Poremećaji ciklusa beta-oksidacije

Autor: Matt Demczko, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Prirođeni poremećaji u ovim procesima se obično očituju tijekom gladovanja hipoglikemijom i acidozom; neki uzrokuju kardiomiopatiju i slabost mišića.

Poremećaji ciklusa beta-oksidacije (vidi Tablicu) su dio Poremećaja metabolizma masnih kiselina i glicerola.

Također pogledajte Pristup pacijentu sa sumnjom na naslijedni poremećaj metabolizma i Obrada zbog sumnje na nasljedne poremećaje metabolizma.

Acetil–CoA se stvara iz masnih kiselina ponavljajućim ciklusima β–oksidacije. Za potpunu razgradnju masnih kiselina dugog lanca potreban je od niz od 4 enzima (acil dehidrogenaza, hidrataza, hidroksiacil dehidrogenaza i liaza) specifičan za masne kiseline različitih duljina lanca (vrlo dugih, dugih, srednjih i kratkih) Svi poremećaji oksidacije masnih kiselina se nasljeđuju autosomno recesivno.

Transport masnih kiselina i mitohondrijski poremećaji oksidacije

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaska

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

HELLP = hemoliza, povišeni jetreni enzimi, niski trombociti; OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

Sistemski primarni nedostatak karnitina (212140)

Membranski prijenosnik karnitina OCTN2

SLC22A5 (5q31.1) *

Biokemijski profil: Pojačano izlučivanje karnitina mokraćom unatoč vrlo niskoj koncentraciji karnitina u plazmi, odsustvo značajne dikarboksilne acidurije

Kliničke značajke: Hipoketotična hipoglikemija, netoleriranje gladovanja s hipotonijom, depresiija SŽS-a, apneje, napadaji, dilatacijska kardiomiopatija, zaostajanje u razvoju

Liječenje: L-karnitin

Nedostatak transportera dugolančanih masnih kiselina (603376)

—

—

Biokemijski profil: Niski do normalan slobodni karnitin; tijekom akutne epizode, povišene koncentracije C8-C18 estera acilkarnitina

Kliničke značajke: Epizode akutnog zatajenja jetre, hiperamonijemija, encefalopatija

Liječenje: Transplantacija jetre

Nedostatak karnitin palmitoil transferaze I (CPT-I) (255120)

CPT-I

CPT1A (11q13) *

Biokemijski profil: Normalan da povišen ukupni i slobodni karnitin u plazmi, bez dikarboksilne acidurije

Kliničke značajke: Netoleriranje gladovanja, hipoketotična hipoglikemija, hepatomegalija, napadaji, koma, povišena aktivnost kreatin kinaze

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; tijekom akutnih epizoda visoke doze glukoze; zamjena dugolančanih masti sa srednjelančanim mastima u prehrani

Nedostatak karnitin/acilkarnitin translokaze (212138)

Karnitin/acilkarnitin translokaza

SLC25A20 (3p21.31) *

Biokemijski profil: Niski ukupni karnitin u plazmi, pri čemu je većina konjugirana na dugolančane masne kiseline; povišen C16 ester karnitina

Kliničke značajke: U neonatalnom obliku, netoleriranje gladovanja s hipoglikemijskom komom, povraćanje, slabost, kardiomiopatija, aritmije, blaga hiperamonijemija

U blažem obliku, recidivirajuće hipoglikemije bez zahvaćenosti srca

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; ako je karnitin u plazmi nizak treba ga nadomjestiti; visoke doze glukoze tijekom akutnih epizoda

Nedostatak karnitin palmitoil transferaze II (CPT-II) (255100, 600649, 608836)

CPT-II

CPTII (1p32) *

Biokemijski profil: Povišen C16 ester karnitina

U klasičnom mišićnom obliku karnitin je uglavnom normalan

U teškom obliku bolesti, ukupni karnitin u plazmi je nizak, pri čemu je većina konjugirana na dugolančane masne kiseline

Kliničke značajke: U klasičnom mišićnom obliku, bolest se očituje u odrasloj dobi s epizodnom mioglobinurijom i slabosti nakon duljeg vježbanja, gladovanja, interkurentne bolesti ili stresa

U teškom obliku, očitovanje u neonatalnom ili dojenačkom razdoblju s hipoketotičnom hipoglikemijom, kardiomiopatijom, aritmijama, hepatomegalijom, komom ili epilepičkim napadajima

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; često hranjenje; karnitin, ako je njegova koncentracija u plazmi niska; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Manjak acil–CoA–dehidrogenaze vrlo dugih lanaca (VLCAD) (201475)

VLCAD

ACADVL (17p12-p11.1) *

Biokemijski profil: Povišene zasićeni i nezasićeni C14-C18 esteri acilkarnitina, povišene C6-C14 dikarboksilne kiseline u urinu

Kliničke značajke: U tipu VLCAD-C, aritmije, hipertrofična kardiomiopatija, iznenadne smrti

U tipu VLCAD-H, ponavljajuće hipoketotične hipoglikemije, encefalopatija, blaga acidoza, nešto uvećana jetra, hiperamonijemija, povišene aktivnosti jetrenih enzima

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; visok unos ugljikohidrata; karnitina; srednjelančanih triglicerida; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Manjak hidroksiacil–CoA dehidrogenaze dugih lanaca (LCHAD) (609015)

LCHAD

HADHA (2p23) *

Biokemijski profil: Povišeni su zasićeni i nezasićeni C16-C18 esteri acilkarnitina, povišene C6-C14 3-hidroksidikarboksilne kiseline u urinu

Kliničke značajke: Hipoketotična hipoglikemija izazvana gladovanjem, rabdomioliza potaknuta naporom, kardiomiopatija, kolestatska bolest jetre, retinopatija, sindrom HELLP u majke čiji plod ima poremećaj

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; visok unos ugljikohidrata; karnitina; srednjelančani trigliceridi; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Dokozaheksanoična kiselina može biti korisna za retinopatiju

Manjak mitohondrijskog trifunkcionalnog proteina (TFP) (609015)

Mitohondrijski TFP

Biokemijski profil: Slično nedostatku LCHAD-a

Kliničke značajke: Zatajenje jetre, kardiomiopatija, hipoglikemija u gladovanju, miopatija, iznenadna smrt

Liječenje: Slično onom za nedostatak LCHAD-a

α-podjedinica

HADHA (2p23) *

β-podjedinica

HADHB (2p23) *

Nedostatak acil-CoA dehidrogenaze srednjih lanca (MCAD) (201450)

MCAD

ACADM (1p31) *

Biokemijski profil: Povišeni zasićeni i nezasićeni C8-C10 esteri acilkarnitina; povišene C6-C10 dikarboksilne kiseline u urinu, suberilglicin i heksanoilglicin; nizak slobodni karnitin

Kliničke značajke: Epizodne hipoketotičke hipoglikemije nakon gladovanja, povraćanje, hepatomegalija, letargija, koma, acidoza, SIDS, sindrom sličan Reye-ovom

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci, uključujući i prije spavanja; prehrana bogata ugljikohidratima; karnitin; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Manjak acil-CoA dehidrogenaze kratkih lanaca (SCAD) (201470)

SCAD

ACADS (12q22-qter) *

Biokemijski profil: U neonatalnom obliku, povremeno etilmalonska acidurija

U kroničnom obliku, niski karnitin u mišićima

Kliničke značajke: U neonatalnom obliku, neonatalna acidoza, povraćanje, slabo napredovanje i razvojno zaostajanje

U kroničnom obliku, progresivna miopatija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Glutarna acidurija tip II (231680)

Prijenosnik elektrona s flavoproteina (ETF)

—

Biokemijski profil: Povišene etilmalonska, glutarna, 2-hidroksiglutarna i 3-hidroksiizovalerična kiselina, C6-C10 dikarboksilne kiseline i izovalerilglicin u urinu; povišen glutarilkarnitin, izovalerilkarnitin i esteri acilkarnitina ravnih lanaca C4, C8, C10, C10:1, i C12 masnih kiselina; niski karnitin u serumu; povećan sarkozin u serum

Kliničke značajke: Hipoketotična hipoglikemija u gladovanju, acidoza, iznenadna smrt, anomalije SŽS-a, miopatija, moguća zahvaćenost jetre i srca

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; karnitin; riboflavin; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

α-podjedinica

ETFA (15q23-P25) *

β-podjedinica

ETFB (19q13.3) *

ETF: ubikvinon oksidoreduktaza (ETF:QO)

ETFDH (4q32-qter) *

Manjak 3-hidroksiacil–CoA dehidrogenaze kratkih lanca (SCHAD):

SCHAD

HADHSC (4q22-Q26)

Biokemijski profil: Ketotička C8-C14 3-hidroksidikarboksilna acidurija

Kliničke značajke: Recidivirajuća mioglobinurija, ketonurija, hipoglikemija, encefalopatija, kardiomiopatija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Nedostatak 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaze kratkih/srednjih lanaca (S/MCHAD)

S/MCHAD

—

Biokemijski profil: Značajno povišeni MCHAD i acilkarnitini

Kliničke značajke: Zatajenje jetre, encefalopatija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Nedostatak 3-ketoacil-CoA tiolaze srednjih lanaca (MCKAT) (602199)

MCKAT

Biokemijski profil: Laktična acidurija, ketoza, povišene C4-C12 dikarboksilne kiseline u urinu (pogotovo C10 i C12)

Kliničke značajke: Netoleriranje gladovanja, povraćanje, dehidracija, metabolička acidoza, disfunkcije jetre, rabdomioliza

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Nedostatak 2,4-dienoil-CoA reduktaze (222745)

2,4-dienoil-CoA reduktaza

DECR1 (8q21.3) *

Biokemijski profil: Hiperlizinemija, nizak karnitin u plazmi, 2-trans, 4-cis dekadienoilkarnitin u plazmi i urinu

Kliničke značajke: Novorođenačka hipotonija, respiratorna acidoza

Liječenje: Nije utvrđeno

Manjak acil dehidrogenaze srednjeg lanca (MCADD):

Ovo je najčešći poremećaj β–oksidacijskog ciklusa i u mnogim državama je uključen u prošireni probir novorođenčadi.

Klinički znakovi tipično počinju nakon 2 do 3 mj. života i obično se pojavljuju nakon gladovanja (već nakon 12 h). Bolesnici povraćaju i letargični su, što može brzo uznapredovati do konvulzija, kome i ponekad smrti (ponekad se može očitovati i kao SIDS). Tijekom krize, bolesnici imaju hipoglikemiju, hiperamonijemiju i neočekivano niske ketone u plazmi i mokraći. Česta je metabolička acidoza, no ona može biti i kasni znak bolesti.

Dijagnoza MCADD se postavi otkrivanjem konjugata srednjeg lanca masnih kiselina i karnitina u plazmi ili glicina u urinu ili otkrivanja nedostatne aktivnosti enzima u kulturi fibroblasta, međutim, DNA testiranjem se može potvrditi većina slučajeva.

Liječenje akutne krize je s 10% glukozom IV 1,5 puta višim od potreba za održavanje prometa tekućine ( vidi: Tekuće potrebe); neki liječnici također zagovaraju nadomještanje karnitina tijekom akutne epizode. Prevencija je prehrana siromašna mastima, a bogata ugljikohidratima te izbjegavanje dugotrajnijeg gladovanja. Davanjem kukuruznog škroba se može osigurati dodatna sigurnost i izbjeći noćno gladovanje.

Manjak hidroksiacil–CoA dehidrogenaze dugog lanca (LCHADD)

Ovo je po učestalosti drugi poremećaj oksidacije masnih kiselina. Ovaj poremećaj ima mnoge značajke slične kao MCADD, ali pacijenti mogu imati i kardiomiopatiju; rabdomiolize, izrazito povišenje kreatin kinaze i mioglobinuriju u mišićnom naporu; perifernu neuropatiju i poremećenu funkciju jetre. Majke fetusa koji boluje od LCHADD-a često u trudnoći imaju sindrom HELLP (hemoliza, povišene aktivnosti jetrenih enzima, niski trombociti.

Dijagnoza počiva na prisustvu suviška dugolančanih hidroksikiselina prilikom analize organskih kiselina, njihovih karnitinskih konjugata prilikom pretrage acilkarnitina ili glicinskih konjugata prilikom pretrage acilglicina. Može se potvrditi analizom enzima u fibroblastima kože.

Akutni napadaji se liječe hidracijom, velikim dozama glukoze, mirovanjem, alkalizacijom urina i nadoknadom karnitina. Dugoročno liječenje uključuje prehranu bogatu ugljikohidratima, dodatak srednjelančanih triglicerida te izbjegavanje gladovanja i težeg fizičkog napora.

Manjak acil–CoA–dehidrogenaze vrlo dugog lanca (VLCADD)

Ovaj nedostatak je sličan LCHADD-u, no obično je povezan sa značajnom kardiomiopatijom.

Glutarna acidemija tipa II

Poremećaj prijenosa elektrona s koenzima acil dehidrogenaza masnih kiselina na prijenosni lanac elektrona koji utječe na metabolizam masnih kiselina svih duljina lanca (višestruki manjak acil–CoA–dehidrogenaze); oksidacija nekoliko aminokiselina je također narušena.

Stoga klinički znakovi uključuju hipoglikemiju nakon gladovanja, tešku metaboličku acidozu i hiperamonijemiju.

Dijagnoza se postavlja na osnovi povišenja etilmalonske, glutarne, 2– i 3–hidroksiglutarine i drugih dikarboksilnih kiselina prilikom analize organskih kiselina, te glutaril i izovaleril i ostalih acilkarnitina u analizama tandemskom spektrometrijom masa. Analiza DNA može biti potvrdna.

Liječenje je slično onome kod MCADD, osim što neki bolesnici mogu imati koristi od riboflavina.

Politika privatnosti