Genetska procjena je dio rutinske prenatalne skrbi i idealno je da se učini prije začeća. Opseg genetskog vrednovanja žena odabere se obzirom na pogled žene na sljedeće čimbenike:

• Vjerojatnost fetalnih abnormalnosti na temelju čimbenika rizika i rezultata svih dosadašnjih testiranja

• Vjerojatnost komplikacija od invazivnih pretraga fetusa

• Važnost poznavanja rezultata (npr. bi li dijagnosticirana abnormalnost uzrokovala prekid trudnoće, bi li nepoznavanje rezultata uzrokovalo anksioznost)

Iz tih razloga, odluka je individualna i preporuke se često ne mogu generalizirati na sve žene, čak i one sa sličnim rizikom.

Probirna anamneza je dio uobičajene prenatalne skrbi. Anamneza se uobličava u rodovnik ( vidi: Simboli za konstrukciju obiteljskod podrijetla.).. Podaci bi trebali uključivati zdravstveno stanje i postojanje genskog poremećaja ili statusa nosioca obaju roditelja, rođaka u 1. koljenu (roditelja, braće ili sestara, djece) i rođaka u 2. koljenu (tetaka, stričeva, baka i djedova) kao i podatke o rasi i etničkom podrijetlu te krvnom srodstvu. Bilježe se ishodi prethodnih trudnoća. Ako se sumnja na genski poremećaj, mora se pregledati odgovarajuća medicinska dokumentacija.

Genetske testove probira najbolje je učiniti prije začeća. Roditeljima, kod kojih postoji opasnost da su asimptomatski nosioci određenih čestih poremećaja koji se prenose po Mendelovim zakonitostima, se nude testovi genskog probira (vidi tablicu (vidi tablicu)). Kad je to potrebno, roditeljima se nude dijagnostički testovi za specifične abnormalnosti vidi tablicu. Obzirom da je roditeljski etnicitet puno kompleksniji i slabije definiran nego se prije mislilo i obzirom da je prenatalno genetsko testiranje sve jeftinije i brže, neki kliničari počinju sve potencijalne roditelje neovisno o etnicitetu podvrgavati probiru (što se zove univerzalni probir nosioca). Konsenzus na koje poremećaje treba testirati još uvijek ne postoji. Povećanjem količine ispitivanja i obrade očekuje se da će se povećati složenost savjetovanja prije samog testiranja.

Trudnicama bi trebalo ponuditi probir pomoću višestrukih biljega iz majčinog seruma (α–fetoprotein, β–humani korijalni gonadotropin, estriol, inhibin A - vidi vidi stranicu) za otkrivanje defekata neuralne cijevi, Downova sindroma (i nekih drugih prirođenih poremećaja) i nekih drugih prirođenih defekata. Ovaj probir se zove ANALYTE probir. Radi se u trudnoćama između 15. i 20. tjedna gestacije. Alternativni oblik probira za Downov sindrom fetusa ili trisomiju 18 je s analizom slobodne DNA (cfDNA) u plazmi majke.

(Vidi također Prenatalno Genetičko savjetovanje.)

Fetalni genski dijagnostički testovi

Genski dijagnostički testovi se obično izvode biopsijom korijalnih resicaamniocentezom ili, rijetko, kordocentezom. Ovim se testovima mogu otkriti sve trisomije, mnoge druge kromosomske abnormalnosti i nekoliko stotina abnormalnosti koje se nasljeđuju po Mendelovim zakonitostima. Submikroskopske kromosomske abnormalnosti se ne vide tradicionalnom kariotipizacijom, ali se mogu prepoznati samo microarray tehnologijama, kao što su array-i komparativne genomske hibridizacije i array-i temeljeni na jednonukleotidnim polimorfizmima (SNP).

Testovi se obično preporučaju ako je povećan rizik od fetalne kromosomske nepravilnosti (vidi tablicu). Fetalni genski dijagnostički testovi su, za razliku od probirnih testova, obično invazivni i uključuju opasnost za fetus. Dakle, u prošlosti, ti testovi nisu bili rutinski preporučeni ženama bez faktora rizika. Međutim, budući da fetalni genetski dijagnostički testovi su sada široko dostupni i poboljšana je sigurnost, preporučuje se ponuditi fetalno gensko testiranje bez obzira na rizik svim trudnicama. Uloga array-a komparativne genomske hibridizacije u prenatalnom testiranju se proučava; to se najčešće koristi za procjenu fetusa sa strukturnim abnormalnostima.

Preimplantacijska genetička dijagnostika može biti dostupna za parove koji koriste in vitro oplodnju.

Postupci

Svi postupci koji se koriste za dijagnosticiranje genetskih poremećaja, osim ultrazvuka, su invazivni i uključuju blagi rizik za fetus. Ako ispitivanje otkrije ozbiljnu nepravilnost, trudnoća se može prekinuti, ili u nekim slučajevima, poremećaj se može liječiti (npr. fetalna kirurgija za popravak spine bifide). I kada se ne očekuju takve mogućnosti, neke žene đele znati za fetalne abnormalnosti prije rođenja.

Prenatalna sonografija

Neki stručnjaci preporučuju ultrazvučne preglede rutinski za sve trudnice. Drugi rabe ultrazvuk samo kod specifičnih indikacija, kao što je potraga za sumnjivim genskim ili porodničkim abnormalnostima ili pomoć pri tumačenju abnormalnih razina biljega u majčinom serumu. Ako ultrazvučni pregled obavlja vješt dijagnostičar, osjetljivost za otkrivanje major prirođenih malformacija je visoka. Međutim, neka stanja (npr. oligohidramnij, gojaznost majke, položaj fetusa) ometaju dobar ultrazvučni prikaz. Ultrazvučna je pretraga neinvazivna i nema poznatih opasnosti za ženu ili fetus.

Osnovna sonografija se čini kako bi se

• Potvrdila gestacijska dob

• Odredila fetalna životna aktivnost

• Otkrila višeplodna trudnoća

• Tijekom 2. i 3. tromjesečja otkrile velike malformacije intrakranijalnih struktura, kralježnice, srca, mokraćnog mjehura, želuca, prsišta, trbušne stijenke, dugih kostiju i pupkovine.

Premda ultrazvučna pretraga daje samo podatke o građi, neke građevne abnormalnosti jako ukazuju na gensku abnormalnost. Višestruke malformacije mogu ukazivati na kromosomski poremećaj.

Ciljana sonografija , s ultrazvučnom opremom visoke rezolucije, dostupna je u nekim referentnim centrima i pruža detaljnije slike od osnovne sonografije. This test may be indicated for couples with a family history of a congenital malformation (eg, congenital heart defects, cleft lip and palate, pyloric stenosis), particularly one that may be treated effectively before birth (eg, posterior urethral valves with megacystis) or at delivery (eg, diaphragmatic hernia). Ultrazvučna pretraga visokog razlučivanja se također može učiniti ako su razine biljega iz majčinog seruma abnormalne. S ultravučnim pregledom visoke rezolucije mogu se otkriti:

• Bubrežne malformacije (npr, renalna ageneza [Potter sindrom], policistična bolest bubrega)

• Smrtonosni oblici koštanih displazija s kratkim udovima (npr tanatoforična skeletna displazija, ahondrogeneza)

• Malformacije crijeva (npr. opstrukcija)

• Dijafragmalna hernija

• Mikrocefalija

• Hidrocefalija

Tijekom 2. tromjesečja, identificiranje struktura koje su statistički povezane s povećanim rizikom od fetalnih abnormalnosti kromosoma pomaže poboljšati procjenu fetalnog rizika.

Amniocenteza

Prilikom amniocenteze, igla se kroz trbušnu stijenku i šupljinu uvodi u amnijsku šupljinu pod ultrazvučnim navođenjem kako bi se izvukla plodova voda i stanice fetusa za pretrage, uključujući mjerenje kemijskih biljega (npr. α–fetoproteina, acetilkolinesteraze). Najsigurnije vrijeme za izvođenje amniocenteze je nakon 14 tj. gestacije. Neposredno prije amniocenteze se izvodi ultrazvučna pretraga kako bi se utvrdila srčana akcija fetusa i gestacijska dob, položaj posteljice, količina amnijske tekućine i broj fetusa. Ako majka ima Rh negativnu krvnu grupu a nije senzibilizirana, nakon postupka se primjenjuje Rh0(D) imuni globulin u količini od 30₀ μg, kako bi se smanjila vjerojatnost senzibilizacije (vidi str. ( vidi: Prevencija)).

Uobičajeno je da se amniocenteza nudi trudnicama >35 god. zbog povećane opasnosti od rađanja fetusa s Downovim sindromom ili drugom kromosomskom abnormalnošću. Međutim, uz široku dostupnost i veću sigurnost amniocenteze, ACOG preporučuje ovaj postupak svim trudnicama radi procjene rizika od fetalnih kromosomskih poremećaja.

Ponekad je dobivena amnijska tekućina obojena krvlju. Obično, krv je majčinska i ne utječe na rast amnijskih stanica; međutim, ako je krv fetalna, može lažno podići razinu α–fetoproteina u amnijskoj tekućini. Tamnocrvena ili smeđa tekućina ukazuje na prethodno intraamnijsko krvarenje i povećanu opasnost pobačaja. Čini se kako zelena tekućina, koja obično nastaje zbog obojenosti mekonijem ne ukazuje na povećanu opasnost od gubitka trudnoće.

Amniocenteza rijetko izaziva značajan pobol majki (npr. simptomatski korioamnionitis). Kad je osoba koja izvodi amniocentezu iskusna, opasnost od gubitka trudnoće iznosi oko 0,1 do 0,2%. Točkasto krvarenje na rodnicu ili istjecanje plodove vode, koje obično prestaje samo od sebe, se zbiva u oko 1 do 2% žena kod kojih je pretraga izvedena. Amniocentesis done before 14 wk gestation, particularly before 13 wk, results in a higher rate of fetal loss and an increased risk of talipes equinovarus (clubbed feet).

Biopsija korijalnih resica

Biopsija korijalnih resica (BKR) se sastoji od aspiracije resica u špricu te njihovog uzgoja u kulturi stanica. CVS provides the same information about fetal genetic and chromosomal status as amniocentesis and has similar accuracy. Međutim, BKR se izvodi između 10. tjedna gestacije i kraja prvog tromjesečja te stoga daje ranije rezultate. Zbog toga se, ako treba, trudnoća može prekinuti ranije (te sigurnije i jednostavnije) ili se, ako su rezultati normalni bojazan roditelja ranije olakšava. Za razliku od amniocenteze, CVS ne omogućuje kliničarima da se dobije plodova voda te se stoga α–fetoprotein ne može izmjeriti. Dakle, ženama podvrgnutim CVS-u treba ponuditi majčinski probir za serumski α–fetoproteina između 16. i 18. tjedna kako bi se procijenio rizik od fetalnog oštećenje neuralne cijevi.

Ovisno o smještaju posteljice (koji se utvrđuje ultrazvukom), BKR se može izvoditi uvođenjem katetera kroz cerviks ili iglom kroz trbušnu stijenku žene. Nakon BKR–a se, u žena koje su Rh negativne i nesenzibilizirane primjenjuje 30₀ μg Rh0(D) imunog globulina.

Dijagnostičke pogreške uslijed kontaminacije uzorka majčinim stanicama su rijetke. Otkrivanje određenih kromosomskih abnormalnosti (npr. tetraplodije) ne mora odražavati pravo stanje fetusa već prije mozaicizam ograničen na posteljicu. Mozaicizam ograničen na posteljicu otkriven je u oko 1% CVS uzoraka. Po pitanju tih abnormalnosti potrebno je savjetovanje sa stručnjacima. Rijetko je, za dobivanje dodatnih podataka potrebna naknadna amniocenteza.

Stopa gubitka trudnoće uslijed BKR–a je slična onoj kod amniocenteze (odnosno 0,2%). Poprečni defekti udova i oromandibularna–ekstremitetna hipogeneza bili su pripisivani BKR–u, no iznimno su rijetki ako BKR nakon 10 tj. gestacije učini iskusni liječnik.

Perkutano uzorkovanje pupčane krvi

Uzorci fetalne krvi mogu se dobiti perkutanom punkcijom pupčane vene (kordocentezom) pomoću navođenja ultrazvukom. Kromosomska analiza se može učiniti u roku od 48 do 72 h. Iz tog razloga, perkutano uzorkovanje umbilikalne krvi prije se često obavljalo kada su rezultati bili potrebni odmah. Ova je pretraga osobito korisna kasno tijekom 3. tromjesečja, osobito ako se tada po prvi puta posumnja na fetalne abnormalnosti. U današnje vrijeme, genetska analiza amnijskih stanica ili korijalnih resica pomoću interfazne fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) omogućuje preliminarnu dijagnozu (ili isključenje dijagnoze) najčešćih kromosomskih abnormalnosti u roku od 24 do 48 sati, a kordocenteze se rijetko izvode za genetske indikacije.

Stopa gubitka trudnoće povezana s postupkom iznosi oko 1%.

Predimplantacijsku Genetičko testiranje (PGT)

Preimplantacijsko genetsko testiranje ponekad je moguće prije implantacije, kada se radi in vitro oplodnja; koriste se polarna tijela iz jajne stanice, blastomere od 6- do 8-staničnog embrija ili trofoektoderm iz blastociste. Ovi testovi su dostupni samo u specijaliziranim centrima i skupi su. Novije metode bi mogle smanjiti cijenu te učiniti ove pretrage šire dostupnima. Ove se pretrage primjenjuju ponajprije kod parova s visokom opasnošću od određenih poremećaja koji se prenose prema Mendelovim zakonitostima (npr. cistična fibroza) ili kromosomskih poremećaja. Preimplantacijski genetski probir (PGS), koji radi probir na aneuploidije se prvenstveno koristi za embrije od starijih žena, ali ne čini se da povećava šanse za uspješnu trudnoću.

Neinvazivne strategije maternalog probira

Neinvazivni majčinski probir, za razliku od invazivnog ispitivanja, nema rizik od komplikacija zbog samog zahvata. Zbog preciznog određivanja rizika od fetalnih abnormalnosti, neinvazivan majčinski probir pomaže u odluci žena trebaju li se podvrgnuti invazivnom testiranju. Neinvazivni majčinski probir za fetalne kromosomske abnormalnosti treba ponuditi svim trudnicama koje se još nisu odlučile na amniocentezu ili CVS. Međutim, čak i ako će se raditi CVS, probir majčinog seruma i dalje treba biti ponuđen za provjeru fetalnih oštećenje neuralne cijevi.

Normalne vrijednosti ovise o gestacijskoj dobi. Potrebno je učiniti korekcije zbog tjelesne težine majke, dijabetesa, rasne pripadnosti i drugih čimbenika. Probir se može obaviti tijekom 1. trimestra, 2. trimestra, ili oboje (zove se sekvencijalni ili integrirani probir). Bilo koji od 3 pristupa je prihvatljiv. Razine α–fetoproteina u majčinom serumu treba mjeriti u 2. tromjesečju za provjeru oštećenja neuralne cijevi.

Probir u 1. tromjesečju

Tradicionalno, kombinirani probir u 1. tromjesečju uključuje mjerenje

• Majčinskog serumskog beta-hCG (ukupni ili slobodni)

• Plazmatski protein povezan s trudnoćom A (PAPP-A)

• Fetalna nuhalna translucencija (ultrazvukom)

Fetalni Down sindrom obično je povezan s visokim razinama beta-hCG, niske razine PAPP-A i povećane nuhalne translucencije fetusa (NT). Iako povećana NT je povezana s povećanim rizikom od Downovog sindroma, nema praga NT vrijednost koja se smatra dijagnostičkom.

U velikim prospektivnim američkim ispitivanjima koji uključuju žene različitih dobnih skupina, ukupna osjetljivost za otkrivanje Down sindroma bila je oko 85%, sa stopom lažno-pozitivnih nalaza od 5%. Specijalizirani ultrazvučni trening i pridržavanje rigoroznog praćenja kvalitete mjerenja NT su potrebni kako bi se postigla ta razina točnosti probira.

Kombinirani probir bi trebalo ponuditi svim trudnicama. Taj probir daje podatke dovoljno rano kako bi se konačna dijagnoza mogla postaviti biopsijom korijalnih resica. Bitna prednost probira 1. trimestra je da je prekid trudnoće sigurniji za vrijeme 1. nego 2. tromjesečja.

Testiranje slobodnih fetalnih nukleinskih kiselina

Pristup koji se sve više koristi, neinvazivni prenatalni probir odnosno probir slobodne DNA (cfDNA), može identificirati fetalne kromosomske abnormalnosti u jednoplodnim trudnoćama analizom cirkulirajućih slobodnih fetalnih nukleinskih kiselina u uzorku majčine krvi. Ovaj test se može učiniti već u 10. tjednu gestacije i mogao bi zamijeniti tradicionalni neinvazivni probir 1. i 2. tromjesečja.

Slobodne fetalne nukleinske kiseline, najčešće DNA fragmenti, otpuštaju se u majčinu cirkulaciju tijekom normalnog raspada posteljičnih stanica trofoblasta. Varijacije u količini ulomaka pojedinih kromosoma predviđaju fetalne kromosomske aberacije s većom točnošću od tradicionalnih probira 1. i 2. tromjesečja pomoću molekula u serumu i ultrazvuka. Također, spolni kromosomski poremećaji (X, XXX, XYY i XXY) mogu se identificirati u jednoplodnim trudnoćama, iako s nešto nižom točnošću. Rana istraživanja validacije ovih testova govore o > 99% osjetljivosti i specifičnosti za identifikaciju Down sindroma (trisomija 21) i trisomije 18 u visokorizičnim trudnoćama. Trisomija 13 također se može otkriti, iako osjetljivost i specifičnost nisu precizno određeni (1).

Probir slobodne fetalne DNA trenutno se preporučuje ženama s već postojećim faktorima rizika za fetalne trisomije. Ipak, u nedavnoj velikoj multicentričnoj studiji koja proučava učinkovitost cfDNA probira u populaciji s niskim rizikom, osjetljivost za otkrivanje fetalnog Down sindroma bila je jednaka onoj u populaciji visokog rizika. S obzirom na nižu učestalost fetalnog Down sindroma kod mlađih trudnica, specifičnost i pozitivna prediktivna vrijednost bili su niži nego u slučaju probira samo visokorizičnih žena. Međutim, cfDNA probir bio je superioran u odnosu na tradicionalne probire kod žena niskog rizika. CfDNA probir u velikoj mjeri zamijenio je tradicionalni probir preko seruma kod žena s visokim rizikom, ali probir u žena s niskim rizikom i dalje se oslanja prvenstveno na tradicionalne i jeftinije, probire 1. i 2. tromjesečja s analizom seruma majke i ultrazvukom (1).

Abnormalne rezultate cfDNA probira treba potvrditi dijagnostičkom kariotipizacijom pomoću fetalnih uzoraka dobivenih kroz invazivne tehnike. Negativni rezultati cfDNA probira vjerojatno će smanjiti korištenje rutinskih invazivnih testiranja.

Literatura

• Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al:Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372(17):1589-1597, 2015. N Engl J Med 372(17):1589-1597, 2015.

Probir u 2. tromjesečju

Probir u 2. tromjesečju uključuje cfDNA ili višestruke oblike probira s raznim markerima, a tu spadaju:

• Maternalna vrijednost serumskog alfa-fetoproteina (MSAFP): MSAFP se može koristiti samostalno samo kao probir za oštećenje neuralne cijevi, ne za rizik odDownovog sindroma. Povišena razina upućuje na otvorenu spinu bifidu, anencefaliju, ili defekte trbušne stijenke. Neobjašnjiva povišenja MSAFP mogu biti povezana s povećanim rizikom od kasnijih komplikacija u trudnoći, kao što je intrauterina smrt ili intrauterini zastoj rasta.

• Maternalne serumske razine: beta-hCG, nekonjugirani estriol, alfa-fetoprotein, a ponekad i inhibin A: Ovaj probir se može koristiti kao alternativa ili dodatak probiru u 1. tromjesečju.

Probiri 2. tromjesečja s multiplim markerima koriste se kao pomoć u procjeni rizika od Down sindroma, trisomije 18, i nekoliko rjeđih sindroma vezanih za oštećenje jednog gena (npr Smith-Lemli-Opitz sindrom). Maternalni serumski testovi su široko dostupni, ali stope otkrivanja Down sindroma nisu tako visoke kao one dobivene s probirom 1. tromjesečja ili cfDNA. Također, prekid u 2. tromjesečju rizičniji je nego u 1. tromjesečju.

Probir 2. tromjesečja može uključivati i

• Ciljanu sonografiju

Probir majčinskog seruma za oštećenje neuralne cijevi

Povišena razina MSAFP može ukazivati na fetalne malformacije kao što je otvorena spina bifida. Rezultati su najtočniji kad se početni uzorak uzme između 16. i 18. tj. gestacije, premda se probir može obavljati od 15. do 20. tj. Definiranje granične vrijednosti za utvrđivanje jesu li potrebne dodatne pretrage uključuje procjenu opasnosti od neutvrđenih anomalija naprama opasnosti od komplikacija zbog nepotrebnih pretraga. Obično se rabi granična vrijednost unutar vrijednosti između 95. do 98. percentile ili vrijednost 2,0 do 2,5 veća od vrijednosti medijana za normalnu trudnoću (višekratnici medijana ili MOM). Ova vrijednost ima osjetljivost od 80% za otvorenu spinu bifidu i 90% za anencefaliju. Zatvorena spina bifida se obično ne otkriva. Kada se rabi ova vrijednost, amniocenteza je u konačnici potrebna u 1 do 2% žena koje su podvrgnute probiru. Niže granične vrijednosti povećavaju osjetljivost ali smanjuju specifičnost, dovodeći do većeg broja amniocenteza. Žene koje su podvrgnute probiru za fetalne kromosomske poremećaje metodom cfDNA trebale bi imati probir seruma samo s MSAFP, a ne s probirom pomoću višestrukih markera.

Ultrazvuk je sljedeći korak, ako je daljnje testiranje potrebno. Ciljana sonografija s ili bez amniocenteze radi se ako nema objašnjenja pomoću osnovne sonografije. Njime se može potvrditi gestacijska dob (koja može biti podcijenjena) ili otkriti višeplodna trudnoća, smrt fetusa ili prirođene malformacije. U nekih žena, ultrazvukom se ne može otkriti uzrok povišene razine α–fetoproteina. Neki stručnjaci smatraju kako, ukoliko je pretraga ultrazvukom visokog razlučivanja učinjena od strane iskusnog liječnika uredna, nisu potrebne dodatne pretrage. Međutim, budući da se ovom pretragom ponekad ne pronađu defekti neuralne cijevi, mnogi stručnjaci preporučuju daljnje pretrage pomoću amnioenteze bez obzira na ishod ultrazvučne pretrage.

Amniocenteza uz mjerenje razine alfa-fetoproteina i acetilkolinesteraze u amnijskoj tekućini se čini, ako je potrebno daljnje testiranje. Povišeni alfa-fetoprotein u amnijskoj tekućini upućuje na

• Oštećenje neuralne cijevi

• Druge malformacije (npr omfalokela, kongenitalna nefroza, cistični hygrom, gastroshiza, atrezija gornjeg GI sustava)

• Kontaminacija uzorka s krvlju fetusa

Prisutnost acetilkolinesteraze u amnijskoj tekućini upućuje na

• Oštećenje neuralne cijevi

• Druge malformacije

Porast α–fetoproteina i nalaz acetilkolinesteraze u plodovoj vodi su praktički 100% osjetljivi na anencefaliju a 90 do 95% osjetljivi na otvorenu spinu bifidu. Nenormalan nalaz markera amnijske tekućine pokazuje da je malformacija vjerojatna čak i ako ultrazvuk visoke rezolucije ne otkrije malformaciju (iako može otkriti većinu ovih malformacija), te roditelje sukladno ovome treba informirati.

Probir majčinskog seruma na kromosomske poremećaje

Tijekom 2. tromjesečja, najčešći pristup probira je s cfDNA ili više markera u serumu. Ovi markeri, prilagođeni za gestacijsku dob, uglavnom se koriste kako bi oplemenili procjene rizika za postojanje Down sindroma uz postojani rizik za majčinsku dob. Uz trostruki probir (alfa-fetoprotein, hCG i nekonjugirani estriol), osjetljivost za Downov sindrom iznosi oko 65%, uz stopu lažno pozitivnih nalaza od oko 5%.

Četverostruki probir je trostruki probir plus mjerenje inhibina A. Četverostruki probir povećava osjetljivost na oko 80%, uz 5% lažno-pozitivnih nalaza.

Ako probir ukazuje na Downov sindrom, radi se ultrazvučna pretraga za potvrđivanje gestacijske dobi, te se rizik ponovno izračunava. Ako je prvi uzorak uzet prerano, drugi se mora uzeti u pravo vrijeme. Amniocenteza se nudi ako opasnost prelazi uobičajenu graničnu vrijednost za izvođenje amniocenteze (1 na 270, što je otprilike jednako kao i opasnost kad je dob majke >35 god.).

Trostrukim se probirom također može otkriti opasnost od trisomije 18, na koju ukazuju niske razine sva tri serumska biljega. Osjetljivost na trisomiju 18 je 60 do 70%; stopa lažno pozitivnih iznosi oko 0,5%. Kombinacija ultrazvuka i probira pomoću pretrage seruma povećava osjetljivost na oko 80%.

Analiza cfDNA ne ovisi o dobi trudnoće i na taj način ova metoda nije sklona vremenskoj pogreški.

Ciljana sonografija

Ciljana sonografija se nudi u nekim perinatalnim centrima, a koristi se za procjenu rizika od kromosomskih abnormalnosti tražeći strukturne značajke povezane s fetalnim aneuploidijima (tzv meke biljege). Međutim, nijedna strukturna značajka nije dijagnostička za određenu kromosomsku aberaciju, a svi meki biljezi mogu se vidjeti u fetusa koji su kromosomski normalni. Ipak, otkriće takvih markera mogu dovesti do ponudeamniocenteze ženama kako bi se potvrdila ili isključila kromosomska aberacija. Ako je prisutna tzv. major strukturna malformacija, fetalna kromosomska aberacija je vjerojatnija.

Nedostaci su nepotrebna anksioznost, ako se otkrije neki meki biljeg te nepotrebna amniocenteza. Nekoliko iskusnih centara prijavljuju visoku osjetljivost, ali da li normalan ultrazvučni nalaz znatno smanjuje rizik od fetalne abnormalnosti kromosoma ostaje za sada nejasno.

Sekvencijski probir 1. i 2. tromjesečja

Neinvazivni probir 1. i četverostruki probir 2. tromjesečja može se kombinirati sekvencijski, s odgodom invazivnog fetalnog genetskog testiranja dok ne pristignu rezultati probira 2. tromjesečja - neovisno jesu li rezultati iz 1. tromjesečja uredni ili ne. Sekvencijski probir praćen amniocentezom za uzorke visokog rizika povećava osjetljivost za Down sindrom do 95%, uz lažno pozitivnu stopu od 5%.

Varijacija sekvencijskog probira, pod nazivom integrirani sekvencijski probir, temelji se na razini rizika određenoj pomoću probira 1. tromjesečja:

• Visoki rizik: Invazivno testiranja se nudi bez da se radi probir 2. tromjesečja.

• Srednji rizik: Nudi se probir 2. tromjesečja.

• Nizak rizik (npr, < 1 u 1500): Probir 2. tromjesečja se ne nudi obzirom da je rizik procijenjen u 1. tromjesečju nizak.

Trudncie s abnormalnim probirom 1. tromjesečja, 2. tromjesečja, sekvencijskim probirom mogu odlučiti da nastave daljnje testiranje za fetalne trisomije s metodom cfDNA. Rezultati cfDNA ispitivanja mogu ukazivati na nizak rizik i biti ohrabrujući, ali nisu konačni. Također, cfDNA testiranje može biti pretjerano skupo, a čekajući rezultate cfDNA odgađa konačno testiranje, kao što su CVS ili amniocenteza (1).

Literatura

• Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al:Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372(17):1589-1597, 2015.