Preuranjeni pubertet označava početak spolnog sazrijevanja prije 8. godine u djevojčica ili 9. godine u dječaka. Dijagnoza se postavlja usporedbom sa standardima za populaciju, rendgenskom slikom lijeve šake i ručnog zgloba za utvrđivanje ubrzanog koštanog rasta i mjerenjem razine gonadotropina te gonadalnih i adrenalnih steroida u serumu. Liječenje ovisi o uzroku.
U djevojčica je 1. pokazatelj puberteta u pravilu razvoj dojki (telarhe), a ubrzo slijedi razvoj pubične dlakavosti (pubarhe) i pazušne dlakavosti te kasnije, pojava prve menstruacije (menarhe), što se obično događa 2 do 3 godine iza telarhe (vidi sliku).
Pubertet-kada se razvijaju pojedine ženske spolne osobine.
|
Linije označavaju normalne raspone.
|
U dječaka je 1. pokazatelj puberteta u pravilu rast testisa, a zatim rast penisa te razvoj pubične i pazušne dlakavosti (vidi sliku).
Pubertet-kad se razvijaju pojedine muške spolne osobine.
|
Linije označavaju normalne raspone. Nije dostupan srednja vrijednost za promjene u izgledu tijela.
|
U oba spola, razvoj pubične i pazušne dlakavosti se naziva adrenarhe. Adrenarhe se mogu pojaviti prije gonadarhi u oko 10% djece (preuranjene adrenarhe). Iako gonadarhe i adrenarhe mogu imati preklapajuće znakove, odvojeno su regulirane.
Definicija preuranjenog puberteta ovisi o pouzdanim standardima za početak puberteta u stanovništvu (tj. kada se javljaju pubertetske prekretnice);kako se čini da pubertet u SAD-u započinje ranije nego prije, osobito u žena, ove bi standarde trebalo preispitati. Razvoj dojke sve češće se javlja kod mlađih dobnih skupina, a taj trend je zrcalno povezan s epidemijom pretilosti, a viši indeks tjelesne mase (> 85. percentila) povezan je s ranijim telarhama.
Gotovo 8 do 10% djevojčica bijele rase, 30% crne rase te otprilike polovica od navedenih postotaka Latinoameričkih djevojčica ulazi u rani pubertet s 8 godina. Donja granica normalnog puberteta je u djevojčica bijele rase može biti i 7 godina, a u djevojčica crne rase 6 godina. Prosječna dob za rani razvoj dojki iznosi oko 10 godina za djevojčice bijele rase, a 9 godina za djevojčice crne rase (od 8 do 13 godina). Međutim, dob prve menarhe nije tako drastično spuštena, s prosječnim padom od samo 3 mjeseca u zadnjih 30 godina (prosječna dob od 11,5 godina u djevojčica crne rase i 12,5 godina u djevojčica bijele rase). Prosječna dob u kojoj dolazi do razvoja pubične dlakavosti u obje skupine iznosi 9 do 10,5 god. Ovi podaci ukazuju kako se smjernice za procjenu poremećaja koji dovode do preuranjenog puberteta mogu tumačiti obzirnije ako su djeca inače zdrava i ako nisu u opasnosti da neće doseći svoj potpuni potencijal rasta.
Klasifikacija
Preuranjeni pubertet se može podijeliti u 2 oblika:
GnRH ovisni prijevremeni pubertet je 5 do 10 puta učestaliji u djevojčica. Kod GnRH ovisnog preuranjenog puberteta aktivirana je osovina hipotalamus–hipofiza, što dovodi do povećanja i sazrijevanja gonada, razvoja sekundarnih spolnih osobina i spermatogeneze ili oogeneze.
Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH mnogo je rjeđi. Kod preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH, sekundarne spolne osobine nastaju zbog visokih razina cirkulirajućih androgena ili estrogena, bez aktivacije hipotalamičko–hipofizne osovine.
Preuranjeni se pubertet može također podijeliti s obzirom na to da li dolazi do gonadarhe ili adrenarhe. U djevojčica, gonadarhe uključuje razvoj dojki, promjene izgleda tijela, rast maternice te konačno, menarhe. Kod dječaka gonadarhe uključuje povećanje testisa; rast penisa; razvoj pubične, facijalne i pazušne dlakovosti, miris tijela i masnoće kože lica ili akni. Adrenarhe i za djevojčice i dječake uključuje razvoj dlakavosti, mirisa tijela i akni.
Nepotpuni ili lažni pubertetski razvoj je zajednički, najčešće se manifestira kao izolirane prerane telarhe ili adrenarhe. Djevojke s preuranjenom thelarhama obično pokazuju razvoj dojke tijekom prve 2 godine života, ali ta promjena nije popraćena pubertetskim razinama hormona, menarhama, napredovanjem koštane dobi, androgenim efektom ili ubrzanjem rasta. Izolirane preuranjene adrenarhe isto tako nisu povezane s progresivnim razvojem puberteta.
Djeca s preuranjenim adrenarhama mogu imati znakove nadbubrežne androgene proizvodnje (npr. stidna dlakavost, akne, miris tijela) koje napreduju polako, bez ubrzanja linearnog rasta. Preuranjene adrenarhe mogu biti povezana s kasnijim razvojem sindroma policističnih jajnika u adolescenciji.
Etiologija
Preuranjeni pubertet ovisan o GnRH:
Fizičke promjene su obično iste kao i kod normalnog puberteta u djeteta toga spola, s izuzetkom dobi nastanka. Kod većine zahvaćenih djevojčica u dobi ≥4 godina ne može se utvrditi specifični uzrok. U nedostatku specifičnih simptoma ili znakova bolesti SŽS, vjerojatnost intrakranijalne abnormalnosti ovisi o mlađoj dobi početka puberteta (< 4 godine kod djevojčica) i spolu djeteta (češći kod dječaka). Sve u svemu, češće su pogođeni dječaci (do 60%) te imaju uzrok koji se može detektirati. U te uzroke spadaju intrakranijalni tumori, osobito hipotalamusa ili regije pinealne žlijezde, uključujući hamartome, gliome, germinome i adenome. S preuranjenim pubertetom su povezane neurofibromatoza i neke druge rijetke bolesti. Centralni tip preuranjenog puberteta može nastati zbog jatrogenog uzroka (npr. operacije, zračenje ili kemoterapija).
Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH:
Etiologija preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH ovisi o učinku predominantnih spolnih hormona (estrogena ili androgena) te su fizičke promjene često izrazito diskordantne od normalnog razvoja u pubertetu. Estrogeni učinak najčešći uzrokovan folikularnom cistom jajnika; drugi uzroci su tumori granuloza–teka stanica, poremećaji enzima nadbubrežne žlijezde i McCune–Albrightov sindrom (trijas folikularne ciste, poliostotska fibrozna displazija i mrlje po koži boje bijele kave). Defekt enzima nadbubrežne žlijezde, specifično kongenitalna adrenalna hiperplazija je najčešći patološki oblik suviška androgena u djece u oba spola. Uzroci prijevremenog puberteta neovisnog o GnRH u dječaka uključuju obiteljsku mušku preuranjenost neovisnu o gonadotropinu (uslijed mutacije gena koji aktivira receptore luteinizirajućeg hormona [LH]), tumori testisa koji stvaraju testosteron, rijetko lučenje beta humanog korionskog gonadotropina (beta-hCG), posljedično produkcija iz nekih tumora (posljedica aktivacije LH receptora u testisu) te ponekad, McCune–Albrightov sindrom.
Simptomi i znakovi
U djevojčica se razvijaju dojke te pubična ili pazušna dlakavost, ili oboje. Djevojčice mogu započeti s menstruacijom. U dječaka se razvija dlakavost lica, pubična i pazušna dlakavost te rast penisa, s ili bez povećanja testisa. U oba spola se mogu razviti tjelesni miris, akne i promjene u ponašanju.
Pubertetski rast započinje brzo u oba spola (u djevojka u ranom-srednjem pubertetu, a u dječak u srednjem-kasnom pubertetu), no prijevremeno zatvaranje epifiza dovodi do niskog rasta u odrasloj dobi. Kod prijevremenog puberteta dolazi do rasta testisa i jajnika, no obično ga nema kod izolirane prijevremene adrenarhe.
Dijagnoza
-
Koštana dob rtg lijeve šake
-
Određivanje hormona u serumu
-
Mogući ultrazvuk male zdjelice i MRI mozga
Dijagnoza preuranjenog puberteta je klinička. Rtg lijeve ruke i zapešća potrebno je učini kako bi se utvrdili znakovi ubrzanog koštanog rasta kao posljedica djelovanja spolnih hormona. Osim ako anamneza i pregled ukazuju na nepravilnosti, nema daljnje potrebe za evaluacijom djece s preuranjenim pubertetom koji su unutar od 1 godine standarda za populaciju. Djevojčice i dječaci s izoliranom preuranjenim adrenarhama i djevojke s preuranjenim telarhama također ne zahtijevaju daljnju evaluaciju u koliko na rtg nije utvrđena ubrzano koštano sazrijevanje.
Kada je dodatna obrada potrebna, određivanje krvnih pretraga treba odrediti prema kliničkoj prezentaciji. Za pacijente koji imaju uglavnom androgeni uzrok, najkorisniji početni testovi uključuju mjerenje razina ukupnog testosterona, dehidroepiandrosteron sulfata, 17-hidroksiprogesterona te luteinizirajućeg hormona (LH); sve navedeno treba određivati pomoću visoko osjetljivih testova dizajniranih za pedijatrijsku populaciju. Za pacijente koji imaju samo estrogenski uzrok, najkorisniji test probira za djevojčice uključuje ultraosjetljivi LH i folikul-stimulirajući hormon (FSH) i estradiol, i, za dječake, LH, FSH, beta-humani korionski gonadotropin i estradiol. Ultrazvuk male zdjelice i nadbubrežne žlijezde može biti koristan u slučaju da su razine steroida povišene. Radi isključenja intrakranijskih anomalija MR mozga može biti indicirana u mlađih bolesnika ili u muškaraca s centralnim preuranjenim pubertetom.
GnRH stimulacijskim testom potvrđuje se dijagnoza preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH, kada su početni testovi neuvjerljivi. Ranije je korišten stimulacija test kroz 1 sat s agonistom gonadorelina, ali zato što gonadorelin više nije dostupan, drugi agonisti GnRH poput leuprolida mogu se koristiti. Leuprolid acetat 10 do 20 mcg/kg se primjenjuje te se mjeri LH, FSH, testosteron (kod dječaka) i estradiol (kod djevojčica) u 0 minuti te nakon 1 i 2 sata. U 24 sata nakon leuprolida, estradiol i testosteron mogu se mjeriti radi poboljšavanja osjetljivosti testa. Kod preuranjenog puberteta ovisnog o GnRH, razine gonadotropina su pubertetske. Kod preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH, razine gonadotropina su pretpubertetske.
Liječenje
-
Terapija je s GnRH agonistima (kod preuranjenog puberteta ovisnog o GnRH)
-
Terapija je s antagonistima androgena ili estrogena (kod preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH)
-
Ekscizija tumora ako je potrebno
Ako se znakovi puberteta jave unutar 1 godine od standarda za populaciju, dovoljan je redoviti nadzor. Kod prijevremene adrenarhe ili telarhe liječenje nije potrebno, no preporučuju se redovite kontrole zbog otkrivanja kasnijeg nastanka preuranjenog puberteta. Kod prijevremenog puberteta ovisnog o GnRH, lučenje LH i FSH iz hipofize može se suprimirati agonistima GnRH, uključujući leuprolid acetat 7,5 do 15 mg IM svaka 4 tjedna ili 11,25 mg ili 30 mg IM svakih 12 tjedana, ili histrelinskim implantatom (promjenjivim jednom godišnje). Terapijski odgovor se mora nadzirati te ovisno o njemu podešava se doza lijeka. Liječenje se može nastaviti sve do starosti od 11 godina kod djevojčica i dobi od 12 godina kod dječaka.
U djevojka s McCune-Albrightovim sindromom, inhibitori aromataza, kao što su letrozol i anastrozol, korišteni su s promjenjivim uspjehom, a kako bi se smanjile razine estradiola.
Ako je prijevremeni pubertet neovisan o GnRH u dječaka posljedica obiteljskog preuranjenog nastanka gonatotropina ili McCune–Albrightog sindrom, antagonisti androgena (npr. spironolakton) ublažavaju učinke suviška androgena. Fungicid ketokonazol snižava testosteron u dječaka s obiteljskom muškom prijevremenosti neovisnom o gonadotropinu.
Ako je uzrok prijevremenom pubertetu neovisnom o GnRH tumor koji stvara hormone (npr. tumor granuloza–teka stanica u djevojčica, tumor testisa u dječaka), takav je tumor potrebno odstraniti. Međutim, djevojčice zahtijevaju produljeni nadzor zbog mogućnosti recidiva u drugom jajniku.
Ključne točke
-
Preuranjeni pubertet je početak spolnog sazrijevanja prije 8 godina kod djevojčica ili u dobi prije 9 godina u dječaka; međutim, u posljednjih nekoliko godina, pojava puberteta je ranija te je potrebna revaluacija tradicionalnih standarda.
-
Najčešće razvoj sekundarnih spolnih obilježja je posljedica preuranjene aktivacije osi hipotalamus-hipofiza (preuranjeni pubertet ovisan o GnRH); često je uzrok idiopatski, ali neka djeca imaju tumor SŽS.
-
Rjeđe, uzrok su povišene razine estrogena ili androgena (preuranjeni pubertet neovisan o GnRH) uzrokovan kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom ili raznim tumorima gonada.
-
Dijagnoza se potvrđuju određivanjem koštane dobi i hormona.
-
Preuranjeni pubertet ovisan o GnRH liječi se s GnRH agonistima leuprolidom ili histrelinom.
-
Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH liječi se ovisno o uzroku, uključujući terapiju antagonistima androgena ili estrogena i uklanjanje tumora.