Hodgkinov limfom

Autor: Thomas E. Witzig, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Goran Rinčić, dr. med.

Hodgkinov limfom je lokalizirano ili diseminirano zloćudno bujanje stanica limforetikularnog sustava, koje zahvaća u prvom redu tkiva limfnih čvorova, slezene, jetre i koštane srži. Javlja se bezbolna limfadenopatija, ponekad praćena vrućicom, noćnim znojenjem, nenamjernim mršavljenjem, svrbežom, spleno– i hepatomegalijom. Dijagnoza se temelji na biopsiji limfnog čvora. Kemoterapija, eventualno kombinirana s radioterapijom, dovodi do izlječenja u oko 75% slučajeva.

(Vidjeti isto Pregled limfoma.)

Godišnje se u SAD–u dijagnosticira oko 7500 novih slučajeva Hodgkinova limfoma. Muškarac: žena omjer je 1,4: 1. Ovaj je limfom rijedak prije 10. god., a najčešće se javlja između 15 i 40 god.

Patofiziologija

Hodgkinova bolest je posljedica klonske pretvorbe stanica B–limfocitnog podrijetla, od kojih nastaju patognomonične, velike binuklearne Reed– Sternbergove stanice.

Uzrok je nepoznat, ali genetska osjetljivost i okolišni čimbenici(npr. zanimanja, kao što je obrada drveta, prethodno liječenje fenitoinom, radioterapija ili kemoterapija; infekcija virusom Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpesvirusom tip 6, HIV-om). Rizik je blago povećan kod osoba s pojedinim tipovima imunosupresije (npr, imunosupresija nakon transplantacije); kod osoba s nasljednim imunodeficijencijama (npr, ataksija-telangiektazija, Klinefelterov sindrom, Chédiak-Higashijev sindrom, Wiskott-Aldrichov sindrom); te kod osoba s pojedinim autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, celijakija, Sjögrenov sindrom, sistemski eritematozni lupus).

U većine bolesnika postupno nastupa manjkava stanična imunost (T stanična funkcija), koja u poodmakloj bolesti pridonosi bakterijskim te nesvakidašnjim gljivičnim, virusnim i protozoarnim infekcijama. Humoralna imunost (proizvodnja antitijela) je suprimirana u uznapredovalom stadiju bolesti. Smrtni je ishod većinom posljedica sepse.

Simptomi i znakovi

Većina bolesnika se javlja s povećanim, bezbolnim limfnim čvorovima na vratu. U zahvaćenim limfnim čvorovima se nepoznatim mehanizmom mogu javljati bolovi neposredno nakon uzimanja alkoholnih pića, što zna uputiti na dijagnozu.

Ostali simptomi nastupaju kako se bolest širi retikuloendotelnim sustavom, obično na susjedne strukture. Često se rano javlja izraziti svrbež koji je refraktoran na uobičajenu terapiju. Od općih simptoma javljaju se vrućica, noćno znojenje i mršavljenje (>10% tjelesne mase u zadnjih 6 mjeseci), što može značiti zahvaćanje dublje smještenih limfnih čvorova (medijastinum ili retroperitonealno), visceralnih organa (jetra) ili koštane srži. Splenomegalija je često prisutna; hepatomegalija nije tako česta. Ponekad se vidi i Pel–Ebsteinov oblik vrućice (par dana visoke temperature se pravilno izmjenjuje s nekoliko dana ili tjedana normalne ili čak snižene temperature). U kasnijoj fazi nerijetko nastupa kaheksija.

Zahvaćanje kosti je često asimptomatsko, ali se znaju javiti bolne osteoblastične promjene kralješaka (kralješci poput slonovače), a u rijetkim slučajevima i bolne osteolitičke lezije s kompresivnim prijelomima. Intrakranijalne, želučane i kožne lezije su rijetke, a kada su prisutne sugeriraju Hodgkinov limfom povezan s HIV infekcijom.

Lokalna kompresija tumorskom masom može dovesti do sljedećih simptoma:

Invazija u epiduralni prostor može zbog kompresije na kralježničku moždinu dovesti do paraplegije. Pritiskom uvećanih limfonoda na vratni simpatikus ili na rekurentni živac izaziva se Hornerov sindrom ili disfonija. Kompresija živčanih korjenova uzrokuje neuralgiju.

Dijagnoza

Na Hodgkinov limfom se obično posumnja u bolesnika s bezbolnom limfadenopatijom ili zbog radiološki utvrđenog proširenja medijastinuma. Slična limfadenopatija može nastati uslijed virusnih infekcija poputinfektivne mononukleoze (EBV) ili citomegalovirusne (CMV) infekcije, toksoplazmoze, non-Hodgkinovog limfoma, ili leukemije. Slični radiološki nalaz se nalazi i kod karcinoma pluća, sarkoidoze ili TBC-a (o procjeni medijastinalnih tvorbi, vidi: Dijagnoza).

Abnormalnosti pronađene na RTG-u prsišta ili abnormalnosti fizikalnog pregleda treba potvrditi CT ili PET prsnog koša kako bi se odabrao najučinkovitiji pristup biopsiji. Kad su uvećani samo medijastinalni limfonodi, indicirana je medijastinoskopija (VATS) ili Chamberlainov postupak (ograničena lijeva gornja torakotomija koja omogućava biopsiju čvorova koji nisu dostupni cervikalnom medijastinoskopijom). CT-vođena biopsija može također biti uzeta u obzir, ali rezultati iglene biopsije su često neadekvatni za dijagnozu Hodgkinovog limfoma.

Biopsijom se otkrivaju velike, obično binuklearne Reed–Sternbergove stanice u karakteristično heterogenom infiltratu histiocita, limfocita, monocita, plazma stanica i eozinofila. Klasični Hodgkinov limfom ima 4 histopatološka podtipa(vidi tablicu); postoji i limfocitna predominacija. Određeni antigeni na površini Reed– Sternbergovih stanica omogućuju razlikovanje Hodgkinovog od ne-Hodgkinovog limfoma (NHL), kao i klasični oblik od tipa s limfocitnom predominacijom.

Istodobno se traži KKS s diferencijalnom krvnom slikom, sedimentacija eritrocita (SE), LDH te pretrage jetrenih i bubrežnih funkcija. Rezultati ispitivanja mogu biti abnormalni, ali nisu dijagnostički.

KKS može pokazati blagu polimorfonuklearnu leukocitozu. Limfocitopenija se može pojaviti rano i nepovoljni je prognostički čimbenik. Eozinofiliju ima oko 20% bolesnika, nije rijetka ni trombocitoza. U kasnijoj fazi se javlja anemija, većinom mikrocitna. Izrazitu anemiju obilježava manjkava reutilizacija Fe, obilježena sideropenijom, niskim TIBC/UIBC, a povećanim odlaganjem Fe u koštanoj srži. Pancitopenija je ponekad posljedica invazije koštane srži, obično uz tip limfocitne deplecije. Hipersplenizam se može javiti kod bolesnika sa značajnom splenomegalijom. Povišene vrijednosti alkalne fosfataze mogu biti prisutne, ali nisu uvijek posljedica zahvaćanja koštane srži ili jetre. Povećanje alkalne fosfataze leukocita, serumskog haptoglobina i drugih reaktanata akutne faze obično odražavaju prisutnost upalnih citokina koji se luče iz aktivnog Hodgkinova limfoma.

Kombinirana FDG-PET / CT snimka prsnog koša, abdomena i zdjelice je metoda izbora za određivanje stupnja Hodgkinova limfoma (vidi dolje). Koštane lezije se češće otkrivaju primjenom FDG-PET snimanja. Ako kombinirani FDG-PET / CT nije dostupan, koristi se CT prsišta, trbuha i zdjelice s kontrastom.

Druge se pretrage vrše na temelju nalaza (npr. MR pri simptomima kompresije kralježnične moždine). Biopsija koštane srži obično se izvodi samo ako se ne učini PET / CT skeniranje. Ostale preporučene pretrage su procjena srčane i plućne funkcije radi određivanja terapije.

Patohistološke podvrste Hodgkinovog limfoma (klasifikacija SZO)

Histološki tip

Morfološki izgled

Imunofenotip tumorskih stanica

Učestalost

EMA = epitelni membranski antigen.

Klasični

Nodularna skleroza

Gusto fibrozno tkivo* okružuje čvoriće Hodgkinovog tkiva

CD15 +, CD30 +, CD20-

67%

Miješana celularnost

Umjeren broj Reed-Sternbergovih stanica s pleomorfnim infiltratom

CD15 +, CD30 +, CD20-

25%

Limfocitna predominacija

Malo Reed-Sternbergovih stanica

Brojne B stanice

CD15 +, CD30 +, CD20-

3%

Limfocitna deplecija

Brojne Reed-Sternbergove stanice

Opsežna fibroza

CD15 +, CD30 +, CD20-

Rijetko

Nodularna limfocitna predominacija

Malo malignih stanica (limfocitne stanice ili histiociti ili oboje)

Mnoge male B-stanice

Nodularni obrazac

CD15-, CD30-, CD20 +, EMA +

3%

Literatura

  • Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Preporuke za početnu procjenu, ocjenjivanje i procjenu odgovora Hodgkinova i ne-Hodgkinovog limfoma: Luganska klasifikacija. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Utvrđivanje stadija bolesti

Nakon postavljanja dijagnoze, određuje se stadij kako bi se odlučilo o liječenju. Učestalo korišteni Ann Arbor staging sustav(vidi tablicu) obuhvaća simptome; rezultate fizikalnog pregleda; rezultate radioloških pretraga, uključujući CT prsišta, trbuha i zdjelice i funkcionalno snimanje s FDG-PET; te biopsiju koštane srži kod nekih bolesnika. Laparotomija nije uvjet za određivanje stadija. Cotswold modifikacija staging sustava Ann Arbor uključuje i prognostičke implikacije veličine tumora obimnost i sijela bolesti.

Cotswold Modifikacija Ann Arbor staging sustava Hodgkinovog i Non-Hodgkinovog limfoma

Stadij*

Kriteriji 1.

* Pri finijoj podjeli prefiks E ukazuje na ekstranodalno zahvaćanje uz zahvaćeni limfni čvor (npr. medijastinalna i hilarna adenopatija s infiltracijom obližnjeg pluća označava se IIE). Stadiji se mogu dalje označavati s A kako bi ukazali na izostanak ili s B kako bi ukazali na prisutnost sistemskih simptoma (gubitak tjelesne težine, povišena temperatura ili noćno znojenje). Sistemski simptomi se obično javljaju u stadiju III i IV (20 do 30% bolesnika). Sufiks X koristi se za označavanje masivne bolesti, čiji je najveći promjer > 10 cm ili zahvaća više od jedne trećine promjera prsnog koša (vidi se na radiogramu prsnog koša).

I

Zahvaćena samo 1 limfna regija

II

Zahvaćeno ≥ 2 limfne regije s iste strane ošita

III

Zahvaćeni limfonodi, slezena ili oboje i s obje strane ošita

IV

Zahvaćena i ekstranodalna tkiva (npr. koštana srž, pluća, jetra)

Imenovanje slovom A u bilo kojem stadiju znači da nema sistemskih simptoma bolesti. Imenovanje slovom B znači da je prisutan makar jedan sistemski simptom. Prisustvo simptoma korelira s odgovorom na liječenje. Masivna bolest trenutno je definirana kao > 7 cm prema CT-u

Prognoza

U klasičnom Hodgkinovom limfomu, preživljenja bez znakova bolesti 5 god nakon terapije se smatra izlječenjem. Relaps je vrlo rijedak nakon 5 godina. Kemoterapija uz ili bez radioterapije postiže izlječenje u 70 do 80% bolesnika. Povećana mogućnost recidiva ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući muški spol, dob > 45 god, uznapredovali stadij te znakovi tumorski inducirane upale (niski albumin, anemija, leukocitoza i limfopenija). Bolesnici koji ne postignu potpunu remisiju ili dožiive relaps unutar 12 mjeseci imaju lošu prognozu.

Liječenje

  • Kemoterapija:

  • Radioterapija

  • Kirurški zahvat:

  • Ponekad transplantacija hematopoetskih matičnih stanica

Izbor liječenja je kompleksan te ovisi o stadiju bolesti. Prije liječenja i kada je to moguće, muškarcima treba ponuditi pohranu sperme, a žene trebaju razgovarati s onkologom i specijalistom za plodnost kako bi uvidjeli moguće opcije očuvanja plodnosti. Mogućnosti uključuju hormonsku terapiju kako bi se zaustavio menstrualni ciklus te krioprezervacija oocita ili embrija prije kemoterapije.

Stadiji IA, IIA, IB, ili IIB bolesti se obično liječi skraćenom kemoterapijom doksorubicinom (Adriamicin), bleomicinom, vinblastinom i dakarbazinom (ABVD) uz radioterapiju ili s većim brojem ciklusa kemoterapije bez radioterapije. Takav tretman izliječi oko 80% bolesnika. Kod bolesnika s masivnom bolesti u medijastinumu, može se davati veći broj ciklusa kemoterapija ili ona drugačijeg sastava te se obično primjenjuje i radioterapija.

Faza IIIA i IIIB bolesti obično se liječe samo s ABVD kombiniranom kemoterapiju. Stopa izlječenja od 75 do 80% postignuže se kod pacijenata s stadijom IIIA bolesti, te od 70 do 80% u bolesnika sa stadijem IIIB bolesti.

Standardno liječenje stadija IVA i IVB je ABVD kombinirana kemoterapija koja dovodi do kompletnih remisija kod 70 do 80% bolesnika, >50% ostaje bez znakova bolesti nakon 5 godina. Ostali učinkoviti lijekovi su nitrozoureja, ifosfamid, prokarbazin, cisplatina ili karboplatina i etopozid. Ostale kombinacije lijekova su bleomicin, etopozid, doksorubicin (adriamicin), ciklofosfamid, vinkristin (Oncovin), prokarbazin i prednizon (poznat kao BEACOPP) i melkloretamin, doksorubicin, vinblastin, vinkristin, etopozid, bleomicin i prednizon (poznat kao Stanford V ).

Standford V uključuje zračenje zahvaćenih limfnih čvorova kao konsolidaciju. Trebalo bi se učiniti PET scan nakon nekoliko ciklusa terapije i na kraju terapije. Bolesnici s negativnim interim (u sredini liječenja) PET-om imaju bolju prognozu, a svi pacijenti moraju biti PET-negativni na kraju terapije.

Autologna transplantacija koristeći periferne matične stanice se treba razmotriti kod svih fiziološki sposobnih bolesnika koji dožive relaps ili imaju neuspjeh indukcijske terapije. Novi lijekovi kao što su brentuksimab (kemoimunokonjugat) i inhibitori kontrolne točke nivolumab i pembrolizumab sada su odobreni za spasonosno liječenje relapsa Hodgkinova limfoma. Bolesnici koji postignu odgovor s ovim spasonosnim liječenjem mogu biti razmotreni za autolognu transplantaciju.

Komplikacije liječenja:

Kemoterapija, osobito lijekovi kao što su alkilirajući agensi (mekloretamin, ciklofosfamid, prokarbazin), vinkristin i etopozid povećava rizik od leukemije, koji se obično razvija nakon 3 do 10 godina nakon liječenja. I kemoterapija i zračenje povećavaju rizik od nastanka solidnih tumora (npr. dojke, probavnog trakta, pluća, mekih tkiva). Zračenje medijastinuma povećava rizik koronarne ateroskleroze i valvularne srčane bolesti. Učestalost raka dojke kod žena povećava se oko 7 god. nakon radioterapije susjednih regija.

Praćenje nakon liječenja

Svim pacijenti koji nisu PET-negativni na kraju indukcijske terapije treba učiniti biopsiju; ako je prisutna rezidualna bolest, potrebno je dodatno liječenje. Kada bolesnici postignu remisiju, treba pratiti znakove i simptome relapsa 5 godina. Kod onih koji razviju manifestacije recidiva trebali bi učiniti snimanje s PET / CT ili samo s CT-om. Rutinsko snimanje kod asimptomatskih bolesnika više se ne smatra obveznim, iako je razumno napraviti PET / CT 1 i 2 god poslije terapije čak i kod bolesnika bez simptoma. Za točna vremena praćenja nakon liječenja, vidi tablicu.

Praćenje Hodgkinovog limfoma poslije liječenja

Procjena

Raspored

Anamneza i fizikalni pregled, KKS s diferencijalnom krvnom slikom, kreatinin, procjena jetrene funkcije

Prvu godinu, svaka 3-4 mj

God 2-5, svakih 6 mj

> 5 god, svakih12 mjeseci

PET-CT

Bilo kada tijekom praćenja ako se pojave simptomi; razumno napraviti nakon 1 i 2 godine nakon terapije (najveći rizik od relapsa)

Mjerenje tiroid stimulirajućeg hormona

Svakih 6 mjeseci nakon zračenja vrata

Mamografija

Godišnje počevši od 7. godine, ako je zračenje iznad dijafragme provedeno u dobi < 30 god

Svake godine s početkom u dobi od 37 godina, ako je zračenje iznad dijafragme počelo u dobi ≥ 30 god

MRI dojke

Za pacijente visokog rizika (oni koji su primili zračenje iznad dijafragme prije navršenih 30 god), naizmjenično svakih 6 mj s mamografijom (jedan test svakih 6 mj)

Ključni pojmovi
Politika privatnosti