Jetrena fibroza

Autor: Tae Hoon Lee, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Goran Hauser, dr. med.
Prijevod: Luka Vranić, dr. med.

Pojam fibroze jetre označava pretjerano bujno zacjeljivanje kod kojeg se vezivno tkivo pretjerano nakuplja u jetri. Izvanstanični matriks se prekomjerno stvara ili se smanjeno razgrađuje ili oboje. Triger je kronična ozljeda, osobito ako postoji upalna komponenta. Sama fibroza ne uzrokuje simptome, ali može voditi do razvoja portalne hipertenzije (ožiljkavanje narušava protok krvi kroz jetru) ili ciroze (ožiljkavanje rezultira poremećajem normalne arhitekture jetre i njenom disfunkcijom). Dijagnoza počiva na biopsiji jetre. Liječenje obuhvaća korekciju osnovnog uzroka kad je to moguće.

Kod fibroze jetre prekomjerno vezivno tkivo se nakuplja u jetri; to tkivo je zapravo rezultat ožiljkavanja kao odgovor na kroničnu, ponavljajuću ozljedu stanica jetre. Kako fibroza napreduje, dolazi do narušavanja jetrene arhitekture i na kraju i funkcije, dok hepatociti regeneracijom pokušavaju zamijeniti i popraviti oštečeno tkivo jetre. Kada vezivno tkivo potpuno pregradi jetru, postavlja se dijagnoza ciroze.

Etiologija

Etiologija fibroze jetre

Različite vrste jetrene lezije mogu uzrokovati fibrozu (vidi tablicu Poremećaji i lijekovi koji uzrokuju fibrozu jetre). Samolimitirajuće, akutne ozljede jetre (npr. akutni virusni hepatitis A), čak i kod fulminantne ozljede, ne vodi nužno do narušavanja arhitekture i stoga ne uzrokuje uznapredovalu fibrozu, unatoč gubitku hepatocita. U početnom stadiju, fibroza se može i povući ako je uzrok ozljede reverzibilan (npr. trajni virusološki odgovor). Nakon nekoliko mjeseci ili godina djelovanja kronične i ponavljajuće ozljede, fibroza postaje trajna. Kod mehaničke bilijarne opstrukcije dolazi do i još bržeg razvoja fibroze.

Bolesti i lijekovi koji mogu uzrokovati fibrozu jetre

Kategorije poremećaja

Specifični primjeri

* Najčešći uzroci.

†Ponekad je uzrokovana pirolizidin alkaloidima, prisutnih u biljnim proizvodima kao čajevi ljekovitog bilja.

Poremećaji s izravnim učinkom na jetru

autoimuni hepatitis

Određene bolesti skladištenja i urođene pogreške metabolizma

Kongenitalna fibroza jetre

Infekcije

Nealkoholni steatohepatitis (NASH)

Primarni bilijarni kolangitis (PBC)

Primarni sklerozirajući kolangitis (PSC)

Poremećaji koji utječu na protok krvi u jetri

Budd-Chiarijev sindrom

Zatajivanje srca

Sindrom opstrukcije sinusoida

Tromboza portalne vene

Lijekovi i kemikalije s učinkom na jetru

Alkohol*

Amiodaron

Klorpromazin

Isoniazid

Metotreksat

metildopa

Oksifenisatin

Tolbutamid

Poremećaji koji uzrokuju mehaničku opstrukciju

Ožiljkavanje nakon prethodne operacije jetre

Suženje žučnih vodova zbog impaktiranih kamenaca

Patofiziologija

Patofiziologija fibroze jetre

Fibroza započinje aktivacijom jetrenih perivaskularnih zvjezdastih stanica (Itove stanice, koje skladište masti). Itoove i okolne stanice se umnažaju i postaju stanice s sposobnošću kontrakcije koje nazivamo miofibroblastima. Ove stanice proizvode velike količine abnormalnog matriksa (koji se sastoji od kolagena, drugih glikoproteina i glikana) i vanstaničnih proteina. Kupfferove stanice (jetreni rezidualni makrofagi), ozlijeđeni hepatociti, trombociti i leukociti se nakupljaju. Kao rezultat toga, oslobađaju se reaktivne vrste kisika i upalni medijatori (npr. trombocitni faktor rasta, transformirajući faktori rasta i faktor rasta vezivnoga tkiva). Prema tome, aktivacija zvjezdastih stanica rezultira abnormalnim ekstracelularnim matriksom, kako u količini tako i u sastavu.

Miofibroblasti, stimulirani endotelinom–1 također pridonose porastu portalnog venskog otpora i povećavaju gustoću abnormalnog matriksa. Vezivni tračci spajaju ogranke aferentnih portalnih vena i eferentnih hepatičnih vena, zaobilazeći hepatocite i limitirajući njihovu opskrbu krvlju. Stoga, fibroza uzrokuje ishemiju hepatocita (uzrokujući hepatocelularnu disfunkciju) i portalnu hipertenziju. Stupanj ishemije i portalne hipertenzije određuje koliko je zapravo jetre zahvaćena. Primjerice, kongenitalna fibroza jetre zahvaća ogranke portalnih vena i uglavnom pošteđuje parenhim jetre. Rezultat je portalna hipertenzija uz poštedu hepatocelularne funkcije.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi fibroze jetre

Sama fibroza ne uzrokuje simptome. Simptomi mogu biti posljedica poremećaja koji uzrokuje fibrozu, ili jednom kada fibroza progredira do ciroze, komplikacija portalne hipertenzije. Ti simptomi su krvarenje iz varikoziteta jednjaka, ascites i portosistemna encefalopatija. Ciroza može rezultirati jetrenom insuficijencijom i potencijalno fatalnim zatajenjem jetre.

Dijagnoza

Dijagnoza fibroze jetre
  • Klinička procjena

  • Ponekad analiza krvi i/ili neinvazivne slikovne pretrage

  • Ponekad biopsija jetre

Sumnja na fibrozu jetre može se postaviti kod bolesnika s poznatom kroničnom bolesti jetre (npr, kronični virusni hepatitis C [HCV] ili kronični hepatitis B [HBV], alkoholna bolest jetre) ili ako su rezultati jetrenih laboratorijskih parametara poremećeni; u tim slučajevima rade se dijagnostički testovi da se utvrdi fibroza, i ako je prisutna i njena težina (stadij). Utvrđivanje stadija bolesti dirigira daljnje medicinske postupke. Na primjer, praćenje bolesnika za hepatocelularni karcinom i gastroezofagealne varikozitete je indicirano ako je ciroza potvrđena, ali općenito nije indicirano u slučaju blage do umjerene fibroze. Procjena stupnja fibroze jetre pomaže u procjeni prognoze bolesnika s kroničnim virusnim hepatitisom. Međutim, budući da su antivirusni lijekovi izravnog djelovanja danas široko dostupni, određivanje stupnja fibroze postaje sve manje važno u odlučivanju započinjanja antivirusne terapije.

Dijagnostičke pretrage koji se koriste za procjenu stupnja fibroze uključuju neinvazivne slikovne metode, analizu krvi, biopsiju jetre i novije pretrage kojima se utvrđuje tvrdoća jetre.

Neinvazivne slikovne pretrage su konvencionalni ultrazvuk, CT i MR. Spomenutim testovima mogu se dokazati znakovi ciroze i portalne hipertenzije, poput nodularnosti površine jetre, splenomegalije, i varikoziteta. Međutim, osjetljivost navedenih metoda za detekciju umjerene pa čak i uznapredovale fibroze je niska u odsutnosti splenomegalije i varikoziteta, pa se ponekad dijagnoza ciroze jetre može propustiti. Iako se fibroza može vidjeti kao promijenjena ehogenost jetre na ultrazvuku ili kao heterogeni signal u jetri na CT-u, ti nalazi su nespecifični i upućuju samo na masnu jetru.

Neinvazivna slikovna procjena fibroze: Novije akustične tehnologije mogu povećati točnost ultrazvuka, CT-a i MRI-a za otkrivanje fibroze ili rane ciroze; oni uključuju

  • Tranzijentna elastografija

  • ARFI (engl. Acoustic radiation force impulse imaging

  • Dvodimenzionalna elastografija posmičnih valova

  • Magnetska rezonanca elastografija

Tijekom ovih testova, akustične vibracije se primjenjuju na trbuhu sa sondom. Mjeri se koliko brzo ove vibracije prolaze kroz jetreno tkivo te se prema tome zaključuje kolika je tvrdoća jetre, odnosno koliko je pregrađena vezivnim tkivom. Međutim, određena druga stanja osim fibroze također povećavaju tvrdoću jetre, uključujući teški aktivni hepatitis, povećani tlak u desnom dijelu srca i postprandijalno. Također, ovi dijagnostički testovi nisu validirani kod trudnica, za procjenu postizanja trajnog virološkog odgovora nakon liječenja HCV-om i kod rijetkih poremećaja jetre. Stoga se korištenje ovih dijagnostički testova obično ne preporučuje kod bolesnika s navedenim stanjima.

Biopsija jetre ostaje zlatni standard za postavljanje dijagnoze fibroze jetre i za određivanje stupnja fibroze kao i za utvrđivanje podležećeg uzroka koji je uzrokovao fibrozu. Međutim, biopsija jetre je invazivna metoda i nosi rizik između 10 i 20% od manjih komplikacija (npr. postproceduralna bol) i između 0,5 i 1% od ozbiljnih komplikacija (npr. značajna krvarenja). Također, kod biopsije jetre moguća je pogreška uzorkovanja jetrenog tkiva kao i pogreška u interpretaciji histološkog nalaza. Prema tome, biopsija jetre se ne mora učiniti kod svakog bolesnika. Biopsija jetre obično se ne izvodi samo radi određivanja stupnja fibroze, nego samo ukoliko se neinvazivnim testovima ne može postaviti dijagnoza (npr. jer neinvazivni testovi daju dvojbene rezultate) i u kliničkim ispitivanjima.

Metavir bodovni sustav za procjenu stadija fibroze procjenjuje upalne promjene (histološka aktivnost) i razinu fibroze kako slijedi (1):

Histološka aktivnost

  • A0 = nema aktivnosti

  • A1 = blaga aktivnost

  • A2 = umjerena aktivnost

  • A3 = teška aktivnost

Fibroza

  • F0 = nema fibroze

  • F1 = portalna fibroza bez pregrada

  • F2 = portalna fibroza s rijetkim septama

  • F3 = brojne septe bez ciroze

  • F4 = ciroza

Krvne pretrage uključeni su u kliničke modele (npr. APRI indeks, BARD bodovni sustav, FIB-4, bodovni sustav fibroze nealkoholne masne bolesti jetre [NAFLD]), koji kombiniraju uobičajeno dostupne parametre (AST, ALT, broj trombocita, albumin, INR) s demografskim i kliničkim informacijama (npr. dob, indeks tjelesne mase [BMI], dijabetes/intolerancija glukoze). Neki komercijalno dostupni paneli (npr. FibroTest, Hepascore, European Liver Fibrosis panel) kombiniraju indirektne (npr, serumski bilirubin) i direktne pokazatelje funkcije jetre. Direktni pokazatelji su tvari uključene u stvaranje ekstracelularnog matriksa ili citokini koji potiču njegovo stvaranje. Ovi modeli i paneli se koriste za razlikovanje blage ili čak odsutne fibroze od one umjerene do teške; ne mogu precizno odrediti je li fibroza umjerena ili teška. Prema tome, ako se sumnja na fibrozu, preporuča se započeti dijagnostičku obradu s jednim od navedenih panela nakon kojeg slijede novi neinvazivni testovi za procjenu fibroze, dok se biopsija jetre radi tek kao posljednja opcija.

Literatura

  • 1. Bedossa P, Poynard T: An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 24(2):289-293, 1996. doi: 10.1002/hep.510240201

Liječenje

Liječenje fibroze jetre
  • Liječenje uzroka

Budući da je fibroza zapravo odgovor na oštećenje jetre, liječenje treba biti usmjereno ka primarnom uzroku. Takvo liječenje može uključivati antivirusne lijekove protiv hepatitisa B ili hepatitisa C kod kroničnog virusnog hepatitisa, apsitnenciju od alkohola kod alkoholne bolesti jetre, gubitak tjelesne kilaže kod nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), venepunkcije kod hemokromatoze, odstranjivanje bakra kod Wilsonove bolesti, i odstranjivanje konkremenata kod koledokolitijaze. Takvi terapijski postupci mogu zaustaviti daljnju progresiju fibroze i, u nekih bolesnika, dovesti i do regresije fibroze.

Lijekovi namijenjeni poticanju regresije fibroze uglavnom su štetni kod dugotrajne uporabe (npr. kortikosteroidi, penicilamin) ili nemaju dokazanu učinkovitost (npr. kolhicin ili silimarin). Drugi antifibrotski lijekovi su u fazi ispitivanja, posebice kod NASH-a (npr. glitazon, vitamin E, agonist GLP-1, agonist PPAR, agonist FXR, inhibitor kaspaze, inhibitori SK1). Kava je povezana sa smanjenim rizikom od ciroze u meta-analizama, ali potrebna su daljnja istraživanja.

Ključne poruke

  • Samolimitirajuća, akutna ozljeda jetre (npr zbog akutnog virusnog hepatitisa A), čak i kada je fulminantna, ne uzrokuje fibrozu.

  • Najčešći uzroci jetrene fibroze su hepatitis B i C i prekomjerna konzumacija alkohola.

  • Fibroza ne uzrokuje simptome, osim ako ne napreduje do ciroze.

  • Biopsija jetre je, iako ima nedostataka, zlatni standard što se tiče fibroze jetre iako se sve više zamijenjuje neinvazivnim alternativama.

  • Neinvazivne dijagnostičke metode, uključujući tranzijentnu elastografiju i elastografiju magnetske rezonance, postaju sve važnije.

  • Liječiti uzrok fibroze.