Karcinom bubrežnih stanica (KBS) je najčešći rak bubrega. Simptomi se javljaju kasno u vidu hematurije, bolova u slabinama, palpabilne rezistencije i vrućice nepoznatog uzroka. Međutim, simptomi su često odsutni, pa se na dijagnozu najčešće posumnja na temelju slučajnih nalaza. Dijagnoza se postavlja pomoću CT ili MR pretrage, a ponekad biopsijom. Liječenje je kirurško za rani oblik, dok se uznapredovali rak liječi jednim od palijativnih protokola.
Adenokarcinom bubrega je odgovoran za 90–95% svih primarnih renalnih malignoma. Rjeđi primarni tumori su karcinom prijelaznih stanica, Wilmsov tumor i sarkom.
U SAD-u se godišnje registrira oko 64 000 novih slučajeva karcinoma bubrega s 14 000 smrtnih ishoda. KBS se javlja nešto češće u muškaraca (omjer incidencije kod muškaraca i žena je oko 3:2). Osobe koje su obično između 50 i 70 god. Faktori rizika uključuju sljedeće:
-
Pušenje, što udvostručuje rizik (u 20 do 30% bolesnika)
-
Pretilost
-
Pretjerano korištenje fenacetina
-
Čimbenici koji povećavaju rizik oboljevanja od karcinoma bubrega su pušenje (u 20–30% bolesnika), pretilost, abuzus fenacetina, stečena cistična bolest u dijaliziranih bolesnika, adultni oblik policistične nefropatije te izlaganje nekim radiokontrastnim bojama, azbestu, kadmiju te sredstvima za štavljenje kože i derivatima petroleja.
-
Izloženost određenim radiokontrastnim bojama, azbestu, kadmiju i sredstvima za štavljenje kože i naftnim derivatima
-
Incidencija karcinoma bubrega je visoka i u nekim nasljednim sindromima, posebno u sindromu Von Hippel–Lindau.
KBS može potaknuti stvaranje tromba u bubrežnoj veni, koji povremeno propagira u donju šuplju venu. Karcinom bubrega potiče stvaranje ugrušaka u renalnoj veni, koji se ponekad šire i u donju šuplju venu, no invazija stijenke vene je rijetka. KBS najčešće metastazira u limfne čvorove, pluća, nadbubrežne žlijezde, jetru mozak i kosti.
Simptomi i znakovi
Simptomi se obično pojavljuju kasno, kada tumor već može biti velik i metastatski. Makroskopska ili mikroskopska hematurija je najčešća manifestacija bolesti, zatim slabinska bol, vrućica nepoznatog uzroka i palpabilna masa. Ponekad je arterijska hipertenzija rezultat segmentalne ishemije ili kompresije hilusa. Paraneoplastički sindromi se javljaju u 20% bolesnika. Policitemija može biti rezultat povećane razine eritropoetina. Međutim i anemija može biti prisutna. Česta je hiperkalcijemija koja zahtijeva liječenje. Može se razviti i trombocitoza, kaheksija ili sekundarna amiloidoza.
Dijagnoza
Najčešće se pronađe bubrežna masa tijekom slikovne obrade (npr. CT, UZV) abdomena zbog drugih razloga. Na dijagnozu obično navodi klinička slika, a potvrđuje se CT-om abdomena s ili bez kontrasta ili pomoću MR-e. Renalna masa koje se opacificira radiokontrastnim sredstvom snažno upućuje na karcinom bubrega. CT i MR pružaju i podatke o lokalnoj proširenosti tumora te o zahvaćanju limfnih čvorova i žila. MR daje dodatne informacije o promjenama u bubrežnoj i u donjoj šupljoj veni pa je zamijenio venografiju. Ultrazvuk i intravenska urografija mogu prikazati bubrežnu masu, ali pružaju manje informacija o osobinama tumora i proširenosti bolesti nego što to čine CT ili MR
Često se radiografski mogu razlikovati maligne od nemalignih masa, ali je za dijagnozu nerijetko potreban kirurški zahvat. Iglena biopsija nema dovoljnu osjetljivost kad su nalazi dvosmisleni; preporuča se samo kada postoji inflitrativni uzorak umjesto diskretne mase, kada bubrežna masa može biti metastaza iz drugog poznatog raka ili ponekad za potvrdu dijagnoze prije kemoterapije za metastatsku bolest.
Trodimenzionalni CT, CT angiografija i MR angiografija se koriste prije kirurškog zahvata, posebno ako je cilj sačuvati bubreg, kako bi se utvrdila priroda karcinoma, broj bubrežnih arterija i raspored krvožilja. Ove su slikovne metode praktički zamijenile aortografiju i selektivnu angiografiju renalnih arterija.
Obavezne pretrage su radiogram prsnog koša i procjena jetrene funkcije. Ako je radiogram abnormalan, radi se CT prsnog koša. Ukoliko je povišena alkalna fosfataza potrebna je scintigrafija kostiju. Određuju se vrijednosti serumskih elektrolita, urea, kreatinin i kalcij. Vrijednosti ureje i kreatinina su nepromijenjeni, osim ako su oba bubrega zahvaćena.
Utvrđivanje proširenosti bolesti
Inicijalna obrada omogućuje preliminarnu procjenu proširenosti. TNM (tumor, čvor, metastaza) sustav je nedavno uređen da bude precizniji (vidi tablicu i vidi tablicu). U trenutku postavljanja dijagnoze karcinom bubrega je lokaliziran u 45% slučajeva, lokalno invazivan u oko 33%, a proširen na udaljene organe u 25%.
AJCC / TNM * procjena proširenosti karcinoma bubrega
Stadiji
|
Tumor
|
Metastaza u regionalne limfne čvorove
|
Udaljene metastaze
|
* Za AJCC / TNM definicije, vidi Tablicu: TNM Klasifikacija za rak mjehura.
|
AJCC = Američko udruženje za rak; TNM = tumor, čvor, metastaza.
|
Preneseno i prilagođeno iz Američkog udruženja za rak, AJCC Cancer Staging Manual, 7. izdanje. New York, Springer, 2010.
|
I
|
T1
|
N0
|
M0
|
II
|
T2
|
N0
|
M0
|
III
|
T1 ili T2
|
N1
|
M0
|
T3
|
N0 ili N1
|
M0
|
IV
|
T4
|
Bilo koji N
|
M0
|
Bilo koji T
|
Bilo koji N
|
M1
|
TNM Klasifikacija karcinoma bubrežnih stanica
Značajka
|
Defincija
|
AJCC = Američko udruženje za rak; TNM = tumor, čvor, metastaza.
|
Podaci iz Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 7. izdanje. New York, Springer, 2010.
|
Primarni tumor
|
T1
|
≤ 7 cm u najvećoj dimenziji
Ograničen na bubreg
|
T1a
|
≤ 4 cm u najvećoj dimenziji
|
T1b
|
Najveći promjer >4 cm, ali ≤7 cm
|
T2
|
≥ 7 cm u najvećoj dimenziji
Ograničen na bubreg
|
T2a
|
Najveći promjer >7 cm but ≤10 cm
|
T2b
|
> 10 cm u najvećoj dimenziji
|
T3
|
Proteže se u glavne krvne žile ili invadira perirenalno tkivo, ali ne širi se izvan Gerotove fascije ili u nadbubrežnu žlijezdu
|
T3a
|
Proteže se u bubrežne vene ili njene pritoke ili invadira perirenalno i / ili masno tkivo hilusa, ali ne i izvan Gerotove fascije
|
T3b
|
Široko se proteže putem donje šuplje vene do ispod dijafragme.
|
T3c
|
Širi se u šuplju venu iznad ošita ili invadira stjenku vene kave
|
T4
|
Širi se izvan Gerotove fascije, uključujući u kontinuitetu i istostranu nadbubrežnu žlijezdu (ne kontinuirano zahvačanje istostrane nadbubrežne žlijezde se smatra metastazom)
|
Metastaze u regionalne limfne čvorove
|
NX
|
Nije moguće procjeniti
|
N0
|
Nema
|
N1
|
Prisutni
|
Udaljene metastaze
|
M0
|
Nijedan
|
M1
|
Prisutni
|
Prognoza
Petogodišnje preživljenje kreće od oko 81% za Američko udruženje za rak (AJCC) za stadiji I bolesti (T1 N0 M0) do 8% za stadij IV (T4 ili M1). Za bolesnike s metastatskim ili recidivirajućim karcinomom prognoza je loša jer je terapija obično nedjelotvorna, iako palijacijski korisna.
Liječenje
-
Za rani KBS, kirurško liječenje
-
Za uznapredovali KBS palijativna terapija ili eksperimentalni protokoli
Opcije liječenja
Radikalna nefrektomija (uklanjanje bubrega, nadbubrežne žlijezde, perirenalnog masnog tkiva i Gerotove fascije) s odstranjenjem regionalnih limfonoda predstavlja standardnu intervenciju za lokalizirani proces i pruža prihvatljivu mogućnost izlječenja. Rezultati otvorene ili laparoskopske operacije su usporedivi; oporavak je lakši nakon laparoskopske procedure. Zahvat kojim se štede nefroni (parcijalna nefrektomija) je moguć i primjeren za mnoge bolesnike, čak i uz uredan drugi bubreg, ako je promjer tumora <4 cm. Parcijalna nefrektomija dobiva na popularnosti jer rezultira nižom učestalošću kronične bolesti bubrega nego radikalna nefrektomija. Nekirurško uništenje novotvorine smrzavanjem (kriokirurgija) ili zagrijavanjem (radiofrekventna ablacija) perkutanim pristupom, trenutno nisu preporučeni kao primarni postupak. Provode se odabranim slučajevima, ali dugoročni podaci o indikacijama i uspješnosti još nisu dostupni.
Kirurški zahvat može biti kurativan i za tumore koji zahvaćaju bubrežnu i šuplju venu ako nema nodalnih ili udaljenih metastaza.
Kad su pogođena oba bubrega, obično se pred radikalnom bilateralnom nefrektomijom daje prednost parcijalnoj nefrektomiji jednog ili oba organa ako je tehnički izvediva.
Radioterapija se više ne kombinira s nefrektomijom.
Adjuvantna primjena sistemske terapije nakon operacije nije uspjela produljiti preživljenje u višestrukim kliničkim ispitivanjima.
Palijativni tretmani
Palijacija se postiže nefrektomijom, emboliziranjem tumora i vanjskom radioterapijom. Resekcija ograničenog broja metastaza nekim bolesnicima produžuje život, posebno onima s dugim razdobljem između početnog liječenja (nefrektomije) i pojave presadnica. Iako se metastatski RCC tradicionalno karakterizira kao radiorezistentan, radioterapija može biti palijativa u onih bolesnika koji imaju metastaze u kosti.
Imunoterapija ponekad smanjuje masu tumora i produžuje život. Oko 10–20% bolesnika pokazuje povoljan odgovor na interferon–α ili na IL–2, premda se dugotrajni odgovor postiže u <5%. Mnoge ciljane terapije pokazale su učinkovitost za uznapredovali karcinom bubrega: sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab, lenvatinib i pazopanib (inhibitori tirozin kinaze) i temsirolimus i everolim, koji inhibiraju ciljnu molekulu rapamicina u sisavaca (mTOR).
Najnovija dostupna sustavna terapija metastatskog karcinoma bubrega u ciljanoj terapiji je nivolumab. Nivolumab je monoklonsko antitijelo protiv PD-1 koje djeluje tako da blokira interakciju PD-1 / PD-L1 između tumorskih stanica i infiltrirajućih T-stanica, blokirajući time PD-1 put inhibicije imunološkog odgovora, uključujući antitumorni imunološki odgovor. Pokazalo se da Nivolumab produžuje ukupno preživljavanje za 5,4 mjeseca (25,0 vs 19,6 mj; p <0,002) u usporedbi s everolimusom u bolesnika s uznapredovalim RCC-om koji su liječeni s jednim ili više inhibitora tirozin kinaze. (1). Nedavno se pokazalo da kombinacija nivolumab / ipilimumab ima viši ukupno preživljavanje u usporedbi sa sunitinibom u bolesnika loše prognoze s metastatskim RCC-om koji prethodno nije bio liječen. Konačna analiza ovog ispitivanja čeka na objavljivanje, ali se očekuje da će promijeniti trenutno praksu (2).
Ostali tretmani su eksperimentalni. Oni uključuju presađivanje matičnih stanica, druge interleukine, anti-angiogeneznu terapiju (npr. talidomid) i terapiju cjepivom. Tradicionalni citostatici, sami ili u kombinaciji, su nedjelotvorni kao i progestageni.
Citoreduktivna nefrektomija prije sustavne terapije, ili kao odgođeni kirurški zahvat za uklanjanje primarnog tumora, nakon odgovora u metastatskog bolesnka, obično se primjenjuje u bolesnika koji mogu podnijeti kirurški zahhvat.
Poznavanjem genetskih podtipova karcinoma bubrežnih stanica dovodi do razvoja specifične terapije.
Literatura
-
Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al: Nivolumab u odnosu na everolimus u uznapredovalom karcinomu bubrežnih stanica. N Engl J Med 373(19):1803-1813, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1510665.
-
ESMO 2017: CheckMate 214: Učinkovitost i sigurnost nivolumaba + ipilimumaba u odnosu na sunitinib za liječenje uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bubrega<, uključujući IMDC rizik i podskupine ekspresije PD-L1.
Ključne točke
-
Adenokarcinom bubrega je odgovoran za 90–95% svih primarnih tumora bubrega.
-
Simptomi (najčešće makro ili mikrohematurija) obično se ne razvijaju dok tumor ne bude velik ili metastatski, pa je slučajan nalaz čest.
-
Dijagnostika karcinoma bubrega svodi se na MRI ili kontrastne CT pretrage uz RTG srca i pluća te testovi jetrene funkcije.
-
Liječi lokalizirani karcinom bubrega radikalnom nefrektomijom.
-
Uznapredovali karcinom bubrega liječi s palijativnom nefrektomijom, radioterapijom, ciljanim lijekovima i / ili interferonom alfa-2b ili IL-2.