Poremećaji ciklusa beta-oksidacije

Autor: Matt Demczko, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Prirođeni poremećaji u ovim procesima se obično očituju tijekom gladovanja hipoglikemijom i acidozom; neki uzrokuju kardiomiopatiju i slabost mišića.

Poremećaji ciklusa beta-oksidacije (vidi Tablicu) su dio Poremećaja metabolizma masnih kiselina i glicerola.

Također pogledajte Pristup pacijentu sa sumnjom na naslijedni poremećaj metabolizma i Obrada zbog sumnje na nasljedne poremećaje metabolizma.

Acetil CoA stvara se iz masnih kiselina ponavljajućim ciklusima beta–oksidacije. Za potpunu razgradnju masnih kiselina dugog lanca potreban je od niz od 4 enzima (acil dehidrogenaza, hidrataza, hidroksiacil dehidrogenaza i liaza) specifičan za masne kiseline različitih duljina lanca (vrlo dugih, dugih, srednjih i kratkih) Svi poremećaji oksidacije masnih kiselina se nasljeđuju autosomno recesivno.

Transport masnih kiselina i mitohondrijski poremećaji oksidacije

Bolest (OMIM broj)

Neispravan protein ili enzim

Komentari

* Za potpune informacije o genima, molekulama i kromosomskim lokusima, pogledajte Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database.

HELLP = hemoliza, povišeni jetreni enzimi, niski trombociti.

Sistemski primarni nedostatak karnitina (212140*)

Membranski prijenosnik karnitina OCTN2

Biokemijski profil: Pojačano izlučivanje karnitina mokraćom unatoč vrlo niskoj koncentraciji karnitina u plazmi, odsustvo značajne dikarboksilne acidurije

Kliničke značajke: Hipoketotična hipoglikemija, netoleriranje gladovanja s hipotonijom, depresiija središnjeg živčanog sustava, apneje, epileptički napadaji, dilatacijska kardiomiopatija, zaostajanje u razvoju

Liječenje: L-karnitin

Nedostatak transportera dugolančanih masnih kiselina (603376*)

—

Biokemijski profil: Niski do normalan slobodni karnitin; tijekom akutne epizode, povišene koncentracije estera C8-C18 acilkarnitina

Kliničke značajke: Epizode akutnog zatajenja jetre, hiperamonijemija, encefalopatija

Liječenje: Transplantacija jetre

Nedostatak karnitin palmitoil transferaze I (CPT-I) (255120*)

CPT-I

Biokemijski profil: Normalan do povišen ukupni i slobodni karnitin u plazmi, bez dikarboksilne acidurije

Kliničke značajke: Netoleriranje gladovanja, hipoketotična hipoglikemija, hepatomegalija, epileptički napadaji, koma, povišena aktivnost kreatin kinaze

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; tijekom akutnih epizoda visoke doze glukoze; zamjena dugolančanih masti sa srednjelančanim mastima u prehrani

Nedostatak karnitin/acilkarnitin translokaze (212138*)

Karnitin/acilkarnitin translokaza

Biokemijski profil: Niski ukupni karnitin u plazmi, pri čemu je većina konjugirana na dugolančane masne kiseline; povišen C16 ester karnitina

Kliničke značajke: U neonatalnom obliku netoleriranje gladovanja s hipoglikemijskom komom, povraćanje, slabost, kardiomiopatija, aritmije, blaga hiperamonijemija

U blažem obliku, recidivirajuće hipoglikemije bez zahvaćenosti srca

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; ako je karnitin u plazmi nizak treba ga nadomjestiti; visoke doze glukoze tijekom akutnih epizoda

Nedostatak karnitin palmitoil transferaze II (CPT-II) (255100*, 600649*, (infantilni oblik), 608836* (letalni neonatalni oblik))

CPT-II

Biokemijski profil: Povišen ester C16 karnitina

U klasičnom mišićnom obliku karnitin je uglavnom normalan

U teškom obliku bolesti, ukupni karnitin u plazmi je nizak, pri čemu je većina konjugirana na dugolančane masne kiseline

Kliničke značajke: U klasičnom mišićnom obliku, bolest se očituje u odrasloj dobi s epizodnom mioglobinurijom i slabosti nakon duljeg vježbanja, gladovanja, interkurentne bolesti ili stresa

U teškom obliku, očitovanje u neonatalnom ili dojenačkom razdoblju s hipoketotičnom hipoglikemijom, kardiomiopatijom, aritmijama, hepatomegalijom, komom ili epilepičkim napadajima

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; ako je karnitin u plazmi nizak treba ga nadomjestiti; visoke doze glukoze tijekom akutnih epizoda

Manjak acil–CoA–dehidrogenaze vrlo dugih lanaca (VLCAD) (201475*)

VLCAD

Biokemijski profil: Povišeni zasićeni i nezasićeni esteri C14-C18 acilkarnitina, povišene C6-C14 dikarboksilne kiseline u urinu

Kliničke značajke: U tipu VLCAD-C, aritmije, hipertrofična kardiomiopatija, iznenadna smrt

U tipu VLCAD-H, ponavljajuće hipoketotične hipoglikemije, encefalopatija, blaga acidoza, blaga hepatomegalija, hiperamonijemija, povišene aktivnosti jetrenih enzima

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; visok unos ugljikohidrata; karnitin; srednjelančani trigliceridi; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Manjak hidroksiacil–CoA dehidrogenaze dugih lanaca (LCHAD) (600890*)

LCHAD

Biokemijski profil: Povišeni su zasićeni i nezasićeni esteri C16-C18 acilkarnitina, povišene C6-C14 3-hidroksidikarboksilne kiseline u urinu

Kliničke značajke: Hipoketotična hipoglikemija izazvana gladovanjem, rabdomioliza potaknuta naporom, kardiomiopatija, kolestatska bolest jetre, retinopatija, sindrom HELLP u majke čiji plod ima poremećaj

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; visok unos ugljikohidrata; karnitin; srednjelančani trigliceridi; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Dokozaheksanoična kiselina može biti korisna za retinopatiju

Manjak mitohondrijskog trifunkcionalnog proteina (TFP) (609015*)

Mitohondrijski TFP

Biokemijski profil: Slično nedostatku LCHAD-a

Kliničke značajke: Zatajenje jetre, kardiomiopatija, hipoglikemija u gladovanju, miopatija, iznenadna smrt

Liječenje: Slično onom za nedostatak LCHAD-a

Laka podjedinica

Teška podjedinica

Nedostatak acil-CoA dehidrogenaze srednjih lanca (MCAD) (201450*)

MCAD

Biokemijski profil: Povišeni zasićeni i nezasićeni esteri C8-C10 acilkarnitina; povišene C6-C10 dikarboksilne kiseline u urinu, suberilglicin i heksanoilglicin; nizak slobodni karnitin

Kliničke značajke: Epizodne hipoketotičke hipoglikemije nakon gladovanja, povraćanje, hepatomegalija, letargija, koma, acidoza, sindrom iznenadne dojenačke smrti, sindrom sličan Reye-ovom

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci, uključujući i obrok prije spavanja; prehrana bogata ugljikohidratima; karnitin; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Manjak acil-CoA dehidrogenaze kratkih lanaca (SCAD) (201470*)

SCAD

Biokemijski profil: U neonatalnom obliku, povremeno etilmalonska acidurija

U kroničnom obliku, niski karnitin u mišićima

Kliničke značajke: U neonatalnom obliku, neonatalna acidoza, povraćanje, slabo napredovanje i razvojno zaostajanje

U kroničnom obliku, progresivna miopatija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Glutarna acidurija tip II (231680*)

Prijenosnik elektrona s flavoproteina (ETF)

Biokemijski profil: Povišene etilmalonska, glutarna, 2-hidroksiglutarna, 3-hidroksiizovalerična kiselina, C6-C10 dikarboksilne kiseline i izovalerilglicin u urinu; povišen glutarilkarnitin, izovalerilkarnitin i esteri acilkarnitina ravnih lanaca C4, C8, C10, C10:1, i C12 masnih kiselina; niski karnitin u serumu; povećan sarkozin u serumu

Kliničke značajke: Hipoketotična hipoglikemija u gladovanju, acidoza, iznenadna smrt, anomalije središnjeg živčanog sustava, miopatija, moguća zahvaćenost jetre i srca

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja; česti obroci; karnitin; riboflavin; tijekom akutne epizode visoke doze glukoze

Alfa-podjedinica

Beta-podjedinica

ETF: ubikvinon oksidoreduktaza (ETF:QO)

Manjak 3-hidroksiacil–CoA dehidrogenaze kratkih lanca (SCHAD) (601609*)

SCHAD

Biokemijski profil: Ketotička C8-C14 3-hidroksidikarboksilna acidurija

Kliničke značajke: Recidivirajuća mioglobinurija, ketonurija, hipoglikemija, encefalopatija, kardiomiopatija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Nedostatak 3-hidroksiacil-CoA dehidrogenaze kratkih/srednjih lanaca (S/MCHAD)

S/MCHAD

Biokemijski profil: Značajno povišeni MCHAD i acilkarnitini

Kliničke značajke: Zatajenje jetre, encefalopatija

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Nedostatak 3-ketoacil-CoA tiolaze srednjih lanaca (MCKAT) (602199*)

MCKAT

Biokemijski profil: Laktična acidurija, ketoza, povišene C4-C12 dikarboksilne kiseline u urinu (pogotovo C10 i C12)

Kliničke značajke: Netoleriranje gladovanja, povraćanje, dehidracija, metabolička acidoza, disfunkcije jetre, rabdomioliza

Liječenje: Izbjegavanje gladovanja

Nedostatak 2,4-dienoil-CoA reduktaze (222745*)

2,4-dienoil-CoA reduktaza

Biokemijski profil: Hiperlizinemija, nizak karnitin u plazmi, 2-trans, 4-cis dekadienoilkarnitin u plazmi i urinu

Kliničke značajke: Novorođenačka hipotonija, respiratorna acidoza

Liječenje: nema

Manjak acil dehidrogenaze srednjeg lanca (MCADD):

Ovo je po učestalosti najčešći poremećaj beta-oksidacije masnih kiselina.

Klinički znakovi tipično počinju nakon 2 do 3 mjeseca života i obično se pojavljuju nakon gladovanja (već nakon 12 sati). Bolesnici povraćaju i letargični su, što može brzo uznapredovati do konvulzija, kome i ponekad smrti (ponekad se može očitovati i kao sindrom iznenadne dojenačke smrti). Tijekom krize, bolesnici imaju hipoglikemiju, hiperamonijemiju i neočekivano niske ketone u plazmi i mokraći. Česta je metabolička acidoza, no ona može biti i kasni znak bolesti.

Dijagnoza MCADD se postavi otkrivanjem konjugata srednjeg lanca masnih kiselina i karnitina u plazmi ili glicina u urinu ili otkrivanja nedostatne aktivnosti enzima u kulturi fibroblasta; međutim, DNA testiranjem se može potvrditi većina slučajeva. MCADD je sada uključen u rutinski novorođenački probir u svim državama u SAD-u.

Akutna kriza se liječi s 10% glukozom IV 1,5 puta višim od potreba za održavanje prometa tekućine ( vidi: Tekuće potrebe); neki liječnici također zagovaraju nadomještanje karnitina tijekom akutne epizode. Prevencija je prehrana siromašna mastima, a bogata ugljikohidratima te izbjegavanje dugotrajnijeg gladovanja. Davanjem kukuruznog škroba može se osigurati dodatna sigurnost izbjegavajući noćno gladovanje.

Manjak hidroksiacil–CoA dehidrogenaze dugog lanca (LCHADD)

Ovo je po učestalosti drugi poremećaj oksidacije masnih kiselina. Ovaj poremećaj ima mnoge značajke slične kao MCADD, ali pacijenti mogu imati i kardiomiopatiju; rabdomiolize, izrazito povišenje kreatin kinaze i mioglobinuriju u mišićnom naporu; perifernu neuropatiju i poremećenu funkciju jetre. Majke fetusa koji boluje od LCHADD-a često u trudnoći imaju sindrom HELLP (hemoliza, povišene aktivnosti jetrenih enzima, niski trombociti).

Dijagnoza počiva na prisustvu suviška dugolančanih hidroksikiselina prilikom analize organskih kiselina, njihovih karnitinskih konjugata u profilu acilkarnitina ili glicinskih konjugata u profilu acilglicina. LCHADD se može potvrditi analizom enzima u fibroblastima kože ili genskim testiranjem. LCHADD je sada uključen u rutinski novorođenački probir u svim državama u SAD-u.

Akutne krize se liječe hidracijom, visokim dozama glukoze, mirovanjem, alkalizacijom urina i nadoknadom karnitina. Dugoročno liječenje uključuje prehranu bogatu ugljikohidratima, dodatak srednjelančanih triglicerida te izbjegavanje gladovanja i težeg fizičkog napora.

Manjak acil–CoA–dehidrogenaze vrlo dugog lanca (VLCADD)

Ovaj nedostatak je sličan LCHADD-u, no obično je povezan sa značajnom kardiomiopatijom.

Glutarna acidemija tipa II

Poremećaj prijenosa elektrona s koenzima acil dehidrogenaza masnih kiselina na prijenosni lanac elektrona utječe na metabolizam masnih kiselina svih duljina lanca (višestruki manjak acil–CoA–dehidrogenaza); oksidacija nekoliko aminokiselina je također narušena.

Stoga klinički znakovi uključuju hipoglikemiju nakon gladovanja, tešku metaboličku acidozu i hiperamonijemiju.

Dijagnoza se postavlja na osnovi povišenja etilmalonske, glutarne, 2– i 3–hidroksiglutarine i drugih dikarboksilnih kiselina prilikom analize organskih kiselina te glutaril i izovaleril i ostalih acilkarnitina u analizama tandemskom spektrometrijom masa. Analiza DNA može biti potvrdna.

Liječenje glutarne acidemije tipa II slično je onome za MCADD, osim što neki bolesnici mogu imati koristi od riboflavina.

Više informacija

Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da Priručnik nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

  • Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Potpuni podaci o genima, molekulama i kromosomskim lokusima

Politika privatnosti