Izbor antibiotika temelji se na smjernicama Projekt za poboljšanje kirurške skrbi (SCIP) ( vidi: Perioperacijski postupci). Postoje čvrsti dokazi da standardiziranje izbora antibiotika i poštivanje SCIP smjernica ili nekog drugog standardiziranog i validiranog protokola smanjuje rizik od kirurških infekcija. Neke regije u SAD-u koje su pratile SCIP smjernice uspjele su smanjiti infekcije kirurških infekcija za 25% od 2006. do 2010. godine. Izbor lijeka se zasniva na djelovanju lijeka na bakterije za koje postoji najveća vjerojatnost da će zagaditi ranu tijekom određenog zahvata. Antibiotik se daje unutar 1 sat prije kirurške incizije (2 sata za vankomicin i fluorokinolone). Antibiotici se mogu primjenjivati peroralno ili intravenski, ovisno o zahvatu. Za većinu cefalosporina, druga doza se daje ako postupak traje dulje od 4 sata. Za čiste zahvate dodatne doze nisu potrebne. Za ostale zahvate nejasno je jesu li dodatne doze korisne. Primjene antibiotika nastavlja se dulje od 24 sata samo kad se tijekom operacije zamijeti aktivna infekcija; onda se antibiotici smatraju liječenjem, a ne profilaksom.

Centar za kontrolu i prevenciju bolesti objavio je smjernice za sprječavanje infekcija kirurškog mjesta koje se bave lokalnim i ostalim antiseptičkim mjerama (npr. kupanje, brtvila, ispiranje, profilaksa umjetnih materijala).