Preuranjeni pubertet označava početak spolnog sazrijevanja prije prosječne dobi. Dijagnoza se postavlja usporedbom sa standardima za populaciju, rendgenskom slikom lijeve šake i ručnog zgloba za utvrđivanje ubrzanog koštanog rasta i mjerenjem razine gonadotropina te gonadalnih i adrenalnih steroida u serumu. Liječenje ovisi o uzroku.
U djevojčica je 1. pokazatelj puberteta u pravilu razvoj dojki (telarhe), a ubrzo slijedi razvoj pubične dlakavosti (pubarhe) i pazušne dlakavosti te kasnije, pojava prve menstruacije (menarhe), što se obično događa 2 do 3 godine iza telarhe.
Pubertet-kada se razvijaju pojedine ženske spolne osobine.
|
Stupci označavaju normalne raspone.
|
U dječaka je 1. pokazatelj puberteta u pravilu rast testisa, a zatim rast penisa te razvoj pubične i pazušne dlakavosti.
Pubertet—kada se razvijaju pojedine muške spolne osobine.
|
Stupci označavaju normalne raspone. Nije dostupno sredstvo za promjenu habitusa.
|
U oba spola, razvoj pubične i pazušne dlakavosti se naziva adrenarhe. Adrenarhe se mogu pojaviti prije gonadarhi u oko 10% djece (preuranjene adrenarhe). Iako gonadarhe i adrenarhe mogu imati preklapajuće znakove, odvojeno su regulirane.
Definicija preuranjeni pubertet označava početak spolnog sazrijevanja prije 8. godine u djevojčica ili 9. godine u dječaka. Međutim, sadašnja definicija ovisi o pouzdanim standardima za početak puberteta u stanovništvu (tj. kada se javljaju pubertetske prekretnice);kako se čini da pubertet u SAD-u započinje ranije nego prije, osobito u žena, ove bi standarde trebalo preispitati. Razvoj grudi se sve više događa u mlađoj dobi. Ovaj trend je zrcalno povezan s epidemijom pretilosti, a viši indeks tjelesne mase (> 85. percentila) povezan je s ranijim telarhama.
Gotovo 8 do 10% djevojčica Bijele rase, 30% djevojčica Crne rase i gotovo 20 % Latinoameričkih djevojčica ulazi u pubertet s 8 godina. Donja granica normalnog puberteta je u djevojčica Bijele rase može biti i 7 godina, a u djevojčica Crne rase 6 godina. Prosječna dob za rani razvoj dojki iznosi oko 10 godina za djevojčice Bijele rase, a 9 godina za djevojčice Crne rase (od 8 do 13 godina). Prosječna dob u kojoj dolazi do razvoja pubične dlakavosti u djevojčica Crne rase iznosi 9.5 godina, a kod djevojčica Bijele rase 10,5 god. Međutim, dob prve menarhe nije tako drastično spuštena, s prosječnim padom od samo 3 mjeseca u zadnjih 30 godina (prosječna dob od 11,5 godina u djevojčica Crne rase i 12,5 godina u djevojčica Bijele rase). Ovi podaci ukazuju kako se smjernice za procjenu poremećaja koji dovode do preuranjenog puberteta mogu tumačiti obzirnije ako su djeca inače zdrava i ako nisu u opasnosti da neće doseći svoj potpuni potencijal rasta.
Klasifikacija
Klasifikacija preuranjenog pubertet
Preuranjeni pubertet se može podijeliti u 2 oblika:
GnRH ovisni prijevremeni pubertet je 5 do 10 puta učestaliji u djevojčica. Kod GnRH ovisnog preuranjenog puberteta aktivirana je osovina hipotalamus–hipofiza, što dovodi do povećanja i sazrijevanja gonada, razvoja sekundarnih spolnih osobina i spermatogeneze ili oogeneze.
Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH mnogo je rjeđi. Sekundarna spolna obilježja rezultat su visokih razina cirkulirajućeg estrogena or androgens, without activation of the hypothalamic-pituitary axis.
Preuranjeni se pubertet može također podijeliti s obzirom na to da li dolazi do gonadarhe ili adrenarhe. U djevojčica, gonadarhe uključuje razvoj dojki, promjene izgleda tijela, rast maternice te konačno, menarhe. Kod dječaka gonadarhe uključuje povećanje testisa; rast penisa; razvoj pubične, facijalne i pazušne dlakovosti, miris tijela i masnoće kože lica ili akni. Adrenarhe i za djevojčice i dječake uključuje razvoj dlakavosti, mirisa tijela i akni.
Nepotpuni ili lažni pubertetski razvoj je zajednički, najčešće se manifestira kao izolirane preuranjene telarhe ili adrenarhe. Djevojčice s preuranjenom telarhama obično pokazuju razvoj grudi tijekom prve 2 godine života, ali ta promjena nije popraćena razinama pubertetskih hormona, menarhom, uznapredovalom starošću kostiju na rendgenskoj snimci, učincima androgena ili ubrzanjem rasta. Izolirane preuranjene adrenarhe isto tako nisu povezane s progresivnim razvojem puberteta.
Djeca s preuranjenim adrenarhama mogu imati znakove nadbubrežne androgene proizvodnje (npr. stidna dlakavost, akne, miris tijela) koje napreduju polako, bez ubrzanja linearnog rasta. Preuranjene adrenarhe mogu biti povezana s kasnijim razvojem sindroma policističnih jajnika u adolescenciji.
Etiologija
Etiologija preuranjenog puberteta
Preuranjeni pubertet ovisan o GnRH:
Kod većine zahvaćenih djevojčica u dobi ≥4 godina ne može se utvrditi specifični uzrok. U nedostatku specifičnih simptoma ili znakova bolesti SŽS, vjerojatnost intrakranijalne abnormalnosti ovisi o mlađoj dobi početka puberteta (< 4 godine kod djevojčica) i spolu djeteta (češći kod dječaka).
Sve u svemu, češće su pogođeni dječaci (do 60%) te imaju uzrok koji se može detektirati. Takve lezije uključuju intrakraniske tumore, osobito regije hipotalamusa ili pinealne žlijezde, uključujući hamartome, gliome, germinome, i adenome. S preuranjenim pubertetom su povezane neurofibromatoza i neke druge rijetke bolesti. Centralni tip preuranjenog puberteta može nastati zbog jatrogenog uzroka (npr. operacije, zračenje ili kemoterapija). Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH mnogo je rjeđi. Mutacije su do danas identificirane u nekoliko gena, ali testiranje je još uvijek u povojima.
Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH:
Etiologija preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH ovisi o učinku predominantnih spolnih hormona (estrogena ili androgena) te su fizičke promjene često izrazito diskordantne od normalnog razvoja u pubertetu. Estrogeni učinak najčešći uzrokovan folikularnom cistom jajnika; drugi uzroci su tumori granuloza–teka stanica, poremećaji enzima nadbubrežne žlijezde i McCune–Albrightov sindrom (trijas folikularne ciste, poliostotska fibrozna displazija i mrlje po koži boje bijele kave). Defekt enzima nadbubrežne žlijezde, specifično kongenitalna adrenalna hiperplazija je najčešći patološki oblik suviška androgena u djece u oba spola. Dodatni uzroci preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH u dječaka uključuju obiteljsku preuranjenost neovisnu o muškom gonadotropinu (zbog aktivirajuće mutacije gena za receptore luteinizirajućeg hormona [LH]), tumore testisa koji proizvode testosteron,
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi preuranjenog puberteta
Fizičke promjene su obično iste kao i kod normalnog puberteta u djeteta toga spola, s izuzetkom dobi nastanka. U djevojčica se razvijaju dojke te pubična ili pazušna dlakavost, ili oboje. Djevojčice mogu započeti s menstruacijom. U dječaka se razvija dlakavost lica, pubična i pazušna dlakavost te rast penisa, s ili bez povećanja testisa. U oba spola se mogu razviti tjelesni miris, akne i promjene u ponašanju.
Pubertetski rast započinje brzo u oba spola (u djevojka u ranom-srednjem pubertetu, a u dječak u srednjem-kasnom pubertetu), no prijevremeno zatvaranje epifiza dovodi do niskog rasta u odrasloj dobi. Kod prijevremenog puberteta dolazi do rasta testisa i jajnika, no obično ga nema kod izolirane prijevremene adrenarhe.
Dijagnoza
Dijagnoza preuranjenog puberteta
Koštana dob RTG lijeve šake
Određivanje hormona u serumu
Mogući ultrazvuk male zdjelice i MRI mozga
Dijagnoza preuranjenog puberteta je klinička. Rtg lijeve ruke i zapešća potrebno je učini kako bi se utvrdili znakovi ubrzanog koštanog rasta kao posljedica djelovanja spolnih hormona. Osim ako anamneza i pregled ukazuju na nepravilnosti, nema daljnje potrebe za evaluacijom djece s preuranjenim pubertetom koji su unutar od 1 godine standarda za populaciju. Djevojčice i dječaci s izoliranom preuranjenim adrenarhama i djevojke s preuranjenim telarhama također ne zahtijevaju daljnju evaluaciju u koliko na rtg nije utvrđena ubrzano koštano sazrijevanje.
Kada je dodatna obrada potrebna, određivanje krvnih pretraga treba odrediti prema kliničkoj prezentaciji. Za pacijente koji imaju uglavnom androgene učinke, najkorisniji početni testovi uključuju mjerenje ukupnog testosterona, dehidroepiandrosteron sulfata, 17-hidroksiprogesterona i luteinizirajućeg hormona (LH); sve treba mjeriti pomoću testova visoke osjetljivosti namijenjenih pedijatrijskim pacijentima i po mogućnosti ujutro. Mjerenje jutarnjih razina LH najbolji je početni biokemijski test za dijagnozu središnjeg preuranjenog puberteta, pri čemu se vrijednosti > 0,20 mIU/L (> 0,2 jedinice/L) smatraju pubertetskim. Za pacijente koji imaju samo učinke estrogena, najkorisniji testovi za djevojčice uključuju ultraosjetljivi LH i estrogen, a za dječake LH, beta-humani korionski gonadotropin i estrogen. Razine folikulostimulirajućeg hormona (FSH) imaju ograničeniju korisnost u razlikovanju djece s preuranjenim pubertetom ovisnim o GnRH od neprogresivnih varijanti.
Ultrazvuk male zdjelice i nadbubrežne žlijezde može biti koristan u slučaju da su razine steroida povišene. Radi isključenja intrakranijskih anomalija MR mozga može biti indicirana u mlađih bolesnika ili u dječaka s centralnim preuranjenim pubertetom.
Luteinizirajući hormon (LH)
Razina folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH)
GnRH stimulacijskim testom potvrđuje se dijagnoza preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH, kada su početni testovi neuvjerljivi. Prethodno je korišten 1-satni stimulacijski test s agonistom GnRH gonadorelinom, ali budući da gonadorelin više nije dostupan, koriste se drugi agonisti GnRH kao što jeleuprolid. Leuprolid acetat 10 do 20 mcg/kg se primjenjuje subkutano te se mjeri LH, FSH, testosteron (isključivo kod dječaka) i estradiol (isključivo kod djevojčica) u 0 minuti te nakon 1 i 2 sata. 24 sata nako leuprolida mogu se izmjeriti estrogen ili testosteron may be measured to improve sensitivity of the test. Kod preuranjenog puberteta ovisnog o GnRH, razine gonadotropina su pubertetske te je stimulirana razina LH > 5,00 mIU/L (> 5 jedinica/L) kao odgovor na leuprolid. Kod preuranjenog puberteta neovisnog o GnRH, razine gonadotropina su pretpubertetske.
Genetsko testiranje može se razmotriti u obiteljskim slučajevima preuranjenog puberteta ovisnog o GnRH, ali to ostaje kontroverzno.
Liječenje
Liječenje preuranjenog puberteta
Ako se znakovi puberteta jave unutar 1 godine od standarda za populaciju, dovoljan je redoviti nadzor. Kod prijevremene adrenarhe ili telarhe liječenje nije potrebno, no preporučuju se redovite kontrole zbog otkrivanja kasnijeg nastanka preuranjenog puberteta.
Za preuranjeni pubertet ovisan o GnRH, izlučivanje LH i FSH iz hipofize može se potisnuti agonistima GnRH. Odluka o liječenju agonistima GnRH ovisi o dobi bolesnika, brzini pubertetskog napredovanja, brzini rasta i stopi sazrijevanja kostura na rendgenskoj snimci koštane dobi. Agonisti GnRH mogu se koristiti za očuvanje visine u odrasloj dobi, pri čemu mlađa djeca (djevojčice < 7 godina i dječaci < 9 godina) s bržim napredovanjem pubertetskih promjena imaju više koristi, te za potencijalno ublažavanje psihosocijalnog stresa (podaci su više ograničeni na podržati potencijalni učinak ove intervencije). Odluka o prekidu liječenja trebala bi biti individualizirana i trebala bi biti otprilike u dobi kada vršnjaci istodobno napreduju kroz pubertet.
Režimi liječenja uključuju leuprolid acetat 7,5 do 15 mg IM svaka 4 tjedna, 11,25 mg ili 30 mg IM svakih 12 tjedana ili 45 mg supkutano svakih 6 mjeseci; triptorelin 22,5 mg IM svakih 6 mjeseci; ili histrelinske implantate (mijenjaju se jednom godišnje). Odgovor na liječenje mora se pratiti svakih 3 do 6 mjeseci, a doze lijeka prilagoditi u skladu s tim, obično do dobi od 11 godina kod djevojčica i do dobi od 12 godina kod dječaka (1).
U djevojka s McCune-Albrightovim sindromom, inhibitori aromataza, kao što su letrozol i anastrozol, korišteni su s promjenjivim uspjehom, a kako bi se smanjile razine estradiola.
Ako je prijevremeni pubertet neovisan o GnRH u dječaka posljedica obiteljskog preuranjenog nastanka gonatotropina ili McCune–Albrightog sindrom, antagonisti androgena (npr. spironolakton) ublažavaju učinke suviška androgena. Antifungalni lijek ketokonazol smanjuje testosteron u dječaka s obiteljskom prerano sazrelošću neovisnom o muškom gonadotropinu.
Ako je uzrok prijevremenom pubertetu neovisnom o GnRH tumor koji stvara hormone (npr. tumor granuloza–teka stanica u djevojčica, tumor testisa u dječaka), takav je tumor potrebno odstraniti. However, girls require extended follow-up to check for recurrence in the contralateral ovary (2, 3).
Literatura
1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
3. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
Ključne točke
Preuranjeni pubertet označava početak spolnog sazrijevanja prije 8. godine u djevojčica ili 9. godine u dječaka.
Najčešće razvoj sekundarnih spolnih obilježja je posljedica preuranjene aktivacije osi hipotalamus-hipofiza (preuranjeni pubertet ovisan o GnRH); često je uzrok idiopatski, ali neka djeca imaju tumor središnjeg živčanog sustava.
Rjeđe, uzrok su povišene razine estrogena ili androgena (preuranjeni pubertet neovisan o GnRH) uzrokovan kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom ili raznim tumorima gonada.
Dijagnoza se postavlja RTG snimkom koštane dobi i mjerenjem LH, FSH, testosteron (u dječaks), i estradiol (u djevojčica).
Preuranjeni pubertet ovisan o GnRH liječi se s GnRH agonistima leuprolidom ili histrelinom.
Preuranjeni pubertet neovisan o GnRH liječi se ovisno o uzroku, uključujući terapiju antagonistima androgena ili estrogena i uklanjanjem tumora.