Policistična bolest bubrega (PBB) je nasljedni poremećaj karakteriziran stvaranjem bubrežnih cista koje postupno dovode do povećanja oba bubrega,razvoja KBB, te do moguće progresije u završni stadij KBB. Gotovo svi oblici su posljedica obiteljske genetske mutacije. Od simptoma prisutni su bolovi u slabinama i trbuhu, hematurija i hipertenzija. Dijagnoza se postavlja CT-om ili ultrazvukom. Liječenje je simptomatsko do trenutka razvoja završne faze KBB, a nakon toga uključuje dijalizu ili transplantaciju.
(Vidi također Pregled cističnih bolesti bubrega.)
Etiologija
Etiologija autosomno dominantne PBB
Nasljeđivanje policistične bolesti bubrega (PBB) može biti:
Autosomno dominantno
Autosomno recesivno
Sporadično (rijetko)
Incidencija autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPBB) je 1/1000 i uključuje oko 5% bolesnika sa završnim stadijem kronične bubrežne bolesti koji zahtijevaju nadomještanje bubrežne funkcije. Simptomi se rijetko javljaju prije odrasle dobi, no penetracija je praktički potpuna, tako da svi bolesnici ≥ 80 godina pokazuju neke znakove bolesti.
Nasuprot tome, autosomno recesivna policistična bolest bubrega je rijetka; s incidencijom 1/10 000. Izaziva oštećenje bubrega u dječjoj dobi.
U 86 do 96% slučajeva, ADPBB je uzrokovana mutacijama PKD1 gena na 16. kromosomu, koji kodira protein za policistin 1. Ostatak slučajeva je uzrokovan mutacijama PKD2 gena na 4. kromosomu koji kodira za policistin 2. Svega nekoliko obiteljskih slučajeva nije vezano ni uz jedan od ovih lokusa.
Patofiziologija
Patofiziologija ADPBB
Smatra se da policistin 1 regulira adheziju i diferencijaciju stanica tubularnog epitela, dok policistin 2 funkcionira kao ionski kanal. Mutacije ovih proteina uzrokuju sekreciju tekućine u ciste, te mogu remetiti funkciju bubrežnih cilija, preko kojih stanice tubula prepoznaju brzinu protoka ultrafiltrata. Vodeća hipoteza drži da su rast i diferenciranje stanica tubula vezani uz brzinu protoka te da disfunkcija cilija na taj način dovodi do cistične transformacije.
U ranoj fazi bolesti tubuli se šire i polako pune glomerularnim filtratom. U konačnici, tubuli se odvajaju od funkcionirajućeg nefrona i dalje se pune sekretom, a ne glomerularnim filtratom, te stvaraju ciste. Krvarenje u takve ciste uzrokuje hematuriju. Ovi bolesnici također imaju veći rizik nastanka akutnog pijelonefritisa, infekcije cisti i mokraćnih kamenaca (u 20%). Vaskularna skleroza i intersticijska fibroza u konačnici se razvijaju nepoznatim mehanizmima te iako tipično zahvaćaju < 10% tubula; , oštećenje bubrežne funcije razvije se u 35 do 45% bolesnika do 60. godine života.
Ekstrarenalne manifestacije bolesti su česte:
Jetrene ciste su prisutne u većine bolesnika i obično ne utječu na funkciju jetre.
U ovoj skupini bolesnika također je veća incidencija pojave cista gušteraće i divertikula kolonate preponskih i hernija trbušne stijenke.
Poremećaji valvularnog srčanog aparata, najčešće prolaps mitralne valvule i aortna regurgitacija) mogu se otkriti ultrazvukom srca u 25 to 30% bolesnika; ostale valvularne bolesti mogu se javiti uslijed kolagenskih abnormalnosti.
Aortna regurgitacija je posljedica proširenja korijena aorte zbog promjena u žilnoj stijenci (uključujući i nastanak aneurizme), dok su druge promjene zalistaka uzrokovane abnormalnostima kolagena.
Aneurizme koronarnih arterija.
Cerebralne aneurizme prisutne su u oko 4% mlađih odraslih osoba i do 10% starijih bolesnika. Ruptura aneurizme javlja se u 65 do 75% bolesnika, obično prije 50.godine života. Rizični faktori uključuju rupturu anurizme u obiteljskoj anamnezi i loše reuliranu arterijskuhipertenziju.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi ADPBB
Autosomno dominantna policistična bolest bubrega obično ne uzrokuje simptome u početku; kod polovice bolesnika bolest ostaje asimptomatska, ne dijagnosticira se i ne dovede do zatajenja bubrega. Većina simptomatskih bolesnika razvije simptome krajem 20-ih godina života.
Simptomi uključuju mukle bolove u lumbalnom dijelu leđa i trbuhu, a posljedica su rasta cisti i njihove infekcije. Akutna bol, kada se pojavi, obično je posljedica krvarenja u cistu ili prolaska kamenca. Vrućica je česta kod akutnog pijelonefritisa, a ruptura ciste u retroperitonealni prostor može uzrokovati vrućicu koja može trajati nekoliko tjedana. Jetrene ciste mogu izazvati bolove u gornjem desnom kvadrantu abdomena, ako se povećavaju ili inficiraju.
Valvularne bolesti srca rijetko izazivaju simptome, ali ponekada uzrokuju zatajenje srca i zahtijevaju zamjenu valvula.
Simptomi i znakovi nerupturirane aneurizme mozga mogu izostati ili se može prezentirati glavoboljom, mučninom i povraćanjem te ispadima kranijalnih živaca. Ove manifestacije zahtijevaju hitnu intervenciju.
Klinički znakovi su nespecifični i uključuju hematuriju i hipertenziju (po 40 do 50%) te, u 20% bolesnika, proteinuriju subnefrotskog ranga (< 3.5 g/24 h u odraslih). Anemija je manje česta nego u drugim oblicima kronične bubrežne bolesti, prvenstveno zbog održane proizvodnje eritropoetina. U uznapredvaloj bolesti, bubrezi mogu postati značajno povećani i palpabilni te uzrokovati osjećaj ispunjenosti abdomena.
Dijagnoza
Dijagnosticiranje ADPBB
Sumnja na policističnu bolest bubrega postavlja se u bolesnika sa:
Pozitivnom obiteljskom anamnezom
Tipičnim simptomima ili znakovima
Slučajno otkrivenim cistama na slikovnim pretragama
Bolesnike treba savjetovati prije započinjanja dijagnostičke obrade, pogotovo ako nemaju simptome. Na primjer, mnogi stručnjaci ne preporučuju obradu asimptomatskih mladih bolesnika, s obzirom na to da ne postoji ciljana terapija, a samo saznanje o dijagnozi može imati potencijalno negativne posljedice na raspoloženje bolesnika.
Dijagnoza se postavlja obično slikovnim pretragama, koje pokazuju ekstenzivne bilateralne cistične promjene bubrega, koji su tipično uvećani, a kako ciste zamjenjuju funkcionalno tkivo, bubrezi odaju izgled kao da su izgrizeni od moljaca. Te se promjene razvijaju s godinama te su manje izražene u mlađih bolesnika.
Obično se prvo učini ultrazvuk, ako je nalaz nejasan, sljedeći korak je CT ili MR koji imaju bolju osjetljivost (posebno ako se rade s kontrastom). MR je osobito korisna metoda za mjerenje veličine cisti i bubrega.
Provode se analize urina, testovi bubrežne funkcije i kompletna krvna slika (KKS) , ali rezultati često nisu specifični.
Policistična bolest bubrega
Ovaj ultrazvučni prikaz bubrega pokazuje brojne, tekućinom ispunjene ciste (tamna područja).
SCIENCE PHOTO LIBRARY
CT aksijalni prikaz policističnih bubrega
Ovaj CT prikaz bubrega pokazuje brojne tekućinom ispinjene ciste (tamna područja). Malo preostalog bubrežnog parenhima.
© Springer Science+Business Media
Analiza urina pokazuje blagu proteinuriju uz mikro ili makrohematuriju. Makrohematurija može biti uzrokovana prolaskom kamenca ili krvarenjem iz rupturirane ciste. Piurija je česta čak i bez bakterijske infekcije, zbog čega dijagnozu infekcije možemo postaviti tek na osnovi urinokulture, kliničkih znakova (npr. dizurije, temperature i lumbalnih bolova) i analize urina. U početku su ureja i kreatinin uredni ili tek blago povišeni, ali s vremenom počinju polako rasti, osobito ako je prisutna i hipertenzija. Ponekad se otkrije i policitemija.
Bolesnicima sa simptomima cerebralne aneurizme potrebno je učiniti CT visoke rezolucije ili MR angiografiju. Većina stručnjaka ne preporučuje rutinski probir na cerebralne aneurizme kod asimptomatskih bolesnika, već samo kod onih s pozitivnom obiteljskom anamnezom cerebralne aneurizme ili krvarenja u mozak. Racionalno bi bilo testirati bolesnike s autosomnodominantnom policističnom bolesti bubrega (ADPBB) koji imaju pozitivnu obiteljsku anamnezu za hemoragijski moždani udar ili aneurizme moždanih arterija.
Genetsko testiranje na PBB je trenutno preporučeno kod:
Bolesnika sa sumnjom na PBB s negativnom obiteljskom anamnezom
Bolesnika s nejasnim rezultatima slikovnih pretraga
Mlađih bolesnika (npr. < 30 godina, s nejasnim rezultatima slikovnih pretraga) kod kojih definitivna dijagnoza mora biti postavljena (npr. ako su potencijalni donori bubrega)
Genetsko savjetovanje se preporučuje rođacima u prvom koljenu bolesnika s dokazanom ADPBB.
Prognoza
Prognoza ADPBB
Do dobi od 75 godina, 50 do 75% bolesnika sa autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega (ADPBB) zahtijeva neku od metoda nadomještanja bubrežne funkcije (dijalizu ili transplantaciju). U prosjeku, glomerularna filtracija (GFR) smanjuje se za oko 5 mL/min/godini nakon četvrtog desetljeća života. Čimbenici brže progresije KBB su:
Postavljanje dijagnoze u mlađoj dobi
Muški spol
Prisutnost srpastih stanica
PKD1 genotip
Uvećani bubrezi ili brza progresija rasta bubrega
Makrohematurija
Hipertenzija
Crna rasa
Progresivna proteinurija
Veličina cista i bubrega su prediktori progresije kronične bubrežne bolseti i razvoja završnog stadija KBB,često i prije pojave patoloških promjena u rutinskim laboratorijskim nalazima. Na primjer, 8-godišnji rizik od nastanka kronične bubrežne bolesti mnogo će bolje predvidjeti veličina cisti i veličina bubrega nego dob, stupanj proteinurije, ili vrijednosti ureje i kreatinina. Najvažniji prediktor progresije je veličina bubrega, pogotovo ako je volumen bubrega > 1500 mL (1).
Povišenje razine fosfaturičnog hormona faktora rasta fibroblasta (FGF) 23 povezano je s porastom veličine bubrega i godišnjim smanjenjem eGFR, ali ne i s rizikom od progresije bolesti (2).
ADPBB ne povećava rizik od karcinoma bubrega, ali u slučaju da se karcinom razvije, obično je obostran. Karcinom bubrega rijetko uzrokuje smrt. Ovi bolesnici obično umiru od srčanih bolesti (uključujući i valvularne bolesti), diseminirane infekcije ili rupturirane moždane aneurizme.
Literatura
1. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 18;354(20):2122-2130, 2006.
2. Chonchol M, Gitomer B, Isakova T, et al: Fibroblast growth factor 23 and kidney disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 12(9):1461-1469, 2017. doi: 10.2215/CJN.12821216
Liječenje
Liječenje ADPBB
Od iznimne važnosti je stroga kontrola hipertenzije. Koriste se ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora. Osim kontrole krvnog tlaka, ovi lijekovi blokiraju i učinke angiotenzina i aldosterona na nastanak fibroze bubrega i gubitak bubrežne funkcije. Infekcije urinarnog trakta treba liječiti bez odgode. Perkutana aspiracija ciste može ublažiti bolove nastale zbog krvarenja ili kompresije, ali se time ne mijenja dugoročna prognoza. Kod izrazito uvećanih bubrega s pratećim simptomima boli, hematurije ili ponavljajućih infekcija, u obzir dolazi nefrektomija.
Nadomještanje bubrežne funkcjie hemodiajalizom, peritonejskom dijalizom, ili transplantacijom bubrega potrebno je u bolesnika u kojih se razvije završni stupanj kronične bubrežne bolesti. Kod bolesnika s ADPBB u kojih se zbog razvoja završnog stadija KBB učini transplantacija bubrega nema sklonosti razvoju osnovne bubrežne bolesti u presatku. Dijalizirani bolesnici s ADPBB imaju više razine hemoglobina (Hb) u usporedbi s ostalim bolesnicima sa KBB.
Potporne mjere uključuju povećani unos tekućine (pogotovo vode) u svrhu smanjenja lučenja vazopresina u bolesnika koji imaju očuvanu diurezu.
MTOR inhibitori, iako se ne koriste u svakodnevnoj kliničkoj praksi, mogu usporiti rast veličine bubrega, ali ne i usporiti pogoršanje bubrežne funkcije.
Tolvaptan, selektivni antagonist receptora2 za vazopresin, je lijek koji može biti od koristi bolesnicima s ADPBB (1, 2). Tolvaptan usporava rast volumena bubrega i gubitak bubrežne funkcije, ali zbog učinka pretjeranog izlučivanja vode može izazvati nuspojave (npr. žeđ, polidipsija, poliurija) što može uvelike otežati suradljivst bolesnika. Također, tolvaptan može dovesti do teškog zatajenja jetre te je njegova upotreba kontraindicirana kod bolesnika sa značajnom jetrenom bolesti. Tolvaptan može biti osobito koristan za bolesnike s većim rizikom od brzog napredovanja bubrežne bolesti. Obavezno je savjetovanje sa stručnjakom prije početka uzimanja tolvaptana zbog njegovih mogućih nuspojava. Tolvaptan nije ispitivan kod djece i ne preporučuje se u djece mlađe od 18 godina.
Kod djece s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega, rano korištenje pravastatina može usporiti napredovanje strukturne bolesti bubrega (1).
Literatura
1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan u bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. N Engl J Med 367(25):2407-2418, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1205511
2. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan u kasnijem stadiju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. N Engl J Med 16;377(20):1930-1942, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1710030
3. Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.
Ključne poruke
Autosomno dominantna policistična bolest bubrega javlja se u oko 1/1000 ljudi.
Polovica bolesnika nema kliničkih manifestacija bolesti, dok se kod preostalih postupno razvijaju bolovi u leđima, hematurija i/ ili hipertenzija, obično prije 30. godine života; u 35 do 45% bolesnika bolest progredira u završni stupanj KBB do 60. godine.
Ekstrarenalne manifestacije su česte i uključuju aneurizme cerebralnih i koronarnih arterija, valvularne bolesti srca te ciste u jetri, gušterači i crijevima.
Dijagnosticiranje PBB temelji se na slikovnim pretragama i kliničkom nalazu, dok je genetsko testiranje rezervirano za bolesnike s negativnom obiteljskom anamnezom, nejasnim rezultatima slikovnih pretraga te kod mladih bolesnika kod kojih je nužno postaviti dijagnozu radi daljnjeg postupanja.
Ne preporučuje se rutinski probir asimptomatskih bolesnika na ADPBB odnosno rutinski probir bolesnika s ADPBB na cerebralne aneurizme.
Genetsko savjetovanje se preporučuje rođacima prvog koljena bolesnika s ADPBB.
Terapija ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora daje se za kontrolu hipertenzije te kako bi se spriječilo ožiljkavanje bubrega i razvoj bubrežne disfunkcija, ostale komplikacije treba liječiti kada nastanu. U obzir dolazi i terapija tolavaptanom.