Kronični hepatitis C

Autor: Sonal Kumar, MD, MPH
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Goran Hauser, dr. med.
Prijevod: Anđela Lukić, dr. med.

Hepatitis C je čest uzrok kroničnog hepatitisa. Često je asimptomatski sve do pojave manifestacija kronične bolesti jetre. Dijagnoza se potvrđuje nalazom pozitivnih anti-HCV antitijela i pozitivne HCV-RNA ≥ 6 mjeseci od početka infekcije. Liječenje se temelji na primjeni direktno djelujućih antivirusnih lijekova, moguća je trajna eliminacija detektabilne virusne RNA.

(Vidi također Uzroci Hepatitisa, Pregled kroničnih hepatitisa i Akutni hepatitis C.)

Hepatitis koji traje > 6 mjeseci općenito se smatra kroničnim, premda je trajanje bolesti stvar osobne procjene bolesnika.

Postoji 6 glavnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV), a razlikuju se u odgovoru na liječenje. Genotip 1 je češći od genotipa 2, 3, 4, 5 i 6; odgovoran je za 70 do 80% slučajeva kroničnog hepatitisa C u SAD-u.

Akutni hepatitis C prelazi u kronični oblik u oko 75% bolesnika. Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) procjenjuje da ju periodu od 2013 do 2016 godine, otprilike 2.4 milliona ljudi u SAD-u ima kroničnu hepatitis C infekciju (1). Procjenjuje se da u svijetu 71 milijuna ljudi ima kronični hepatitis C (1).

Kronični hepatitis C napreduje do ciroze u 20 do 30% pacijenata; obično je za pojavu ciroze potrebno više desetljeća. Hepatoceluarni karcinom može biti rezultat HCV-inducirane ciroze, ali se rijetko razvija u kroničnim infekcijama bez ciroze (za razliku od kronične HBV infekcije).

Do 20% bolesnika s alkoholnom bolesti jetre nosioci su HCV-a. Razlozi ovako visoke povezanosti nisu jasni, jer je istodobna upotreba alkohola i droga odgovorna za samo mali dio slučajeva. U ovih bolesnika HCV i alkohol djeluju sinergistički što se tiče egzacerbacije jetrenog oštećenja.

Vjerojatnost ciroze kod hepatitisa C

Literatura

  • 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Hepatitis C questions and answers for health professionals. Pristupljeno 6. rujna 2017.

  • 2. World Health Organization (WHO): Hepatitis C. Pristupljeno 6. lipanj 2022.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi kroničnog hepatitisa C

Mnogi bolesnici su asimptomatski i nemaju žuticu, iako se kod neikih razvija slabost, anoreksija, umor te nespecifični bolovi u gornjem abdomenu. Često su prvi nalaz, znakovi ciroze (npr. splenomegalija, spider nevusi, palmarni eritem) ili komplikacije ciroze (npr. portalna hipertenzija, ascites, encefalopatija).

Chronic hepatitis C is occasionally associated with lichen planus, mucocutaneous vasculitis, glomerulonephritis, porphyria cutanea tarda, mixed cryoglobulinemia, and, perhaps, non-Hodgkin B-cell lymphoma. Simptomi krioglobulinemije uključuju umor, mijalgiju, artralgiju, neuropatiju, glomerulonefritis i kožni osip (urtikarija, purpura ili leukocitoklastični vaskulitis); češća je asimptomatska krioglobulinemija.

Probir

Probir na kronični hepatitis C

Testovi probira preporučuju svim osobama starijima od 18 godina, neovisno o rizičnim faktorima

Jednokratni probir preporučuje se osobama mlađim od 18 godina, sa sljedećim karakteristikama (1,2):

  • Ako trenutno koriste, ili su makar samo jednom nekad u prošlosti koristili IV drogu

  • Ako su koristili intranazalne nedopuštene droge

  • Muškarci koji imaju seksualne odnose s muškarcima

  • Trenutno se liječe ili su nekad bili liječeni dugotrajnom hemodijalizom

  • Imati perkutanu ili parenteralnu izloženost u nereguliranom okruženju

  • Imaju abnormalne razine alanin aminotransferaze (ALT) ili neobjašnjivu kroničnu bolest jetre

  • Rade u zdravstvu i bili su izloženi HCV-pozitivnoj krvi putem igle, ozljede drugim oštrim predmetom ili kontaktom sluznice

  • Imate HIV infekciju ili započinjete preekspozicijsku profilaksu (PrEP) za HIV

  • Bili u zatvoru

  • Ako se radi o djeci rođenoj od majke zaražene HCV-om

Takvo testiranje je važno jer se simptomi ne moraju razviti sve dok hepatitis C ne ošteti jetru, često godinama nakon početne infekcije.

Literatura

  • 1. American Association for the Study of Liver Disease (AALD) and the Infectious Disease Society of America (IDSA): HCV testing and linkage to care. Pristupljeno 8. lipnja 2022.

  • 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Testing recommendations for hepatitis C virus infection. Pristupljeno 8. lipnja 2022.

Dijagnoza

Dijagnoza kroničnog hepatitisa C
  • Serološke pretrage

  • HCV-RNA

(See also the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)–Infectious Diseases Society of America (IDSA) practice guideline Hepatitis C Guidance 2019 Update: AASLD–IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection and the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)

Na dijagnozu kroničnog hepatitisa C treba posumnjati kod onih pacijenta koji imaju jedno od navedenog:

  • Postoje sugestivni simptomi i znakovi

  • Slučajni nalaz povišenih razina aminotransferaza

  • Ranije dijagnosticiranog akutnog hepatitisa

Dijagnoza se potvrđuje nalazom pozitivnih anti-HCV antitijela i pozitivne HCV-RNA ≥ 6 mjeseci od početka infekcije (vidi tablicu Serologija hepatitisa C).

Serologija hepatitisa C

Marker

Akutna HCV infekcija

Kronična HCV infekcije

Prijašnja HCV infekcija *

* Pacijenti su imali HCV infekciju i spontano se oporavili ili se uspješno izliječili.

Anti-HCV = antitijela na HCV; HCV = hepatitis C virus.

Anti-HCV

+

+

+

HCV-RNA

+

+

Biopsije jetre se rijetko koristi u hepatitisu C, zamijenila ju je neinvazivna dijagnostika (npr. ultrazvučna elastografija, MR elastografija) i mjerenje serumskih markera fibroze, kao i bodovni sustavi fibroze na temelju seroloških biljega.

HCV genotip se određuje prije početka liječenja, iz razloga što genotip utječe na tijek, trajanje i uspješnost liječenja.

Detekcija HCV-RNA i kvantifikacija koristi se kako bi se postavila dijagnoza hepatitisa C i procjenio terapijski odgovor tijekom i nakon tretmana. Za većinu trenutno dostupnih kvantitativnih HCV-RNA analiza, donja granica detekcije je oko <12 do 15 i.j./ mL, ovisno o testu. Ako kvantitativna analiza nema tu razinu osjetljivosti, može se koristiti kvalitativna analiza. Kvalitativni testovi mogu otkriti vrlo niske razine HCV-RNA, često i <10 i.j/ mL te odrediti rezultate kao pozitivne ili negativne. Kvalitativni testovi mogu se koristiti za potvrdu dijagnoze hepatitisa C ili kontinuiranog virološkog odgovora (SVR), definiranog kao nedetektabilna razina HCV-RNA 12 tj. nakon završetka tretmana.

Ostale pretrage

Ako prethodno nisu učinjeni, učine se testovi jetrene funkcije koji uključuju određivanje serumske alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i alkalne fosfataze.

Treba napraviti ostale testove za procjenu funkcije jetre; oni uključuju određivanje serumskih albumina, bilirubina, broja trombocita i protrombinskog vremena/internacionog nomraliziranog omjera (PV/INR).

Bolesnika treba testirati na HIV i hepatitis B infekciju radi sličnog načina prijenosa tih infekcija.

Ako se simptomi ili znakovi krioglobulinemije razvijaju tijekom kroničnog hepatitisa C, treba provjeriti razine krioglobulina i reumatoidnog faktora; visoka razina reumatoidnog faktora i niska razina komplementa ukazuju na krioglobulinemiju.

Probir na komplikacije

Bolesnike s kroničnom HBV infekcijom i uznapredovalom fibrozom treba pregledati svakih 6 mj. i napraviti probirne pretrage na hepatocelularni karcinom (ultrazvuk jetre i serumska razina α−fetoproteina), premda je financijska isplativost ovog probira sporna.

Prognoza

kroničnog hepatitisa C kroničnog hepatitisa C

Prognoza ovisi o tome da li pacijenti imaju kontinuirani virološki odgovor (SVR) tj.ne mjerljivu HCV-RNA 12 tjedna nakon završetka tretmana.

Pacijenti koji imaju SVR imaju izgleda ostati HCV RNA negativni > 99% slučajeva te se obično smatraju izliječenima. Gotovo 95% bolesnika sa SVR ima poboljšani histološki nalaz, uključujući fibrozu i histološki indeks aktivnosti; osim toga, smanjena je opasnost progresije k cirozi, zatajenja jetre i s jetrom povezane smrti. U bolesnika koji imaju cirozu i portalnu hipertenziju i koji su bili liječeni režimom temeljenim na interferonu, dokazano je da SVR smanjuje portalni pritisak i značajno smanjuje rizik od zatajenja jetre, s jetrom povezane smrti, svih uzroka smrtnosti i hepatocelularnog karcinoma (1).

Vjerojatnost postizanja SVR-a,s anitvirusnim režimima izravnog djelovanja ovisi uglavnom o sljedećem:

  • Stupnju fibroze jetre

  • Odgovoru na liječenje

  • genotipovi HCV-a

Literatura

  • 1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308(24):2584-2593, 2012.

Liječenje

Liječenje kroničnog hepatitisa C
  • Direktno djelujući antivirusni lijekovi

Pregled terapije za HCV

(See also the American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]–Infectious Disease Society of America [IDSA] practice guidelines Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C and When and in Whom To Initiate HCV Therapy.)

Za kronični hepatitis C liječenje se preporučuje za sve bolesnike, osim za one s kratkim očekivanim životnim vijekom zbog komorbiditeta koji se ne mogu sanirati terapijom HCV-a, transplantacijom jetre ili drugom usmjerenom terapijom.

Terapija je usmjerena prema trajnoj eliminaciji HCV RNA (npr. kontinuirani virusni odgovor), što je povezano s trajnom normalizacijom aminotransferaza i prekidom histološke progresije bolesti. Rezultati liječenja povoljniji su u bolesnika s blagom fibrozom u usporedni sa pacijentima koji imaju cirozu.

Do kraja 2013. svi genotipovi bili su liječeni pegiliranim interferonom-alfa i ribavirinom. Sada se režimi liječenja koji se temelje na interferonu više ne koriste, a ribavirin se više ne smatra prvom linijom i koristi se samo u određenim alternativnim režimima. Sada se većina pacijenata liječi direktno djelujućim antivirusnim lijekovima [DAAs]), koji djeluju ciljano na određene komponente HCV-a, kao što su proteaze ili polimeraze (vidi također HCV genotip 1 i HCV genotipovi 2, 3, 4, 5 i 6). Pogledajte tablice Antivirusni lijekovi izravnog djelovanja za liječenje HCV-a i DAA kombinirane terapije za liječenje HCV-a.

Savjeti i zamke
  • Režimi liječenja temeljeni na interferonu više se ne koriste za liječenje kroničnog hepatitisa C, a ribavirin se koristi samo u određenim alternativnim režimima.

Antivirusni lijekovi izravnog djelovanja (DAA) za liječenje HCV-a

NS3-4A Inhibitori proteaze ("-previr")

Inhibitori NS5A ("-asvir")

Inhibitori NS5B ("-buvir")

Glecaprevir

Ledipasvir

Sofosbuvir

Grazoprevir

Pibrentasvir

 

Voksilaprevir

Velpatasvir

 
 

Elbasvir

 

DAA se ne koriste kao pojedinačni lijekovi, već se koriste u specifičnim kombinacijama kako bi se povećala učinkovitost.

DAA kombinirane terapije za liječenje HCV-a

Droga

genotip

Trajanje liječenja

Sofosbuvir/Ledipasvir

1, 4, 5, 6

8–24 tjedna ovisno o populaciji pacijenata

Sofosbuvir/Velpatasvir

1–6

12 tjedana

Glecaprevir/pibrentasvir

1–6

8–16 tjedana ovisno o populaciji pacijenata

Elbasvir/Grazoprevir

1, 4

12–16 tjedana ovisno o populaciji pacijenata

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voksilaprevir

1–6

12 tjedana

Trenutne preporuke za HCV liječenje se neprestano razvijaju. Hepatitis C Guidance 2019 Update: AASLD–IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection dostupni online, često se ažuriraju.

Dekompenzirana ciroza uzrokovana hepatitisom C je najčešća indikacija za transplantacija jetre u SAD-u. HCV se gotovo svuda ponavlja u presatku. Prije upotrebe DAA, preživljenje bolesnika i presatka bilo je manje povoljno nego kada se transplantacija radi za druge indikacije. Međutim, kada se koriste DAAs, stopa SVR u bolesnika koji su imali transplantaciju jetre prelazi 95%, bez obzira da li oni imaju cirozu ili ne. Budući da su stope SVR-a tako visoke, sve se više obavlja transplantacija organa pozitivnih na hepatitis C, osobito među primateljima koji su također hepatitis C - pozitivni, čime se širi broj potencijalnih darivatelja. Ako su primatelj i donor hepatitis C - pozitivni, liječenje se može započeti nakon transplantacije. Kao rezultat toga, može se izbjeći nepotrebno liječenje prije transplantacije.

Smatra se da režimi esofosbuvir/velpatasvir ili glecaprevir/pibrentasvir imaju dobar sigurnosni profil i da su učinkoviti u bolesnika s krajnjim stadijem bolesti bubrega, uključujući bolesnike na dijalizi.

Liječenje hepatitisa C u bolesnika s dekompenziranom cirozom treba obaviti u dogovoru s hepatolozima, u idealnom slučaju u centru za transplantaciju jetre. HCV režimi koji uključuju inhibitore proteaze (lijekovi koji završavaju na -previr) ne bi se trebali koristiti u bolesnika s dekompenziranom cirozom, jer su razine inhibitora proteaze povećane u bolesnika s disfunkcijom jetre.

Reaktivacija hepatitisa B koja je rezultirala zatajenjem jetre i smrću prijavljena je tijekom ili nakon liječenja HCV-a s DAA. Kod svih bolesnika s hepatitisom C koji se liječe DAA-om trebalo bi provjeriti imaju li kronični ili preboljeli hepatitis B; pretragama je potrebno odrediti sve navedeno:

  • Hepatitis B površinski antigen (HbsAg)

  • Hepatitis B površinsko antitijelo (anti-HBs)

  • IgM antitijela na hepatitis B jezgreni antigen (IgM anti-HBc)

Bolesnike s kroničnim hepatitisom B ili dokazima prethodnog hepatitisa B potrebno je nadzirati zbog reaktivacije tijekom i nakon liječenja HCV-om, i HBV antivirusna terapija treba uzeti u obzir tijekom liječenja HCV-a.

HCV genotip 1

Genotip 1 otporniji je na tradicionalno liječenje dualnom terapijom pegiliranim interferonom-alfa i ribavirinom u odnosu na druge genotipe. Međutim, sada uz primjenu režima liječenja bez interferona-a, direktno djelujućim antivirusnim lijekovima (DAAs), stopa SVR-a se povećala s <50% na do 95%.

Tretman prve linijeHCV genotip 1, uključuje

Kombinacija fiksne doze od 90 mg ledipasvira i sofosbuvira od 400 mg oralno jednom/dan, 8 do 12 tjedana, ovisno o povijesti prethodne obrade, aktivnosti virusa prije obrade te stupnju fibroze jetre

Kombinacija fiksne doze elbasvira od 50 mg i grazoprevira od 100 mg oralno jednom/dan sa ili bez ribavirina 500-600 mg per os 2x/dan 12 do 16 tjedana, ovisno o prethodnoj terapiji, stupnju fibroze jetre i u bolesnika s genotipom 1.

Kombinacija fiksne doze velpatasvir 100mg/ sofobuvir 400 mg oralno jednom/dan 12 tjedana

Kombinacija fiksne doze od 300 mg glecaprevir i pibrentasvira od 120 mg oralno jednom/dan, 8 do 16 tjedana, ovisno o povijesti prethodne obrade te stupnju fibroze jetre

Ribavirin se obično dobro podnosi, ali najčešće uzrokuje anemiju zbog hemolize; Dozu treba smanjiti ako se hemoglobin smanjuje na < 10 g/dL. Ribavirin je teratogen i kod muškaraca i kod žena, zbog čega je potrebna kontracepcija tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

HCV genotipovi 2, 3, 4, 5 i 6

Za genotip 2, preporuča se jedna od sljedećih kombinacija:

  • Kombinacija fiksne doze sofosbuvira 400 mg/ velpatasvir 100mg jednom / dan 12 tjedana

  • Fixed-dose combination of glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg once a day for 8 to 12 weeks, depending on history of prior treatment and degree of liver fibrosis (2)

Za genotip 3, prva linija liječenja uključuje

  • Kombinaciju fiksne doze sofosbuvira 400 mg/velpatasvir 100mg jednom / dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze od 300mg glecaprevira i pibrentasvira od 120 mg oralno jednom/dan, 8 do 16 tjedana, ovisno o povijesti prethodne obrade te stupnju fibroze jetre

Za genotip 4, prva linija liječenja uključuje

  • Kombinacija fiksne doze ledipasvira 90mg/ sofobuvir 400 mg oralno jednom/dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze elbasvira 50mg/ grazoprevir 100 mg jednom/dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze velpatasvir 100mg/ sofobuvir 400 mg jednom/dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg jednom / dan 8 do 12 tjedana, ovisno o stupnju fibroze jetre.

Za genotipove 5 i 6 prva linija liječenja uključuje

  • Kombinacija fiksne doze ledipasvira 90mg/ sofobuvir 400 mg oralno jednom/dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze velpatasvir 100mg/ sofobuvir 400 mg jednom/dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg jednom / dan 8 do 12 tjedana, ovisno o stupnju fibroze jetre

Literatura

  • 1. Bourlière M, Gordon SC, Flamm SL, et al: Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for previously treated HCV infection. N Engl J Med 376 (22):2134-2146, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1613512

  • 2. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, et al: Efficacy of glecaprevir/pibrentasvir for 8 or 12 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2, 4, 5, or 6 infection without cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 16 (3):417-426, 2018. doi: 10.1016/j.cgh.2017.09.027

Ključne poruke

  • Kronična hepatitis C infekcija razvija se u 75% pacijenata s akutnom infekcijom i dovodi do ciroze u 20 do 30% slučajeva; neki pacijenti s cirozom razviju hepatocelularni karcinom.

  • Dijagnoza se potvrđuje nalazom pozitivnih anti-HCV protutijela te pozitivne HCV-RNA.

  • Liječenje se razlikuje prema genotipu ali uključuje uporabu jednog ili više direktno djelujućih antivirusnih lijekova, ponekad u kombinaciji s ribavirinom.

  • Interferoni se više ne preporučuje kao prva linija liječenja za hepatitis C.

  • Novi tretmani mogu trajno eliminirati HCV-RNA u > 95% bolesnika.

  • Bolesnike s dekompenziranom cirozom trebaju liječiti hepatolozi, a režimi liječenja koji sadrže inhibitore proteaze ne smiju se koristiti.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C from the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA), available online, are updated frequently.

  • Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection: Ažurno, recenzirano, nepristrano, utemeljeno na dokazima

  • When and In Whom To Initiate HCV Therapy: Istraživanje kliničkih prednosti izlječenja hepatitisa C i ranog liječenja fibroze, važnost procjene prije liječenja i razmatranja u specifičnim populacijama; pregled troškova, naknade i isplativosti režima liječenja hepatitisa C

  • Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults Screening: Istraživanje važnosti probira, procjena rizika, korištenje testova probira uključujući intervale i liječenje; pruženi popratni dokazi