Transplantati mogu biti
-
Pacijentovog vlastitog tkiva (autografti, npr. kosti, koštane srži i presadci kože)
-
Genetska identična (singenični [između jednojajčanih blizanaca]) tkiva davatelja (izografti)
-
Genetska različita tkiva davatelja (alografti ili homografti)
-
Rijetko, presadci iz različitih vrsta (ksenografti ili heterografti)
Transplantirana tkiva mogu biti
Tkiva se mogu presaditi na uobičajeno anatomsko mjesto (ortotopno; npr. transplantat srca) ili neuobičajeno mjesto (heterotopno; npr. transplantacija bubrega u ilijačnu jamu).
Gotovo uvijek, transplantacija se radi kako bi se zamijenio ili vratio funkcija organa u terminalnom stadiju bolesti, čime se vraća bitna funkcija i poboljšava preživljavanje pacijenata. Međutim, neki zahvati (npr. transplantacija ruke, grkljana, jezika, maternice lica) mogu poboljšati kvalitetu života, ali ne poboljšavaju preživljavanje i imaju značajne rizike povezane samom operacijom i imunosupresijom. Neki od tih postupaka su visoko specijalizirani i rijetko se izvode, ali se više ne smatraju eksperimentalnima.
Klinička transplantacija koristi alografte od davatelja koji su
Živi davatelji se uglavnom koriste za transplantaciju bubrega i hematopoetskih matičnih stanica, te manje učestalo za segmentalnu transplantaciju jetre i rijetko za transplantaciju gušterače i pluća. Korištenje organa preminulih davatelja (od darivatelja koji radi ili koji ne radi srca) pomoglo je u smanjenju nerazmjera između potražnje i ponude organa; međutim, potražnja još uvijek daleko premašuje ponudu, a broj pacijenata koji čekaju na transplantaciju organa i dalje raste.
U tijeku su neka istraživanja transplantacije neljudskih organa, poput transplantacije srca, bubrega i jetre. Unatoč napretku u ovom području, klinička implementacija još uvijek kasni, uglavnom zbog nepremostivog odbacivanja, ali i zbog kritičnih funkcionalnih razlika između ksenografta i ljudskog tkiva.
Odbacivanje presatka i bolest presatka protiv primatelja
Svi primaoci alografta imaju rizik za odbacivanje presatka; imunosni sustav primatelja prepoznaje presadak kao nešto strano i nastoji ga uništiti. Primatelji presatka koji sadrže imunosne stanice (osobito koštane srži, crijeva i jetre) su pod rizikom od bolesti presatka protiv primatelja (prema engl. graft–versus–host disease), gdje imunološke stanice davatelja napadaju tkivo primatelja. Rizik od ovih komplikacija je značajno umanjen predtransplantacijskim probirom i imunosupresivnom terapijom tijekom i nakon transplantacije.
Dodjela organa
U SAD-u je uveden sustav dodjele organa za jetre i druge organe. Prema ovom sustavu, kandidati za transplantaciju dobivaju organ na temelju medicinske hitnosti i udaljenosti između bolnice davatelja i bolnica za transplantaciju. Ovaj sustav zamjenjuje prethodni sustav koji se primarno temeljio na geografskim granicama područja usluga davanja i transplantacijskih regija. Sada se jetra i drugi organi svih odraslih preminulih davatelja nude prvo kompatibilnim kandidatima za transplantaciju koji imaju najhitnije potrebe (status 1A i 1B) i koji su na popisu bolnica za transplantaciju unutar 500 nautičkih milja od bolnice davatelja. Nakon što se ponude daju najhitnijim kandidatima, organi se nude kandidatima u bolnicama unutar udaljenosti od 150, 250 i 500 nautičkih milja od bolnice davatelja. Kod dodjele bubrega, vrijeme čekanja ostaje izazov, a za sve organe, pedijatrijski organi se primarno prvo dodjeljuju pedijatrijskim kandidatima.
Predtransplantacijski probir
Prije nego što se uzme u obzir rizik i trošak transplantacije i prije nego što se predaju teško pronađeni organi davatelja, medicinski timovi rade probir potencijalnih primatelja na medicinske i nemedicinske čimbenika koji mogu utjecati na vjerojatnost uspjeha. Davatelji prolaze medicinski pregled, psihološki pregled i laboratorijske studije, uključujući testove za procjenu rizika od infekcije.
Tkivna kompatibilnost
U predtransplantacijskom probiru, primatelji i davatelji se testiraju za
Primatelji se testiraju za
Tipizacija HLA tkiva najvažnija je za sljedeće:
Farmakogenetički testovi
Transplantacija sljedećeg se obično odvija hitno, često prije nego što je moguće učiniti tipizaciju HLA tkiva, te je uloga podudaranja za ove organe manje utvrđena:
HLA tipizacija tkiva periferne krvi ili limfnih čvorova se koristi za podudaranje najvažnijih poznatih determinanti tkivne podudarnosti davatelja i primatelja. Više od 1250 alela određuje 6 HLA antigena (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), tako da je podudaranje izazov; npr., u SAD-u, samo 2 od 6 antigena u prosjeku se podudaraju u davatelja bubrega i primatelja. Podudaranje što je više moguće HLA antigena značajno poboljšava funkcionalno preživljavanje presatka iz živog srodnog bubrega i davatelja hematopoetskih matičnih stanica; HLA podudaranje presatka od nesrodnih davatelja također poboljšava preživljavanje, iako mnogo manje, jer ima više neotkrivenih razlika tkivne podudarnosti. Bolja imunosupresivna terapija je proširila podobnost za transplantaciju; HLA nepodudaranje više neće automatski diskvalificirati pacijenata za transplantaciju jer je imunosupresivna terapija postala učinkovitija.
ABO podudarnost i HLA podudarnost su važne za preživljavanje presatka. ABO nepodudarnost može biti uzrok hiperakutnog odbacivanja jako prokrvljenih organa (npr. bubreg, srce) koji imaju ABO antigene na površini endotela. Prethodna senzitizacija na HLA i ABO antigene proizlazi od ranijih transfuzija krvi, transplantacije ili trudnoće i može se utvrditi serološkim testovima ili češće limfocitotoksičnim testom koji se izvodi miješanjem seruma primatelja i limfocita davatelja u prisustvu komplementa. Pozitivno križno podudaranje pokazuje da serum primatelja sadrži protutijela usmjerenih protiv ABO ili HLA klase I antigena u davatelja; to je apsolutna kontraindikacija za transplantaciju, osim možda u dojenčadi (do dobi od 14 mjeseca), koja još nisu proizvela izohemaglutinine.
Visoke doze IV imunoglobulina i izmjena plazme korišteni su za suzbijanje HLA protutijela i olakšavanje transplantacije kada nije dostupan kompatibilniji transplantat. Troškovi su visoki, ali srednjoročni ishodi su ohrabrujući i čine se slični kao kod nesenzitiziranih pacijenata.
Čak i negativno križno podudaranje ne jamči sigurnost; kada su ABO antigeni podudarni, ali ne identični (npr. davatelj krvne grupe O, a primatelj krvne grupe A, B ili AB), moguća komplikacija je hemoliza zbog stvaranja protutijela od strane transplantiranih (putničkih) limfocita davatelja.
Iako podudaranje za HLA i ABO antigene općenito poboljšava preživljenje presatka, pacijenti koji nisu bijele rase su u nepovoljnijem položaju.
Davanje organa je manje učestalo među ne-bijelcima, a time je broj potencijalnih ne-bijelih davatelja ograničen.
Terminalni stadij bolesti bubrega je češći među ljudima afričkog podrijetla, a time je u toj populaciji i veća potreba za organima.
Pacijenti koji nisu bijelci mogu imati HLA polimorfizme koji se razlikuju od polimorfizama davatelja koji su bijelci, višu stopu presenzibilizacije na HLA antigene i veću učestalost krvnih grupa O i B.
Infekcija
Izloženost uobičajenih zaraznih patogena kod davatelja i primatelja i aktivna kao i latentna infekcija moraju biti otkrivene prije transplantacije kako bi se smanjio rizik od prijenosa infekcije od davatelja i rizik od pogoršanja ili ponovnog aktiviranja postojeće infekcije kod primatelja (zbog korištenja imunosupresiva).
Ovaj pregled obično uključuje povijest i testove za
Citomegalovirus (CMV)
Epstein-Barr virus
Virus hepatitisa B
Virusi hepatitisa C
Herpes simplex virus (HSV)
HIV
Mycobacterium tuberculosis
Virus varicella-zoster
Virus zapadnog Nila, ako se sumnja na izloženost
Pozitivni nalazi mogu zahtijevati antivirusno liječenje prije ili nakon transplantacije (npr CMV infekcija ili hepatitis B hepatitis C) ili liječenje protiv tuberkuloze ili, u slučaju aktivne infekcije, kontraindicirati transplantaciju dok se infekcija ne kontrolira (npr. ako se otkrije HIV sa AIDS-om).
Kontraindikacije za transplantaciju
Apsolutne kontraindikacije transplantacije uključuju sljedeće:
Kliničke aktivne infekcije, osim moguće infekcije kod primatelja ako je ograničena na organ koji će se zamijeniti (npr. apsces jetre)
Rak (osim hepatocelularnog karcinoma ograničenog na jetru, nemelanomskih karcinoma kože i određenih neuroendokrinih tumora)
Pozitivno križno podudaranje identificirano limfocitotoksičnim testiranjem
Relativne kontraindikacije uključuju sljedeće:
Psihološki i socijalni čimbenici također igraju važnu ulogu u uspjehu transplantacije. Na primjer, manje je vjerojatno da će se ljudi s poremećajima ovisnosti ili oni koji su psihički nestabilni čvrsto pridržavati potrebnog doživotnog režima liječenja i kontrolnih posjeta.
Uvjeti prihvaćanja pacijenata s relativnim kontraindikacijama se razlikuju među medicinskim centrima. HIV infekcija se više ne smatra apsolutnom kontraindikacijom jer antivirusne lijekove i imunosupresive obično dobro podnose i učinkoviti su kod primatelja transplantacije kojima su potrebni.
Posttransplantacijska imunosupresija
Imunosupresivi kontroliraju odbacivanje presatka i primarno su zaslužni za uspješnost transplantacije (vidi tablicu Imunosupresivi koji se koriste za liječenje odbacivanja presatka). Međutim, oni suprimiraju sve imunosne odgovore i uzrok su brojnim posttransplantacijskim komplikacijama, uključujući razvoj karcinoma, pogoršanje kardiovaskularnih bolesti i čak smrti uzrokovane snažnim infekcijama.
Imunosupresivi se uobičajeno moraju uzimati dugo nakon transplantacije, ali se inicijalno visoke doze mogu smanjivati nekoliko tjedana nakon zahvata, te se trajno može nastavljati s niskim dozama ukoliko ne dođe do odbacivanja. Daljnje smanjenje doza imunosupresiva dugo vremena nakon transplantacije kao i protokoli za induciranje tolerancije doniranih organa su predmet kliničkih istraživanja.
Kortikosteroidi
Visoka doza kortikosteroida obično se daje u vrijeme transplantacije, zatim se doza postupno smanjuje do doze održavanja, koja se daje neograničeno. Nekoliko mjeseci nakon transplantacije, kortikosteroidi se mogu davati svaki drugi dan; ovaj režim prevenira utjecaj kortikosteroida na ograničenje rasta kod djece. Ukoliko dođe do odbacivanja, ponovno se uvode visoke doze.
Režimi koji smanjuju potrebu za kortikosteroidima (režimi štednje steroide) koriste se u nekim centrima i dalje se usavršavaju. Dva primjera uključuju upotrebu mikofenolata i inhibitora mTOR u kombinaciji s inhibitorima kalcineurina ili belataceptom.
Inhibitori kalcineurina
Ovi lijekovi (ciklosporin, takrolimus) blokiraju transkripcijske procese u T stanicama koji su nužni za stvaranje citokina te na taj način selektivno inhibiraju proliferaciju i aktivaciju T stanica.
Ciklosporin je lijek koji se najčešće koristi kod transplantacije srca i pluća. Može se primijeniti sam, ali se uobičajeno koristi zajedno s drugim lijekovima (npr. azatioprin, prednizon), te se tako može koristiti u nižoj, manje toksičnoj dozi. Početna doza se nedugo nakon transplantacije smanjuje do doze održavanja. Lijek se metabolizira putem enzima citokrom P–450 3A te je njegova razina u krvi pod utjecajem brojnih drugih lijekova
Najopasnija nuspojava ovisna o doziranju kod ciklosporina je nefrotoksičnost; ciklosporin uzrokuje vazokonstrikciju aferentnih (preglomerularnih) arteriola s posljedičnim oštećenjem glomerularnog aparata, otpornom hipoperfuzijom glomerula i naposljetku kroničnim bubrežnim zatajenjem. Osim toga, limfomi B stanica i poliklonalna limfoproliferacija B stanica su češće u pacijenata koji primaju visoke doze ciklosporina ili kombinaciju ciklosporina i drugih imunosupresiva usmjerenih protiv T stanica, što je vjerojatno povezano s infekcijom Epstein-Barr virusa. Ostale nuspojave uključuju dijabetes, hepatotoksičnost, giht s tofima, otpornu hipertenziju, neurotoksičnost (uključujući tremor), povećanu incidenciju drugih tumora te manje teške nuspojave (npr. hipertrofija gingive, hirzutizam, hipertrihoza) Učinkovitost i toksičnost ne koreliraju usko s razinom ciklosporina u serumu.
Takrolimus je lijek koji se najčešće koristi kod transplantacije bubrega, jetre, gušterače i tankog crijeva. S primjenom takrolimusa se može započeti u vrijeme transplantacije ili nekoliko dana nakon zahvata. Doziranje treba prilagoditi ovisno o razini lijeka u krvi što je pod utjecajem interakcija s istim lijekovima kao što je navedeno i za ciklosporin. Takrolimus može biti od koristi u slučajevima kad je ciklosporin neučinkovit ili kad uzrokuje nepodnošljive nuspojave.
Nuspojave takrolimusa su slične onima kao i kod ciklosporina osim što je takrolimus skloniji izazivanju dijabetesa; hipertrofija gingiva i hirzutizam su manje učestali. Čini se da se u pacijenata koji uzimaju takrolimus češće javljaju limfoproliferativni poremećaji, čak i samo nekoliko tjedana nakon transplantacije, a neki se mogu djelomično ili u potpunosti razriješiti kada se prestane s lijekom. Ako se pojave limfoproliferativni poremećaji, treba se prestati davati takrolimus i zamijeniti ga ciklosporinom ili nekim drugim imunosupresivom.
Inhibitori metabolizma purina
Ovi lijekovi (azatioprin, mikofenolat) inhibiraju proliferaciju stanica, osobito leukocita.
Azatioprin je antimetabolit koji se uobičajeno počinje primjenjivati u vrijeme transplantacije. Većina pacijenata ga trajno dobro podnosi. Najozbiljnije nuspojave su depresija koštane srži, osobito u pacijenata s nedostatkom tiopurin S-metiltransferaze (TPMT) i, rijetko, s hepatitisom ili jetrenom venookluzivnom bolešću. Sistemska reakcija hiperosjetljivosti pojavljuje se u >5% pacijenata. Azatioprin se često koristi zajedno s malim dozama inhibitora kalcineurina.
Mikofenolat je prolijek koji se metabolizira u mikofenolatnu kiselinu koja reverzibilno inhibira inozin monofosfat dehidrogenazu, enzim koji je dio puta gvaninskih nukleotida i bez kojeg nema proliferacije limfocita. Mikofenolat se primjenjuje uz ciklosporin (ili takrolimus) i kortikosteroide kod pacijenata s transplantacijom bubrega, srca ili jetre. Najčešće nuspojave su leukopenija, mučnina, povraćanje i proljev. Zamijenio je primjenu azatioprina u većini transplantacija.
Rapamicin
Ovi lijekovi (sirolimus, everolimus) blokiraju ključnu regulacijsku kinazu (cilj rapamicina kod sisavca [mTOR, prema engl. mammalian target of rapamycin]) u limfocitima, što dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i inhibicije odgovora limfocita na stimulaciju citokinima.
Sirolimus se uglavnom primjenjuje uz ciklosporin i kortikosteroide i od najveće je korist za pacijente s bubrežnom zatajenjem. Nuspojave su hiperlipidemija, intersticijski pneumonitis, edem noge, smanjeno cijeljenje rana te depresija koštane srži s leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.
Everolimus se primjenjuje u prevenciji odbacivanja transplantata bubrega i jetre. Nuspojave su slične kao kod primjene sirolimusa.
Imunosupresivni imunoglobulini
Primjeri su
Obje su frakcije životinjskog antiseruma usmjerenog protiv ljudskih stanica:
limfocita (ALG)
stanica timusa: (ATG)
ALG i ATG suprimiraju staničnu imunost dok humoralna imunost ostaje sačuvana. Koriste se zajedno s drugim imunosupresivima čime je omogućeno da se ti drugi lijekovi primjenjuju u nižim, manje toksičnim dozama. Korištenje ALG ili ATG za kontrolu akutne epizode odbacivanja poboljšava stopu preživljavanje presatka; korištenje u vrijeme transplantacije može smanjiti učestalost odbacivanja i dozvoljavaju kasniji početak terapije s inhibitorima kalcineurina, čime se smanjuje toksičnost.
Primjena visoko pročišćenih serumskih frakcija je u velikoj mjeri smanjila incidenciju nuspojava (npr. anafilaksije, serumske bolesti, glomerulonefritisa induciranog kompleksom antigen-protutijelo).
Monoklonska protutijela (mAb):
Monoklonska protutijela usmjerena protiv T stanica pružaju višu koncentraciju anti–T-staničnih protutijela i manje beznačajnih serumskih proteina u odnosu na ALG i ATG.
Monoklonska protutijela na receptora IL-2 inhibiraju proliferaciju T stanica zaustavljajući učinak IL–2, kojeg izlučuju aktivirane T stanice. Baziliksimab, humanizirano anti-IL-2 receptor protutijela i jedino dostupno IL-2 receptor protutijela, se koristi za liječenje akutnog odbacivanja transplantata bubrega, jetre i tankog crijeva; također se koristi kao dodatna imunosupresivna terapija u vrijeme transplantacije. Jedine prijavljene nuspojave su anafilaksija, ali se ne može isključiti veći rizik za limfoproliferativne poremećaje.
Ostali lijekovi
Belatacept, drugo protutijelo koje inhibira kostimulacijske puteve T stanica se takožer može koristiti kod primatelja transplantata bubrega. Međutim, čini se da je povećana učestalost progresivne multifokalne leukoencefalopatije, smrtonosnog virusnog poremećaja središnjeg živčanog sustava, a povećana je i učestalost drugih virusnih infekcija. Drugi problem je posttransplantacijski limfoproliferativni poremećaj. Belatacept se koristi kod primatelja transplantata bubrega koji imaju povećani rizik od nefrotoksičnosti koja je posljedica primjene inhibitora kalcineurina.
Zračenje
Zračenje presatka, lokalnog tkiva primatelja ili oboje, može se primijeniti u liječenju odbacivanja transplantata bubrega kada je drugo liječenje (npr. kortikosteroidi i ATG) neučinkovito. Čini se da potpuno limfno zračenje sigurno suprimira stanični imunitet, najprije stimulacijom supresorskih T stanica, potom moguće klonskom delecijom specifičnih antigen-reaktivnih stanica. Međutim, budući da su imunosupresivi sada toliko učinkoviti, potreba za zračenjem je izuzetno rijetka.
Terapije budućnosti
Traže se protokoli i lijekovi koji bi inducirali specifičnu toleranciju antigena presatka bez supresije drugih imunosnih odgovora. Dvije strategije su obećavajuće:
Blokada kostimulacijskih putova T stanica primjenom antigena udruženog citotoksičnog T limfocita 4 (CTLA–4, prema engl. cytotoxic T lymphocyte–associated antigen)-IgG1 fuzijskog proteina
Indukcija kimerizma (koegzistencije imunosnih stanica davatelja i primatelja, pri čemu se tkivo presatka prepoznaje kao vlastite) primjenom nemijeloablativnog predtransplantacijskog liječenja (npr. ciklofosfamidom, zračenjem timusa, ATG-om i ciklosporinom) koje inducira prolaznu depleciju T stanica, usađivanje hematopoetskih matičnih stanica davatelja, te naknadnu toleranciju transplantata solidnog organa od istog davatelja (istražuje se).
Imunosupresivi koji se koriste za liječenje odbacivanja transplantataImunosupresiv | Mehanizam djelovanja | Indikacija | Glavne nuspojave |
Antilimfocitni globulin (ALG) | Inhibicija limfocita | Indukcija, održavanje i liječenje akutnog odbacivanja | Anafilaksija, serumska bolest, glomerulonefritis induciran kompleksom antigen-protutijelo |
Antitimocitni globulin (ATG) | Inhibicija timusnih stanica | Indukcija, održavanje i liječenje akutnog odbacivanja | Anafilaksija, serumska bolest, glomerulonefritis induciran kompleksom antigen-protutijelo |
Azatioprin | Inhibitor metabolizma purina | Održavanje | Mijelosupresija, hepatitis |
Baziliksimab | Inhibicija proliferacije T stanica zaustavljanjem učinka IL-2 | Uglavnom indukcija | Infekcije, anafilaksija, mijeloproliferativni poremećaji |
Belatacept | Protutijelo koje inhibira kostimulacijske puteve T stanica | Održavanje | Progresivna multifokalna leukoencefalopatija, druge virusne infekcije |
Kortikosteroidi | Protuupalni učinak | Indukcija, održavanje i dodatno liječenje akutnog odbacivanja | Dijabetes, hipertenzija, osteoporoza, ateroskleroza |
Ciklosporin | Inhibicija kalcineurina (blokiranjem transkripcije T stanica) | Indukcija (rijetko), održavanje i liječenje akutnih i kroničnih odbacivanja | Nefrotoksičnost, neurotoksičnost, hiperlipidemija, hirzutizam, hipertrihoza, dijabetes, hepatotoksičnost, tofizni giht, otporna hipertenzija, povećana učestalost drugih tumora, hipertrofija gingive |
Everolimus | Inhibicija cilja rapamicina kod sisavaca (mTOR, prema engl. mammalian target of rapamycin), inhibicija limfocitnog odgovora na stimulaciju citokinima | Održavanje | Intersticijski pneumonitis, edem noge, hiperlipidemija, smanjeno zacjeljivanje rana, depresija koštane srži |
Mikofenolat | Inhibitor metabolizma purina | Održavanje | Mijelosupresija, mučnina, povraćanje, proljev |
Sirolimus | Inhibicija cilja rapamicina kod sisavaca (mTOR, prema engl. mammalian target of rapamycin), inhibicija limfocitnog odgovora na stimulaciju citokinima | Održavanje | Intersticijski pneumonitis, edem noge, hiperlipidemija, smanjeno zacjeljivanje rana, depresija koštane srži |
Takrolimus | Inhibicija kalcineurina (blokiranjem transkripcije T stanica) | Indukcija, održavanje i liječenje akutnih i kroničnih odbacivanja | Nefrotoksičnost, neurotoksičnost, hiperlipidemija, alopecija, hipertenzija |
Posttransplantacijske komplikacije
Komplikacije uključuju sljedeće:
Odbacivanje
Infekcija
Bubrežna insuficijencija
Karcinom
Ateroskleroza
Odbacivanje
Odbacivanje solidnih organa može biti hiperakutno, ubrzano, akutno i kronično (kasno). Te kategorije se mogu razlikovati patohistološki i otprilike u vrijeme početka. Simptomi se razlikuju po organu (vidi tablicu Manifestacije odbacivanja transplantata prema kategorijama)
Hiperakutno odbacivanje ima sljedeća svojstva:
Pojavljuje se u roku od 48 sati od transplantacije
Uzrokovano je već postojećim protutijelima koja fiksiraju komplement na antigene presatka (presenzitizacija)
Karakterizirano je trombozom malih krvnih žila i infarktom presatka.
Postalo je rijetko (1%) zahvaljujući unapređenju predtransplantacijskog probira. Jedino učinkovito liječenje je uklanjanje presatka.
Ubrzano odbacivanje ima sljedeća svojstva:
Pojavljuje se 3 do 5 dana nakon transplantacije
Uzrokovano već postojećim protutijelima koja fiksiraju nekomplementa na antigene presatka
Histopatološki je karakterizirano staničnim infiltratom, sa ili bez vaskularnih promjena.
Ubrzano odbacivanje je također rijetko. Liječi se visokim pulsnim dozama kortikosteroida ili, ukoliko su prisutne vaskularne promjene, antilimfocitnim preparatima. Izmjena plazme, koja može brže očistiti cirkulirajuća protutijela, se koristi s određenim uspjehom.
Akutno odbacivanje je uništenje presatka nakon transplantacije i ima sljedeća svojstva:
Pojavljuje se kasnije, oko 5 dana nakon transplantacije i za razliku od hiperakutnog i ubrzanog odbacivanja, akutno odbacivanje je posredovano de novo odgovorom T stanica protiv presatka, a ne prethodno postojećim protutijelima
Uzrokovano je odgođenom reakcijom preosjetljivosti posredovan T stanicama na antigene tkivne podudarnosti alografta.
Karakteriziraju ga mononuklearni stanični infiltrati s različitim stupnjevima krvarenja, edema i nekroze, ali je vaskularna integritet obično održan (iako izgleda da je vaskularni endotel primarni cilj)
Akutno odbacivanje odgovorno je za otprilike polovicu svih slučaja odbacivanja koji se dogode unutar 10 godina. Akutno odbacivanje se često zaustavlja intenziviranjem imunosupresivne terapije (npr. pulsnim dozama kortikosteroida, ALG ili oboje). Nakon zaustavljanja odbacivanja teško oštećeni dijelovi presatka cijele fibrozom, dok ostatak transplantata funkcionira normalno. Doze imunosupresiva se mogu smanjiti na vrlo niske razine te transplantat može preživjeti još dugo vremena.
Kronično odbacivanje je disfunkcija presatka, često bez vrućice. Ima sljedeća svojstva:
Obično se javlja mjesecima do godinama nakon transplantacije, ali ponekad u roku od nekoliko tjedana
Uzroci su mnogobrojni, uključujući rano ili kasno odbacivanje posredovano protutijelima, perioperativnu ishemiju i reperfuzijsko oštećenje, toksičnost lijekova, infekcije i vaskularne čimbenike (npr. hipertenzija, hiperlipidemija).
Karakterizira ga patološka proliferacija neointime koja se sastoji od glatkih mišićnih stanica i izvanstaničnog matriksa (transplantacijska ateroskleroza) koja postupno okludira lumen žile, što dovodi do ishemije i fibroze presatka (u primatelja transplantata jetre nedostatak žučnih vodova može biti vodeće patološko obilježje)
Kronično odbacivanje je odgovorno za većinu od polovice preostalih slučaja odbacivanja. Kronično odbacivanje podmuklo napreduje unatoč imunosupresivnoj terapiji; ne postoji utvrđena terapija. Objavljeno je da takrolimus kontrolira kronično odbacivanje jetre u nekoliko pacijenata.
Manifestacije odbacivanja transplantata prema kategorijamaOrgan | Hiperakutno | Ubrzano | Akutna | Kronično |
|---|
* Većina bolesnika s odbacivanjem transplantata srca su asimptomatski. |
AST = aspartat aminotransferaza; FEV1= volumen forsiranog izdisaja u 1 sekundi, prema engl. forced expiratory volume in 1 second. |
Bubreg | Groznica, anurija | Groznica, oligurija, oticanje i osjetljivost presatka | Vrućica, porast kreatinina u serumu, hipertenzija, debljanje, oticanje i osjetljivost presatka Pojava proteina, limfocita i stanica bubrežnih tubula u sedimentu mokraće | Proteinurija sa ili bez hipertenzije, nefrotski sindrom |
Jetra | Vrućica, jako povišeni rezultati testova jetrene funkcije (AST, bilirubin), koagulopatija | Vrućica, koagulopatija, jako povišeni rezultati testova jetrene funkcije (AST, bilirubin), ascites | Anoreksija, bolovi, vrućica, žutica, svijetlo (glina)-obojena stolica, tamni urin, povišeni rezultati testova jetrene funkcije (AST, bilirubin) | Žutica, sindrom nestajaćeg žućovoda (s povišenim bilirubinom, alkalnom fosfatazom i gama-glutamilom transpeptidazom), malo povišen rezultat testova jetrene funkcije (AST, bilirubin), ascites |
Srce* | Kardiogeni šok | Atrijalna aritmija, kardiogeni šok | Zatajenje srca, atrijska aritmija | Dispneja u naporu, niska tolerancija na stres |
Pluća | Loša oksigenacija, vrućica, kašalj, dispneja, smanjen FEV1 | Loša oksigenacija, vrućica, kašalj, dispneja, infiltrat koji se vidi na radiogramu prsnog koša, smanjen FEV1 | Isto kao i oni za ubrzano odbacivanje Intersticijski perivaskularni infiltrat (otkriven transbronhalnom biopsijom) | Obliterirajući bronhiolitis, kašalj, dispneja |
Gušterača | Nekroza gušterače, groznica, hiperglikemija | Pankreatitis, hiperglikemija, povišene amilaze i lipaze | Isto kao i oni za ubrzano odbacivanje | Hiperglikemija, blago povišene amilaze i lipaze |
Tanko crijevo | Groznica, jako povišena mliječna kiselina | Vrućica, proljev, povišena mliječna kiselina | Vrućica, proljev, malapsorpcija, blago povišena mliječna kiselina | Proljev, malapsorpcija |
Infekcija
Transplantirani pacijenti postaju osjetljivi na infekcije zbog
Rijetko je transplantirani organ izvor infekcije (npr. citomegalovirus [CMV]).
Najčešće se očituje vrućicom, često bez lokalizirajućih znakova. Vrućica može također biti simptom akutnog odbacivanja, ali je tada obično praćena znakovima disfunkcije presatka. Ako su ti znakovi odsutni, pristup je sličan onom za ostale vrućice nepoznatnog podrijetla (FUO, prema engl. fever of unknown origin); vrijeme pojave simptoma i znakova nakon transplantacije pomaže suziti diferencijalnu dijagnozu.
Unutar prvog mjeseca nakon transplantacije većina infekcija je uzrokovana istim stečenim bolničkim bakterijama i gljivicama koji inficiraju druge kirurške pacijente (npr. Pseudomonas uzrokuje pneumoniju, gram–pozitivne bakterije uzrokuju infekciju rane). Najveći problem ranih infekcija je taj da mikroorganizmi mogu inficirati presadak ili mjesta vaskularne opskrbe na šavovima, uzrokujući mikotične aneurizme ili dehiscenciju.
Oportunističke infekcije se javljaju 1 do 6 mjeseci nakon transplantacije (za liječenje, vidi druga poglavlja u priručniku). Infekcije mogu biti bakterijske (npr. listerioza, nokardioza), virusne (npr. uzrokovane BK virusom [česti oportunistički polioma virus kod primatelja transplantata bubrega], CMV, Epstein-Barrov viruspm, varicella-zoster virusom ili virusom hepatitisa B ili hepatitisa C), gljivične (npr. aspergiloza, kriptokokoza, infekcija Pneumocystis jirovecii), ili parazitske (npr. strongiloidijaza, toksoplazmoza, tripanosomijaza, lišmanijaza). Povijesno, mnoge od tih infekcija su povezane s upotrebom visokih doza kortikosteroida.
U oko 80% pacijenata rizik od infekcije se vraća na uobičajeni nakon 6 mjeseci. U oko 10% razviju se komplikacije ranih infekcija, kao što su virusna infekcija presatka, metastatska infekcija (npr. CMV retinitis, kolitis) ili karcinom induciran virusima (npr. hepatitis i naknadni hepatocelularni karcinom, humani papiloma virus i bazocelularni karcinom). Kod ostalih dolazi do kroničnog odbacivanja što zahtijeva visoke doze imunosupresiva (5–10%) te trajno ostaju pod visokim rizikom od oportunističkih infekcija. Rizik od infekcije se razlikuje ovisno o vrsti primljenog presatka i najmanji je za primatelje alografta bubrega, a najviši kod primatelja transplantata jetre i pluća.
Nakon transplantacije većini pacijenata se daju antimikrobna sredstva kako bi se smanjio rizik od infekcije. Izbor lijeka ovisi o individualnom riziku i vrsti transplantacije; režimi profilakse uključuju trimetoprim/sulfametoksazol 80/400 mg oralno jednom na dan kroz 4 do 12 mjeseci kako bi se spriječile infekcije P. jirovecii ili radi spriječavanja infekcija urinarnog trakta u pacijenata s transplantiranim bubregom. Neutropeničnim pacijentima se ponekad daju kinolonski antibiotici (npr. levofloksacin 500 mg oralno ili IV jednom na dan) radi sprječavanja infekcija gram–negativnim organizmima. Često se pacijenti liječe profilaksom s ganciklovirom ili aciklovirom jer se CMV i druge virusne infekcije javljaju češće u prvim mjesecima nakon transplantacije, kada su doze imunosupresiva najviše. Doze koje se daju ovise o funkciji bubrega pacijenata.
Primjena inaktiviranih cjepiva nakon transplantacije je sigurna. Rizici od živih oslabljenih cjepiva moraju se uravnotežiti s njihovim potencijalnim dobrobitima jer su klinički evidentne infekcije i pogoršanje odbacivanja mogući kod imunosuprimiranih pacijenata, čak i ako su razine imunosupresiva u krvi niske.
Poremećaji bubrežne funkcije
Brzina glomerularne filtracije (GFR, prema engl. glomerular filtration rate) se u 15 do 20% pacijenata smanjuje za 30 do 50% unutar 6 mjeseca nakon transplantacije solidnih organa. Ovi pacijenti obično razvijaju i hipertenziju. Incidencija je najviša kod primatelje transplantata tankog crijeva (21%) jer su kod njih za održanje presatka potrebne visoke razine imunosupresiva u krvi (obično inhibitori kalcineurina [CNI, prema engl. calcineurin inhibitor]). Incidencija je najniža kod primatelja transplanata srce-pluća (7%). Najvažniji čimbenici su nefrotoksični i dijabetogeni učinci inhibitora kalcineurina, ali također i perioperativno oštećenje bubrega, zatajenje bubrega prije transplantacije te primjena drugih nefrotoksičnih lijekova.
Nakon početnog pada, GFR se obično stabilizira ili se smanjuje sporije; ipak, rizik smrtnosti četiri puta se poveća u pacijenata koji napreduju do terminalnog stadija bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu, osim ako se naknadno učini transplantacija bubrega. Zatajenje bubrega nakon transplantacije je moguće prevenirati ranim ukidanjem inhibitora kalcineurina, ali minimalna sigurna doza nije definirana.
Rak
Dugotrajna imunosupresija povećava incidenciju tumora induciranih virusima, posebno planocelularnog i bazocelularnog karcinoma, limfoproliferativnih poremećaja (uglavnom B staničnih ne–Hodgkinovih limfoma), anogenitalnog (uključujući karcinom vrata maternice) i orofaringealnog karcinoma i Kaposijevog sarkoma.
Liječenje je slično kao i kod karcinoma neimunosupresivnih pacijenata, obično imunosupresivnu terapiju nije potrebno smanjiti niti prekinuti kad se radi o tumoru niskog stupnja, ali se preporučuje kod agresivnijih tumora i limfoma. Posebno, liječenje antagonistima metabolizma purina (azatioprin, mikofenolat) se zaustavlja, a takrolimus se zaustavlja ako se razvije limfoproliferativni poremećaj.
Druge komplikacije
Osteoporoza se može razviti u pacijenata koji su pod rizikom od osteoporoze prije transplantacije (npr. zbog smanjene fizičke aktivnosti, korištenje duhana i/ili alkohola ili već postojeće bubrežne bolesti) jer imunosupresivi (osobito kortikosteroidi i inhibitora kalcineurina) povećavaju koštanu resorpciju. Iako njihova primjena nije rutinska, vitamin D, bisfosfonati ili drugi antiresorptivni lijekovi mogu biti od koristi u prevenciji osteoporoze nakon transplantacije.
Zaostajanje u rastu, prvenstveno kao posljedica kronične primjene kortikosteroida od važnosti je u dječjoj dobi. Zaostajanje u rastu se može ublažiti postupnim smanjivanjem kortikosteroida do minimalne doze koja ne dovodi do odbacivanja transplantata.
Ateroskleroza može rezultirati iz hiperlipidemije zbog korištenja inhibitora kalcineurina, rapamicina (sirolimus, everolimus) ili kortikosteroida; to se obično događa u pacijenata s transplantiranom bubregom > 15 god nakon transplantacije.
Bolest presatka protiv primatelja (GVHD, engl. graft versus host disease) se javlja kada T stanice davatelja reagiraju protiv antigena primatelja. GVHD se prvenstveno javlja kod transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, ali može i kod transplantacije jetre i tankog crijeva. To može uključivati upalna oštećenja tkiva, posebice jetre, crijeva i kože, kao i diskraziju krvi.
Giht može se pogoršati u pacijenata s već postojećom hiperuricemijom i/ili poviješću gihta, osobito onih koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega ili srca, a može se pogoršati i nakon transplantacije zbog interakcija lijekova. Agresivno prijeoperativno liječenje pacijenata s povećanim rizikom lijekovima za snižavanje mokraćne kiseline može biti od pomoći u prevenciji.
Više informacija
Sljedeći izvor na engleskom jeziku može biti koristan: Imajte na umu da priručnik nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.