg do 30 mg dnevno, oralno u podijeljenim dozama (3 do 4 puta dnevno). Amifampridin može izazvati konvulzije i kontraindiciran je kod osoba s epilepsijom. Ako se amifampridine ne podnosi ili nije dostupan, alternativa je gvanidin (početno 125 mg 4 puta dnevno, s postupnim povećanjem do maksimalne doze 35 mg/kg), koji također poboljšava otpuštanje acetilkolina, ali može uzrokovati supresiju koštane srži i oštećenje jetre. Neki bolesnici imaju koristi od kortikosteroida i plazmafereze.
Subakutna cerebelarna degeneracija uzrokuje progresivnu obostranu ataksiju ekstremiteta, dizartriju, a ponekad i vertigo te dvoslike. Neurološki znakovi mogu uključivati demenciju s ili bez znakova zahvaćenosti moždanog debla, oftalmoplegiju, nistagmus i ekstenzorne plantarne reflekse, uz izraženu dizartriju i zahvaćenost ruku. Degeneracija malog mozga obično napreduje kroz tjedne do mjesece, često uzrokujući tešku invalidnost. Cerebralna degeneracija može prethoditi otkrivanju raka i do nekoliko godina. Anti-Yo protutijela nalaze se u serumu ili cerebrospinalnom likvoru kod nekih bolesnica, osobito s karcinomom dojke ili jajnika. MR ili CT mogu pokazati atrofiju malog mozga, osobito u kasnijim fazama bolesti. Karakteristični patološki nalazi uključuju gubitak Purkinjeovih stanica i limfocitnu infiltraciju oko dubokih krvnih žila. U cerebrospinalnoj tekućini ponekad se nalazi blaga limfocitna pleocitoza. Liječenje je nespecifično, ali uspješna onkološka terapija može donijeti poboljšanje.
Opsoklonus (spontani kaotični pokreti očiju) je rijedak cerebelarni sindrom koji se može javiti uz dječji neuroblastom. Udružen je s cerebelarnom ataksijom i mioklonusom trupa i udova. Može biti prisutno cirkulirajuće autoantitijelo anti-Ri. Sindrom često dobro reagira na kortikosteroide i liječenje osnovne neoplazme.
Subakutna motorna neuropatija rijedak je poremećaj koji uzrokuje bezbolnu donjomotornu slabost gornjih i donjih ekstremiteta, najčešće u bolesnika s Hodgkinovim ili drugim limfomima. Degeneriraju stanice prednjih rogova. Spontano poboljšanje se često događa.
Subaktuna nekrotizirajuća mijelopatija rijedak je sindrom kod kojeg dolazi do brze uzlazne senzorne i motoričke disfunkcije zbog oštećenja sive i bijele tvari kralježnične moždine, što dovodi do paraplegije. MR pomaže isključiti epiduralnu kompresiju uzrokovanu metastazama – daleko češći uzrok progresivne disfunkcije kralježnične moždine kod onkoloških bolesnika. MR može pokazati nekrozu u kralježničnoj moždini.
Encefalitis se može javiti kao paraneoplastični sindrom u više oblika, ovisno o zahvaćenoj regiji mozga. Globalni encefalitis smatra se mogućim uzrokom encefalopatije koja se najčešće javlja kod sitnostaničnog karcinoma pluća. Limbički encefalitis karakteriziraju anksioznost i depresija koje prelaze u gubitak pamćenja, agitaciju, konfuziju, halucinacije i poremećaje ponašanja. Anti-Hu protutijela, usmjerena protiv RNA-vezujućih proteina, mogu biti prisutna u serumu i likvoru. MR može pokazivati područja pojačanog kontrastnog uzimanja i edema.
Bubrežni paraneoplastički sindrom:
Membranozna glomerulonefropatija može se javiti kod bolesnika s karcinomom debelog crijeva, jajnika i limfoma, kao posljedica cirkulirajućih imunoloških kompleksa.
Reumatološki paraneoplastički sindromi
Reumatološki poremećaji posredovani autoimunim reakcijama također mogu biti manifestacija paraneoplastičnog sindroma.
Artropatija (reumatoidni poliartritis, polimijalgija), polihondritis ili sistemska skleroza mogu se razviti kod bolesnika s hematološkim malignim bolestima kao što su mijelodisplazija ili kronična mijelomonocitna leukemija, te kod bolesnika s rakom kolona, gušterače ili prostate. Sistemska skleroza ili sistemski eritemski lupus također se mogu razviti kod bolesnika s rakom pluća i ginekološkim tumorima.
Hipertrofična osteoartropatija česta je kod određenih karcinoma pluća i očituje se kao bolno oticanje zglobova (koljena, gležnjevi, ručni i lakatni zglobovi, metakarpofalangealni zglobovi) s izljevima te katkada s bujanjem vrhova prstiju (batičast prsti).
Sekundarna amiloidoza može se razviti kod multiplog mijeloma, limfoma ili karcinoma bubrega.
Heliotropni osip
Violetni osip oko očiju, u nazolabijalnim naborima i na bradi može se vidjeti kod bolesnika s dermatomiozitisom.
© Springer Science+Business Media
Dermatomiozitis, a u manjoj mjeri i polimiozitis, češći su u bolesnika s malignim bolestima, osobito onih starijih > 50 godina. Tipično se javlja progresivna slabost proksimalne muskulature, uz histološki dokazane upalne promjene i nekrozu u mišićima. Može se razviti blijedocrveni eritematozni osip leptirastog oblika s heliotropnom nijansom na obrazima i periorbitalnim edemom. Kortikosteroidi mogu biti korisni.