Autosomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPBB)

Autor: Navin Jaipaul, MD, MHS
Urednica sekcije: doc. dr. sc. Karmela Altabas, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Tonko Gulin, dr. med.

Policistična bolest bubrega (PBB) je nasljedni poremećaj karakteriziran stvaranjem bubrežnih cisti koje postepeno dovode do povećanja oba bubrega a ponekad i do zatajenja bubrega. Gotovo svi oblici su posljedica obiteljske genetske mutacije. Od simptoma prisutni su bolovi u slabinama i trbuhu, hematurija i hipertenzija. Dijagnoza se postavlja CT-om ili ultrazvukom. Liječenje je simptomatsko do trenutka zatajenja bubrega, a nakon toga uključuje dijalizu ili transplantaciju.

(Vidi također Pregled cistične bolesti bubrega.)

Etiologija

Nasljeđivanje PBB je

  • Autosomno dominantno

  • Recesivno

  • Sporadično (rijetko)

Autosomno dominantan oblik (ADPBB) ima učestalost od 1/1000 i odgovoran je za 5% slučajeva terminalnog zatajenja bubrega s nadomještanjem bubrežne funkcije. Simptomi se rijetko javljaju prije odrasle dobi, no penetracija je praktički potpuna, tako da svi bolesnici ≥ 80 godina pokazuju neke znakove bolesti.

Za razliku od navedenog, autosomno recesivna PBB je rijetka, ima incidenciju 1/10 000 i često dovodi do terminalnog zatajenja bubrega još u djetinjstvu.

U 86 do 96% slučajeva, ADPBB je uzrokovana mutacijama PKD1 gena na 16. kromosomu, koji kodira protein za policistin 1. Ostatak slučajeva je uzrokovan mutacijama PKD2 gena na 4. kromosomu koji kodira za policistin 2. Svega nekoliko obiteljskih slučajeva nije vezano ni uz jedan od ovih lokusa.

Patofiziologija

Smatra se da policistin 1 regulira adheziju i diferencijaciju stanica tubularnog epitela, dok policistin 2 funkcionira kao ionski kanal. Mutacije ovih proteina uzrokuju sekreciju tekućine u ciste, te mogu remetiti funkciju bubrežnih cilija, preko kojih stanice tubula prepoznaju brzinu protoka ultrafiltrata. Vodeća hipoteza drži da su rast i diferenciranje stanica tubula vezani uz brzinu protoka te da disfunkcija cilija na taj način dovodi do cistične transformacije.

U ranoj fazi bolesti tubuli se šire i polako pune glomerularnim filtratom. U konačnici, tubuli se odvajaju od funkcionirajućeg nefrona i dalje se pune sekretom, a ne glomerularnim filtratom, te stvaraju ciste. Krvarenje u takve ciste uzrokuje hematuriju. Bolesnici su izloženi i povećanom riziku akutnog pijelonefritisa, infekcije ciste i urolitijaze (u 20%). Na kraju, nepoznatim mehanizmima se razvija vaskularna skleroza i intersticijska fibroza koja tipično pogađa <10% tubula. Do 60. godine života 35 do 45% bolesnika razvije zatajenje bubrega.

Ekstrarenalne manifestacije bolesti su česte:

  • Jetrene ciste su prisutne u većine bolesnika i obično ne utječu na funkciju jetre.

  • Povećana je učestalost cista gušterače i cista crijeva, divertikuloze kolona te ingvinalnih i trbušnih hernija.

  • Bolesti srčanih zalistaka (uglavnom mitralni prolaps i aortna insuficijencija) otkrivaju se ehokardiografski u 25 do 30% bolesnika, ostale valvularne greške mogu biti posljedica abnormalnosti kolagena.

  • Aortna regurgitacija je posljedica proširenja korijena aorte zbog promjena u žilnoj stijenci (uključujući i nastanak aneurizme), dok su druge promjene zalistaka uzrokovane abnormalnostima kolagena.

  • Aneurizme koronarnih arterija.

  • Cerebralne aneurizme prisutne su u oko 4% mlađih odraslih osoba i do 10% starijih bolesnika. Aneurizme rupturiraju u 65 do 75% bolesnika, obično prije 50. godine, a čimbenici rizika za rupturu su obiteljska anamneza aneurizme ili rupture, velike aneurizme i loše kontrolirana hipertenzija.

Simptomi i znakovi

Autosomno dominantna policistična bolest bubrega obično ne uzrokuje simptome u početku; kod polovice bolesnika bolest ostaje asimptomatska, nikad se ne dijagnosticira i nikad ne dovodi do zatajenja bubrega. Većina bolesnika razvije simptome krajem 20-ih godina života.

Simptomi uključuju mukle bolove u slabinama, križima i trbuhu, a posljedica su rasta cisti i njihove infekcije. Akutna bol, kada se pojavi, obično je posljedica krvarenja u cistu ili prolaska kamenca. Febrilitet se javlja kod akutnog pijelonefritisa i rupture ciste u retroperitonealni prostor, i može perzistirati tjednima. Jetrene ciste mogu izazvati bolove u gornjem desnom kvadrantu, ako se povećavaju ili inficiraju

Bolesti srčanih zalistaka obično ne izazivaju simptome, ali ponekad mogu dovesti do srčanog zatajenja i tada zahtijevaju zamjenu valvule.

Nerupturirane cerebralne aneurizme mogu biti bez simptoma ili mogu uzrokovati glavobolju, mučninu, povraćanje te ispade moždanih živaca - tada zahtijevaju hitnu intervenciju.

Simptomi bolesti su nespecifični i uključuju hematuriju i hipertenziju (u oko 40 do 50%), a u 20% bolesnika javlja se proteinurija subnefrotskog raspona (<3,5 g / 24 h kod odraslih). Anemija je rjeđa nego u drugim kroničnom bubrežnim bolestima, vjerojatno zbog očuvane proizvodnje eritropoetina. U uznapredovaloj bolesti bubrezi postaju značajno uvećani i palpabilni, uzrokujući punoću u gornjem dijelu trbuha.

Dijagnoza

  • Ultrazvuk

  • Ponekad CT, MR ili genetsko testiranje

Sumnja na policističnu bubrežnu bolest postavlja se u bolesnika s:

  • Pozitivnom obiteljskom anamnezom

  • Tipičnim simptomima ili znakovima

  • Slučajno otkrivenim cistama na slikovnim pretragama

Bolesnike treba savjetovati prije započinjanja dijagnostičke obrade, pogotovo ako nemaju simptome. Na primjer, mnogi eksperti ne preporučuju obradu asimptomatskih mladih bolesnika, a s obzirom na to da ne postoji adekvatna terapija, sama dijagnoza može imati potencijalno negativne posljedice na raspoloženje i mogućnosti dobivanja životnog osiguranja.

Dijagnoza se postavlja obično slikovnim pretragama, koje pokazuju ekstenzivne i bilateralne cistične promjene bubrega, koji su tipično uvećani, a kako ciste zamjenjuju funkcionalno tkivo, bubrezi odaju izgled kao da su izgrizeni od moljaca. Te se promjene razvijaju s godinama, a manje su izražene u mlađih bolesnika.

Obično se prvo učini ultrazvuk, ako je nalaz nejasan, sljedeći korak je CT ili MR koji imaju bolju osjetljivost (posebno ako se rade s kontrastom). MR je osobito korisna za mjerenje volumena cisti i bubrega.

Analiza urina, pokazatelji bubrežne funkcije, kao niti KKS ne daju specifične rezultate.

Analiza urina pokazuje blagu proteinuriju uz mikro ili makrohematuriju. Makrohematurija je mahom uzrokovana kamencem ili krvarenjem iz rupturirane ciste. Piurija je česta čak i bez bakterijske infekcije, zbog čega dijagnozu infekcije možemo postaviti tek na osnovi urinokulture, kliničkih znakova (npr. dizurije, temperature i lumbalnih bolova) i analize urina. U početku su ureja i kreatinin uredni ili tek blago povišeni, ali s vremenom počinju polako rasti, osobito ako je prisutna i hipertenzija. Ponekad se otkrije i policitemija.

Bolesnicima sa simptomima cerebralne aneurizme potrebno je učiniti CT visoke rezolucije ili MR angiografiju. Većina stručnjaka ne preporučuje rutinski probir na cerebralne aneurizme kod asimptomatskih bolesnika, već samo kod onih s pozitivnom obiteljskom anamnezom cerebralne aneurizme ili krvarenja u mozak.

Genetsko testiranje na PBB je trenutno preporučeno za:

  • Bolesnike sa sumnjom na PBB s negativnom obiteljskom anamnezom

  • Bolesnike s nejasnim rezultatima slikovnih pretraga

  • Mlađe bolesnike (npr. < 30 godina, s nejasnim rezultatima slikovnih pretraga) kod kojih definitivna dijagnoza mora biti postavljena (npr. ako su potencijalni donori bubrega)

Genetsko savjetovanje se preporučuje rođacima u prvom koljenu bolesnika s dokazanom ADPBB.

Prognoza

Do 75. godine, otprilike 50 do 75% bolesnika s ADPBB zahtijeva nadomještanje bubrežne funkcije (dijalizom ili transplantacijom). U prosjeku, glomerularna filtracija (GFR) smanjuje se za oko 5 mL/min/godini nakon četvrtog desetljeća života. Brže zatajenje bubrega nastaje kod:

  • postavljene dijagnoze u mlađoj dobi

  • muškog spola

  • prisutnih srpastih stanica

  • PKD1 genotip

  • uvećanih bubrega ili bubrega koji se brzo povećavaju

  • makrohematurije

  • prisutne hipertenzije

  • crne rase

  • progresivne proteinurije

Volumen cisti i volumen bubrega predviđaju rizik progresije kronične bubrežne bolesti i zatajenja bubrega, često prije samih promjena u rutinskim laboratorijskim nalazima. Na primjer, 8-godišnji rizik od nastanka kronične bubrežne bolesti mnogo će bolje predvidjeti veličina cisti i veličina bubrega nego dob, stupanj proteinurije, ili vrijednosti ureje i kreatinina. Najvažniji prediktor progresije je veličina bubrega, pogotovo ako je volumen bubrega > 1500 mL (1).

Povišenje fosfaturičnog hormona faktora rasta fibroblasta (FGF) 23 povezano je s porastom veličine bubrega i godišnjim smanjenjem eGFR, ali ne i s rizikom od progresije bolesti (2).

ADPBB ne povećava rizik od karcinoma bubrega, ali u slučaju da se karcinom razvije, obično je obostran. Karcinom bubrega rijetko uzrokuje smrt. Ovi bolesnici obično umiru od srčanih bolesti (uključujući i valvularne bolesti), diseminirane infekcije ili rupturirane moždane aneurizme.

Literatura

  • Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, et al: Volume progression in polycystic kidney disease. N Engl J Med 18;354(20):2122-2130, 2006.

  • Chonchol M, Gitomer B, Isakova T, et al: Fibroblast growth factor 23 and kidney disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014. doi: 10.2215/CJN.12821216.

Liječenje

  • Kontrola komplikacija (npr. hipertenzija, infekcija, zatajenje bubrega)

  • Potporne mjere

Neophodna je stroga kontrola arterijske hipertenzije. Tipično se koristi ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora. Osim za kontrolu tlaka, ovi lijekovi blokiraju angiotenzin i aldosteron, faktore rasta koji doprinose fibrozi bubrega i gubitku bubrežne funkcije. Infekcije urinarnog trakta treba liječiti bez odgode. Perkutana aspiracija ciste može ublažiti bolove nastale zbog krvarenja ili kompresije, ali se time ne mijenja dugoročna prognoza. Kod izrazito uvećanih bubrega s pratećim simptomima boli, hematurije ili ponavljajućih infekcija, u obzir dolazi nefrektomija.

Bolesnici koji razviju kronično bubrežno zatajenje zahtijevaju hemodijalizu, peritonejsku dijalizu ili transplantaciju. U presađenom bubregu ne dolazi do recidiva ADPBB. Dijalizirani bolesnici s ADPBB imaju više razine Hb u usporedbi s ostalim bolesnicima sa zatajenjem bubrega.

Potporne mjere uključuju povećani unos tekućine (pogotovo vode) u svrhu smanjenja lučenja vazopresina u bolesnika koji imaju očuvanu diurezu.

MTOR inhibitori, iako se ne koriste u svakodnevnoj kliničkoj praksi, mogu usporiti rast veličine bubrega, ali ne i smanjenje bubrežne funkcije.

Tolvaptan, antagonist vazopresinskog receptora 2, može imati povoljan učinak u bolesnika s ADPBB, ali se njegova uporaba još ne preporučuje. Tolvaptan usporava prirast volumena bubrega i gubitak bubrežna funkcije, ali zbog diureze čiste vode može izazvati nuspojave (npr. žeđ, polidipsija, poliurija) koje otežavaju redovito uzimanje lijeka. Također, tolvaptan može dovesti do teškog zatajenja jetre, te podaci o dugoročnim ishodima lijeka još nisu dovoljni kako bi potvrdili povoljan sigurnosni učinak.

Kod djece s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega, rano korištenje pravastatina može usporiti napredovanje strukturne bolesti bubrega (1).

Literatura

Ključne točke

  • Autosomno dominantna policistična bolest bubrega javlja se u oko 1/1000 ljudi.

  • Polovica bolesnika nema manifestacije, dok se kod ostalih postepeno javljaju bolovi u leđima, hematurija i/ ili hipertenzija, obično prije 30. godine života; 35 do 45% razvije zatajenje bubrega do 60. godine.

  • Ekstrarenalne manifestacije su česte i uključuju aneurizme cerebralnih i koronarnih arterija, valvularne bolesti srca te ciste u jetri, gušterači i crijevima.

  • Dijagnosticiranje PBB temelji se na slikovnim pretragama i kliničkom nalazu, dok je genetsko testiranje rezervirano za bolesnike s negativnom obiteljskom anamnezom, nejasnim rezultatima slikovnih pretraga te kod mladih bolesnika kod kojih je nužno postaviti dijagnozu radu daljnjeg postupka.

  • Ne preporučuje se rutinski probir asimptomatskih bolesnika na ADPBB odnosno rutinski probir bolesnika s ADPBB na cerebralne aneurizme.

  • Genetsko savjetovanje se preporučuje rođacima prvog koljena bolesnika s ADPBB.

  • Terapija ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora daje se za kontrolu hipertenzije te kako bi se spriječilo ožiljkavanje bubrega i njihova disfunkcija, ostale komplikacije treba liječiti kada nastaju. U obzir dolazi i terapija tolavaptanom.

Politika privatnosti