Hodgkinov limfom je lokalizirano ili diseminirano zloćudno bujanje stanica limforetikularnog sustava, koje zahvaća u prvom redu tkiva limfnih čvorova, slezene, jetre i koštane srži. Od simptoma tipično se javlja bezbolna limfadenopatija, ponekad praćena vrućicom, noćnim znojenjem, nenamjernim mršavljenjem, svrbežom, spleno– i hepatomegalijom. Dijagnoza se temelji na biopsiji limfnog čvora. Liječenje je u većini slučajeva kurativno i sastoji se od kemoterapije sa ili bez drugih modaliteta liječenja, uključujući konjugate protutijela i lijeka, imunoterapiju i terapiju zračenjem.
(Vidjeti isto Pregled limfoma.)
Godišnje se u SAD–u dijagnosticira oko 8,000 novih slučajeva Hodgkinova limfoma, i oko 900 ljudi umre od bolesti. Muškarac: žena omjer je 1,4: 1. Hodgkinov limfom rijedak prije 10. godine, a najčešće se javlja između 15 i 40 godine, a drugi vrhunac pojavnosti javlja se nakon 60 godina.
Patofiziologija
Patofiziologija Hodgkinovog limfoma
Hodgkinova bolest je posljedica klonske pretvorbe stanica B–limfocitnog podrijetla, od kojih nastaju patognomonične, velike binuklearne Reed– Sternbergove stanice.
Uzrok nije poznat, ali može utjecati genetičko nasljeđe (npr. obiteljska povijest bolesti) i utjecaj vanjskih faktora. npr. povezanosti okoliša povezane s Hodgkinovim limfomom uključuju povijest liječenja fenitoinom, terapiju zračenjem ili kemoterapiju i infekciju s Epstein-Barr virus (EBV) ili HIV. Rizik razvoja je blago povišen kod ljudi s
U većine bolesnika postupno nastupa manjkava stanična imunost (T stanična funkcija), koja u poodmakloj bolesti pridonosi bakterijskim te nesvakidašnjim gljivičnim, virusnim i protozoarnim infekcijama. Humoralna imunost (proizvodnja antitijela) je suprimirana u uznapredovalom stadiju bolesti. Uzrok smrti može biti bakterijska infekcija ili uznapredovala bolest.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi Hodgkinovog limfoma:
Većina bolesnika se javlja s bezbolnom vratnom adenopatijom. U zahvaćenim limfnim čvorovima se nepoznatim mehanizmom mogu javljati bolovi neposredno nakon uzimanja alkoholnih pića, što ponekad zna uputiti rano na dijagnozu.
Ostali simptomi nastupaju kako se bolest širi retikuloendotelnim sustavom, obično na susjedne strukture. Često se rano javlja izraziti svrbež koji je refraktoran na uobičajenu terapiju. Od općih simptoma javljaju se vrućica, noćno znojenje i mršavljenje (>10% tjelesne mase u zadnjih 6 mjeseci), koji se nazivaju "B simptomi". B simptomi su značajni za prognozu i staging jer mogu upućivati na zahvaćanje dublje smještenih limfnih čvorova (medijastinum ili retroperitonealno), visceralnih organa (jetra) ili koštane srži. Splenomegalija je često prisutna; hepatomegalija nije tako česta. Ponekad se vidi i Pel–Ebsteinov oblik vrućice (par dana visoke temperature se pravilno izmjenjuje s nekoliko dana ili tjedana normalne ili čak snižene temperature). U kasnijoj fazi nerijetko nastupa kaheksija.
Bone involvement is often asymptomatic but may cause vertebral osteoblastic lesions (ivory vertebrae) and, rarely, pain with osteolytic lesions and compression fractures. Intrakranijalne, želučane i kožne lezije su rijetke, a kada su prisutne mogu sugerirati Hodgkinov limfom povezan s nekontroliranom HIV infekcijom.
Lokalna kompresija tumorskom masom može dovesti do sljedećih simptoma i znakova:
-
Žutica posljedično intrahepatalnoj ili ekstrahepatalnoj opstrukciji žučnih vodova
-
Lokalizirani edem (limfedem) posljedično limfatičkoj opstrukciji tumorom
-
Teška dispneja i otežano disanje radi traheobronhalne opstrukcije uslijed medijastinalne bolesti
-
Dispneja, kašalj i/ili nelagoda u prsištu posljedično infiltraciji plućnog parenhima, koje mogu oponašati konsolidaciju plućnog krila ili bronhopneumoniju
Invazija u epiduralni prostor može zbog kompresije na kralježničku moždinu dovesti do paraplegije. Pritiskom uvećanih limfonoda na vratni simpatikus ili na rekurentni živac izaziva se Hornerov sindrom ili disfonija. Kompresija živčanih korjenova uzrokuje neuralgiju.
Dijagnoza
Dijagnoza Hodgkinovog limfoma
-
Biopsija limfnih čvorova
-
FDG-PET/CT prsnog koša, trbuha i zdjelice za određivanje stadija
-
MRI ako su prisutni neurološki simptomi
Na Hodgkinov limfom se obično posumnja u pacijenata s bezbolnom limfadenopatijom ili medijastinalnom adenopatijom detektiranom tijekom fizikalnog pregleda ili rutinskog rendgena toraksa. (1). Slična limfadenopatija može nastati uslijed virusnih infekcija poputinfektivne mononukleoze (EBV) ili citomegalovirusne (CMV) infekcije, toksoplazmoze, non-Hodgkinovog limfoma, ili leukemije. Sličan nalaz na radiogramu prsnog koša daje i tumor pluća, sarkoidoza ili tuberkuloza. Evaluacija medijastinalne mase raspravlja se na drugom mjestu.
Hodgkinov limfom (medijastinalna limfadenopatija)
Rendgen toraksa u pacijenta s Hodgkinovim limfomom koji pokazuje medijastinalnu limfadenopatiju.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Abnormalnosti pronađene na RTG-u prsišta ili abnormalnosti fizikalnog pregleda treba potvrditi CT-om ili PET-om prsnog koša kako bi se odabrao najučinkovitiji pristup biopsiji. Kad su uvećani samo medijastinalni limfonodi, indicirana je medijastinoskopija, video-asistirana torakoskopija (VATS) ili Chamberlainov postupak (ograničena lijeva gornja torakotomija koja omogućava biopsiju čvorova koji nisu dostupni cervikalnom medijastinoskopijom). CT-vođena biopsija može također biti uzeta u obzir, ali rezultati iglene biopsije su često neadekvatni za dijagnozu Hodgkinovog limfoma.
Biopsijom se otkrivaju velike, obično binuklearne Reed–Sternbergove stanice u karakteristično heterogenom infiltratu histiocita, limfocita, monocita, plazma stanica i eozinofila. Klasični Hodgkinov limfom ima 4 histopatološka podtipa (vidi tablicu Histopatološki podtipovi Hodgkinovog limfoma); postoji i nodularni tip s dominantnim limfocitima koji predstavlja samo oko 5% svih slučajeva Hodgkinovog limfoma. Određeni antigeni na Reed-Stenberg stanicama mogu pomoći diferencirati Hodgkinov limfom od ne-Hodgkinovog limfoma, i klasičnog Hogdkinovog limfoma s nodularnom limfocitnom predominacijom.
Reed-Sternberg stanica
S ljubažnošču FDA.
Istodobno se traži kompletna krvna slika (KKS) s diferencijalnom krvnom slikom, sedimentacija eritrocita (SE), laktat dehidrogenaza (LDH) te pretrage bubrežne funkcije i jetrenih testova. Rezultati ispitivanja mogu biti abnormalni, ali nisu dijagnostički.
KKS može pokazati blagu polimorfonuklearnu leukocitozu. Limfocitopenija se može pojaviti rano i nepovoljni je prognostički čimbenik. Eozinofiliju ima oko 20% bolesnika, nije rijetka ni trombocitoza. U kasnijoj fazi se javlja anemija, većinom mikrocitna. Izrazitu anemiju obilježava manjkava reutilizacija Fe, obilježena sideropenijom, niskim TIBC/UIBC, a povećanim odlaganjem Fe u koštanoj srži. Pancitopenija je ponekad posljedica invazije koštane srži, češće u tipu limfocitne deplecije.
Povišene vrijednosti alkalne fosfataze mogu biti prisutne, ali nisu uvijek posljedica zahvaćanja koštane srži ili jetre. Povećanje alkalne fosfataze leukocita, serumskog haptoglobina i drugih reaktanata akutne faze obično odražavaju prisutnost upalnih citokina koji se luče iz aktivnog Hodgkinova limfoma. Ovi se testovi ponekad rade za procjenu nespecifičnih simptoma i mogu sugerirati Hodgkinov limfom; ne rade se na svim pacijentima s limfomom. Brzina sedimentacije eritrocita (ESR), neizravni marker upale, češće se određuje i predviđa nepovoljniji ishod.
Hipersplenizam se može javiti kod bolesnika sa značajnom splenomegalijom.
Kombinirani fluorodeoksiglukoza (FDG)-PET/CT scan toraksa, abdomena i zdjelice je dijagnostička metoda izbora za statging Hodgkinovog limfoma (vidi dolje). Koštane lezije se češće otkrivaju primjenom FDG-PET snimanja. Ako kombinirani FDG-PET / CT nije dostupan, koristi se CT prsišta, trbuha i zdjelice s kontrastom.
Druge se pretrage vrše na temelju nalaza (npr. MR pri simptomima kompresije kralježnične moždine). Biopsija koštane srži obično se izvodi samo ako se ne učini PET / CT skeniranje i ako analiza može utjecati na liječenje. Ostale preporučene pretrage su procjena srčane ejekcijske frakcije ukoliko se planira liječenje antraciklinima te plućne funkcije ako se razmatra liječenje bleomicinom.
Patohistološke podvrste Hodgkinovog limfoma (klasifikacija SZO)
|
Histološki tip
|
Morfološki izgled
|
Imunofenotip tumorskih stanica
|
Učestalost
|
|---|
|
EMA = epitelni membranski antigen.
|
|
Klasični
|
|---|
|
Nodularna skleroza
|
Gusto fibrozno tkivo* okružuje čvoriće Hodgkinovog tkiva
|
CD15 +, CD30 +, CD20-
|
67%
|
|
Miješana celularnost
|
Umjeren broj Reed-Sternbergovih stanica s pleomorfnim infiltratom
|
CD15 +, CD30 +, CD20-
|
25%
|
|
Limfocitna predominacija
|
Malo Reed-Sternbergovih stanica
Brojne B stanice
|
CD15 +, CD30 +, CD20-
|
3%
|
|
Limfocitna deplecija
|
Brojne Reed-Sternbergove stanice
Opsežna fibroza
|
CD15 +, CD30 +, CD20-
|
Rijetko
|
|
Nodularna limfocitna predominacija
|
|---|
| |
Malo malignih stanica (limfocitne stanice ili histiociti ili oboje)
Mnoge male B-stanice
Nodularni obrazac
|
CD15-, CD30-, CD20 +, EMA +
|
3%
|
Utvrđivanje stadija bolesti
Nakon postavljanja dijagnoze, određuje se stadij kako bi se odlučilo o liječenju. Često korišten Lugano inscenacijski sustav (vidi tablicu Lugano staging Hodgkinovih i ne-Hodgkinovih limfoma) uključuje
-
Simptomi
-
Nalazi fizičkog pregleda
-
Rezultati slikovnih pretraga, uključujući CT prsnog koša, abdomena i zdjelice te funkcionalno snimanje s FDG-PET-om
-
Ponekad biopsija koštane srži
Laparotomija nije potrebna za postavljanje.
Lugano staging Hodgkinovog limfoma i Ne-Hodgkinovog limfoma
|
Stadij*
|
Kriteriji 1.
|
|---|
|
* Potklasifikacija E označava jedno ekstranodalno zahvaćanje mjesta u stadiju I ili ograničeno kontinuirano ekstranodalno zahvaćanje u stadiju II. Zahvaćenost ekstranodalnih mjesta koja nisu susjedna smatra se stadijem IV. Stadiji Hodgkinovog limfoma se mogu dalje označavati s A kako bi ukazali na izostanak ili s B kako bi ukazali na prisutnost sistemskih simptoma (gubitak tjelesne težine, povišena temperatura ili noćno znojenje). Masivna bolest se definira kao jedna čvorna masa ≥ 10 cm u maksimalnoj dimenziji na temelju CT snimanja. Masivna bolest u ograničenom stadiju Hodgkinovog limfoma povremeno se definira kao ≥ 7 cm za razliku od tradicionalnih 10 cm granične vrijednosti.
|
|
Ograničena pozornica
|
|
|
I
|
Samo u 1 limfnoj regiji ili jedno ekstranodalno mjesto
|
|
II
|
Zahvaćeno ≥ 2 limfne regije s iste strane ošita i može uključivati ograničeno kontinuirano ekstranodalno zahvaćanje.
|
|
Napredna faza
|
|
|
III
|
Zahvaćeni limfonodi, slezena ili oboje i s obje strane ošita
|
|
IV
|
Zahvaćena i ekstranodalna tkiva (npr. koštana srž, pluća, jetra)
|
Literatura
-
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Prognoza
Prognoza Hodgkinovog limfom
Oko 85 do 90% bolesnika s klasičnim Hodgkinovim limfomom u ograničenom stadiju izliječi se u usporedbi sa 75 do 80% bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti. Ograničeni stadij bolesti često se dijeli na povoljne i nepovoljne prognostičke skupine. Nepovoljna bolest temelji se na čimbenicima rizika, na primjer
-
Prisustvo masivne ("bulky") bolesti
-
≥ Uključena su 4 nodalna mjesta
-
Dob > 50 godina
-
Brzina sedimentacije eritrocita (ESR) > 50 mm/sat bez simptoma B ili > 30 mm/sat sa simptomima B (gubitak težine, vrućica ili noćno znojenje)
Čimbenici rizika u uznapredovalom stadiju Hodgkinovog limfoma uključuju
Međutim, izbor faktora rizika koji će se koristiti u procjeni prognoze još uvijek je podložan reviziji. Bolesnici koji ne postignu potpunu remisiju s liječenjem ili dožiive relaps unutar 12 mjeseci imaju lošu prognozu.
Liječenje
Liječenje Hodgkinovog limfoma
-
Kemoterapija:
-
Konjugat antitijela i lijeka (npr. brentuksimab vedotin)
-
Imunoterapija (imunosni inhibitori kontrolnih točaka)
-
Radioterapija
-
Ponekad autologna transplantacija matičnih stanica
Izbor liječenja je kompleksan te ovisi o stadiju bolesti. Prije liječenja i kada je to moguće, muškarcima treba ponuditi pohranu sperme, a žene trebaju razgovarati s onkologom i specijalistom za plodnost kako bi uvidjeli moguće opcije očuvanja plodnosti.
Početno liječenje
Ograničeni stadij bolesti se uglavnom liječi kemoterapijskim protokolom koji uključuje doksorubicin (Adriamycin), bleomicin, vinblastin i dakarbazin (ABVD) sa ili bez radioterapije. U bolesnika s glomaznom medijastinalnom bolešću kemoterapija može biti duljeg trajanja ili drugog tipa, a često je uključena i terapija zračenjem.
Bolest u uznapredovalom stadiju može se liječiti na temelju nalaza jednog od dva velika randomizirana ispitivanja. U ispitivanju RATHL (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma) pacijenti su liječeni ABVD-om, a oni koji su imali negativan PET sken nakon 2 ciklusa primili su 4 dodatna ciklusa s AVD-om (bez bleomicina), dok su oni koji su imali pozitivan PET skeniranja su eskalirali na BEACOPP (bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin i prednizon [1]). U ispitivanju ECHELON-1, pacijenti liječeni AVD-om plus konjugatom anti-CD30 protutijelo-lijek brentuximab vedotin imali su bolje rezultate u odnosu na pacijente liječene ABVD-om, pri čemu se čini da su mlađi pacijenti s višim rizikom imali više koristi (2, 3). Bleomicin se općenito izbjegava kod pacijenata >60 godina zbog povećanog rizika od plućne toksičnosti, a optimalno liječenje starijih ili slabih pacijenata nije standardizirano.
Naknadno liječenje
Višestruki režimi druge linije kemoterapije smatraju se prihvatljivima za pacijente koji nisu izliječeni prvom linijom terapije. Za bolesnike koji postižu dobar odgovor na terapiju druge linije, kemoterapiju u visokim dozama i autologna transplantacija matičnih stanica treba uzeti u obzir, dok oni koji ne reagiraju mogu biti kandidati za sljedeće linije terapije ili alogene transplantacije matičnih stanica.
Brentuximab vedotin i inhibitori kontrolnih točaka nivolumab i pembrolizumab mogu se koristiti za liječenje bolesnika s Hodgkinovim limfomom koji su primili najmanje 2 prethodna oblika terapije, ali se sve više koriste u režimima druge linije.
Komplikacije liječenja:
Kemoterapija, osobito lijekovi kao što su alkilirajući agensi (mekloretamin, ciklofosfamid, prokarbazin), doksorubicin i etopozid povećava rizik od leukemije, koji se obično razvija nakon 3 do 10 godina nakon liječenja. Zračenje povećava rizik od nastanka solidnih tumora (npr. dojke, gastrointestinalnog trakta, pluća, štitnjače, mekih tkiva). Doksorubicin kao i medijastinalno zračenje povećavaju rizik od kardiomiopatije, koronarne ateroskleroze i bolesti srčanih zalistaka. Bleomicin može izazvati ozljedu pluća, koja može biti ozbiljna i rijetko kobna.
Praćenje nakon liječenja
Svim pacijenti koji nisu PET-negativni na kraju indukcijske terapije treba učiniti biopsiju ili pažljivo pratiti serijskim radiološkim slikanjem; ako je prisutna rezidualna bolest, potrebno je dodatno liječenje. Kada bolesnici postignu remisiju, treba pratiti znakove i simptome relapsa 5 godina. Kod onih koji razviju manifestacije relapsa, definiranog kao ponovno pojavljivanje bolesti na istom mjestu ili novim mjestima, treba učiniti snimanje s PET / CT-om ili samo s CT-om. Rutinsko planirano radiološki slikanje asimptomatskih bolesnika nije obvezno. Za raspored praćenja nakon provedne terapije vidi tablicu Praćenje Hodginkovog limfoma nakon provedne terapije.
Praćenje Hodgkinovog limfoma poslije liječenja
|
Procjena
|
Raspored
|
|---|
|
Anamneza i fizikalni pregled, kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom, kreatinin, jetreni testovi
|
Prve 2 godine, svaka 3-6 mjeseci
Godine 2‒3, svakih 6 mjeseci
> 3 godine, svakih 12 mjeseci
|
|
PET-CT
|
Bilo kada tijekom praćenja ako se pojave simptomi ili nalazi
|
|
Mjerenje tiroid stimulirajućeg hormona
|
Svakih 6 mjeseci nakon zračenja vrata
|
|
Screening za rak dojke
|
Godišnje počevši od 8-10 godina nakon liječenja ili u dobi od 40 godina ako je primijenjena terapija zračenjem iznad dijafragme
Uključite MRI dojke ako se terapija zračenjem primjenjuje u dobi ≤ 30 godina
|
Literatura
-
1. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
-
2. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 378(4):331–344, 2018. Epub 2017 Dec 10.
-
3. Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
Ključni pojmovi
-
Hodgkin limfom je porijekla B stanica.
-
Bolesnici se obično prezentiraju s bezbolnom vratnom limfadenopatijom ili medijastinalnom adenopatijom radiografski ili klinički slučajno utvrđenom.
-
Biopsija pokazuje patognomonične, binuklearne Reed-Sternbergove stanice.
-
Većina pacijenata se izliječi uz kombiniranu kemoterapiju i ponekad dodatnu sistemsku terapiju i zračenje.
-
Naknadne terapijske mogućnosti uključuju kemoterapiju u visokim dozama, autolognu transplantaciju matičnih stanica ili brentuksimab vedotin i inhibitore kontrolnih točaka nivolumab i pembrolizumab.
Više informacija
Slijedi izvor na engleskom jeziku koji pruža informacije kliničarima te podršku i informacije pacijentima. MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.