Imunoterapija

Autor: Peter J. Delves, PhD

Urednik sekcije: prof. dr. sc. Srđan Novak, dr. med.

Prijevod: Daniel Victor Šimac, dr. med.

Imunoterapijska sredstva koriste ili modificiraju imune mehanizme. Korištenje ovih sredstva se brzo razvija; nove skupine, novi lijekovi i nove indikacije za postojeće lijekove sigurno će se razvijati. Niz različite skupine imunoterapeutska sredstva su razvijena (vidi također tablicu Neka imunoterapeutska sredstva u kliničkoj primjeni

Monoklonska protutijela
Fuzijski proteini
Topivi citokinski receptori
Rekombinantni citokini
Mimetici malih molekula
Stanična terapija

Neka imunoterapijska sredstva u kliničkoj primjeni

Sredstva	Učinci	Neke indikacije
* mAb-i koji se koriste za dijagnostičko testiranje i radioloških snimanja nisu uključeni. The Antibody Society održava sveobuhvatan popis odobrenih protutijelska terapeutika i onih koji su u reviziji regulatora u Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.
ALCL = anaplastični limfom velikih stanica, prema engl. anaplastic large cell lymphoma; ANCA = antineutrofilna citoplazmatska protutijela; ASCT = autologna transplantacija matičnih stanica, prema engl. autologous stem cell transplantation; CAR = receptor kimeričnog antigena, prema engl. chimeric antigen receptor; CD = klaster diferencijacije, prema engl. cluster of differentiation; CLL = kronična limfocitna leukemija; CTLA = antigen citotoksičnih T-limfocita, prema engl. cytotoxic T-lymphocyte antigen; DMARD = antireumatski lijekovi koji modificiraju bolesti, prema engl. disease-modifying antirheumatic drugs; EGFR = receptora epidermalnog faktora rasta, prema engl. epidermal growth factor receptor; Fc = kristalizirajući fragment, prema engl. crystallizable fragment; FOLFIRI = leukovorin (folna kiselina), fluorouracil, plus irinotekan; FOLFOX = leukovorin (folna kiselina), fluorouracil, plus oksaliplatin; G-CSF = faktor stimulacije kolonije granulocita, prema engl. granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF = faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga, prema engl. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HER2 = receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2, prema engl. human epidermal growth factor receptor 2; HHV-8 = humani herpes virus 8; HNSCC = karcinom skvamoznih stanica glave i vrata, prema engl. head and neck squamous cell carcinoma; ICAM = molekula međustanične adhezije, prema engl. intercellular adhesion molecule; IFN = interferon; IL = interleukin; LDL = lipoprotein niske gustoće, prem engl. low density lipoprotein; mAb = monoklonsko protutijelo; MRD = minimalna rezidualna bolest; MSI-H = visoka nestabilnost mikrosatelita, prema engl. microsatellite instability-high; NSCLC = karcinom pluća nemalih stanica, prema engl. non small cell lung cancer; PD-L1 = ligand 1 programirane smrti, prema engl. programmed death–ligand 1; RANKL = ligand aktivator receptora nuklearnog faktora kappa beta, prema engl. receptor activator of nuclear factor kappa beta ligand; SLAMF7 = aktivacijska molekula signalizacijskog limfocita člana obitelji 7, prema engl. signaling lymphocyte activation molecule family member 7; TNF = faktor nekroze tumora, prema engl. tumor necrosis factor; VEGF-A = faktor rasta vaskularnog endotela A, prema engl. vascular endothelial growth factor A; VEGFR = VEGF receptor.
Monoklonska antitijela*
Abciximab	Antiglikoprotein IIb/IIIa receptor	Prevencija srčanih ishemijskih komplikacija u pacijenata podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji ili kod nekih visokorizičnih pacijenata s akutnim koronarnim sindromom
Adalimumab	Anti-TNF-alfa	Ankilozantni spondilitis Umjeren do teški suprativni hidradenitis Umjerena do teška Crohnova bolest otporna na standardne tretmane Umjeren do teški poliartikularni juvenilni idiopatski artritis Umjereni do teški reumatoidni artritis Umjeren do teški ulcerozni kolitis otporan na standardne tretmane Nezarazni, intermedijarni, posteriorni i pan uveitis Umjerena do teška plak psorijaza Psorijatični artritis
Alemtuzumab	Anti-B stanice (CD52)	KLL B stanice otporan na standardne tretmane Multipla skleroza u relapsu kod pacijenata koji su imali neprimjeren odgovor na ≥ 2 lijeka
Alirokumab	Anti-proprotein konvertaza subtilisin keksin tip 9	Snižavanje LDL kolesterola, kao dodatak dijeti i statinima, u odraslih sheterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom ili aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću
Atezolizumab	Anti-PD-L1	Lokalno uznapredovali ili metastatski prijelazni stanični (urotelni) karcinom Metastatski NSCLC Uznapredovali stadij raka malih stanica pluća Lokalno uznapredovali ili metastatski trostruko negativan rak dojke
Avelumab	Anti-PD-L1	Lokalno uznapredovala ili metastatski karcinom prijelaznih (urotelnih) stanica kod pacijenata s progresijom bolesti tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine Metastatski karcinom Merkel stanica Uznapredovali karcinom bubrega
Baziliksimab	Anti–IL-2 receptor	Sprječavanje akutnog odbacivanja transplantiranog bubrega
Belimumab	Anti-B limfocitni stimulacijski protein (anti-BLyS, prema engl. anti–B-lymphocyte stimulator protein)	Autoprotutijela-pozitivni sistemski eritematozni lupus u odraslih koji primaju standardno liječenje
Benralizumab	Anti-IL-5 receptor alfa	Dodatno liječenje održavanja kod pacijenata starijih od 12 godina s teškom eozinofilnom astmom
Bevacizumab	Anti-VEGF-A	Epitelni rak jajnika, jajovoda, ili primarni peritonealni rak (koristi se s paklitakselom, pegiliranim liposomskim doksorubicinom ili topotekanom u pacijenata s rekurentnom bolešću otporna na platinu koji su primili najviše 2 prethodna režima kemoterapije; s karboplatinom i paklitakselom, nakon čega slijedi bevacizumab kao monoterapija, za stadij III ili IV bolesti nakon početne kirurške resekcije; u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom ili karboplatinom i gemcitabinom, nakon čega slijedi bevacizumab kao monoterapija, za rekurentnu bolest osjetljiva na platinu) Glioblastom kod odraslih ako poremećaj napreduje nakon što su isprobana druga liječenja Metastatski rak debelog crijeva (koristi se s kemoterapijom na bazi IV 5-fluorouracila u prvoj ili 2. liniji liječenja) Metastatski rak debelog crijeva (koristi se s kemoterapijom na bazi fluoropirimidin-irinotekana ili fluorpirimidin-oksaliplatina kao 2. linija liječenja), ako je rak napredovao tijekom liječenja režimom prve linije koji sadrži bevacizumaba Metastatski karcinom bubrežnih stanica (koristi se s IFN-alfa) Otporan, rekurentan ili metastatski rak grlića maternice (koristi se s paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom) Kirurški neodstranjivo, lokalno napredovao, rekurentan ili metastatski neskvamozni NSCLC (koristi se s karboplatinom i paklitakselom kao prva linija liječenja)
Bezlotoksumab	Anti-Clostridioides (formerly, Clostridium) difficile toksin B	C. difficile infekcije u odraslih koji primaju antibiotike i kod kojih postoji visok rizik od recidiva
Blinatumomab	Bispecifičan: Anti-CD19 i anti-CD3c	Relapsna ili otporna ALL prekursora B stanica ALL prekursora B stanica u 1. ili 2. potpunoj remisiji s MRD ≥ 0.1%
Brentuksimab vedotin	Anti-CD30 (povezan s antimikotskom sredstvom monometil auristatin E)	Prethodno neliječeni stadij III ili IV Hodgkinov limfom (koristi se s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom) Hodgkinov limfom s visokim rizikom od relapsa ili progresije nakon post-ASCT konsolidacije Hodgkinov limfom nakon neuspjeha ASCT ili najmanje 2 režima kemoterapije s više lijekova u pacijenata koji nisu kandidati za ASCT Prethodno neliječeni sistemski ALCL ili drugi periferni T stanični limfomi s ekspresijom CD30 (koristi se s ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom) Sistemski ALCL nakon neuspjeha najmanje jedan režim kemoterapije s više lijekova Primarno kožno izražavanje ALCL ili mycosis fungoides s ekspresijom CD30 u pacijenata koji su prethodno primali sistemsku terapiju
Brodalumab	Anti-IL-17 receptor A	Umjerena do teška plak psorijaza kod odraslih koji ne reagiraju na druge sistemske terapije
Brolucizumab	Anti-VEGF-A	Neovaskularni (mokri) makularna degeneracija uzrokovana starenjem
Burosumab	Anti-faktor rasta fibroblasta 23	X-vezana hipofosfatemija u odraslih i pedijatrijskih pacijenata ≥ 6 mjeseci
Kanakinumab	Anti-IL-1 beta	Aktivni sistemski juvenilni idiopatski artritis u pacijenata ≥ 2 god. Giht u pacijenata koji nisu adekvatno odgovorili na liječenje NSAIL-ima ili kolhicinom, ili s kontraindikacijama ili intolerancijom na te lijekove, i kod kojih ponovljeni ciklusi kortikosteroida nisu prikladni Povremeni sindromi vrućice Kriopirin-povezani povremeni sindromi u pacijenata ≥ 4 god Povremeni sindromi povezani s TNF-receptorom Sindrom hiperimunoglobulin D/Deficiencija mevalonatne kinaze Obiteljska mediteranska vrućica
Caplacizumab	Anti-Von Willebrandov faktor	Odrasli pacijenti sa stečenom trombotičnom trombocitopeničnom purpurom (koristi se uz izmjenu plazme i imunosupresivnu terapiju)
Cemiplimab	Anti-PD-L1	Metastatski ili lokalno uznapredovali karcinom skvamoznih stanica kože u pacijenata koji nisu kandidati za kurativnu operaciju ili terapiju zračenjem
Certolizumab (pegiliran Fab' fragment)	Anti-TNF-alfa	Ankilozantni spondilitis Umjerena do teška Crohnova bolest, kod neprimjerenog odgovora na konvencionalno liječenje Umjerena do teška plak psorijaza Umjeren do teški reumatoidni artritis u odraslih Psorijatični artritis Neradiografski aksijalni spondiloartritis s objektivnim znacima upale
Cetuksimab	Anti-EGFR	Lokalno ili regionalno uznapredovali karcinom HNSCC (koristi se s terapijom zračenjem) Rekurentni lokalnoregionalni ili metastatski NNSCC (koristi se s terapijom na bazi platine i 5-fluorouracilom) Rekurentni ili metastatski HNSCC ako napreduje poslije terapije na bazi platine K-Ras divlji tip, metastatski kolorektalni rak koji eksprimira EGFR: Daje se kako slijedi: S FOLFIRI kao prva linija liječenja S irinotekanom ako karcinom je otporan na kemoterapiju na bazi irinotekana Kao monoterapija ako je kemoterapija na bazi oksaliplatina i irinotekana neučinkovita ili pacijenti ne mogu tolerirati irinotekan
Crizanlizumab	Anti-P-selektin	Anemija srpastih stanica
Daratumumab	Anti-CD 38	Multipli mijelom: Kao monoterapija ako su pacijenti primili ≥ 3 prethodne režime lijekova koji su uključivali inhibitor proteasoma i imunomodulatorni lijek ili Kao monoterapija ako je rak otporan na inhibitor proteasoma i imunomodulacijski lijek. U kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u novodijagnosticiranih pacijenata koji nisu podobni za ASCT i u pacijenata s relapsom ili otpornom bolešću koji su primili ≥ 1 prethodni režim lijekova U kombinaciji s bortezomibom, melfalanom i prednizonom u novodijagnosticiranih pacijenata koji nisu podobni za ASCT U kombinaciji s bortezomibom, talidomidom i deksametazonom u novodijagnosticiranih pacijenata koji ispunjavaju uvjete za ASCT U kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom u pacijenata koji su primili ≥ 1 prethodni režim lijekova U kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom u pacijenata koji su primali ≥ 2 prethodna režima lijekova koji su uključivali lenalidomid i inhibitor proteasoma
Denosumab	Anti-RANKL	Prevencija događaja povezani skeletom (primjerice prijelomi, bol u kostima) u pacijenata s multiplim mijelomom ili s metastazama u kostima od solidnih tumora. Liječenje odraslih i skeletno zrelih adolescenata s tumorom velikih stanica kosti, ako je tumor nemoguće kirurški odstraniti ili ako će kirurška resekcija vjerojatno dovesti do ozbiljnih morbiditeta Liječenje hiperkalcemije uslijed malignosti otporne na terapiju bisfosfonatima Osteoporoza u pacijenata s visokim rizikom od prijeloma Za povećanje koštane mase kod muškaraca koji primaju terapiju deprivacije androgena za metastatski rak prostate i kod žena koje primaju adjuvantnu terapiju inhibitorima aromataze za rak dojke s visokim rizikom od prijeloma
Dinutuksimab	Anti-GD2 glikolipid	Pedijatrijska neuroblastoma visokog rizika koja ima barem djelomičan odgovor na prethodne multimodalne terapije s više lijekova prve linije (koristi se s GM-CSF, IL-2 i izotretinoinom [13-cis-retinoidna kiselina])
Dupilumab	Anti-IL-4 receptor alfa	Umjeren do teški atopijski dermatitis u pacijenata u dobi od ≥ 12 godina kada bolest nije primjereno kontrolirana topikalnim terapijama ili kada se te terapije ne preporučuju Umjerena do teška atopijska astma u pacijenata u dobi od ≥ 12 godina s eozinofilnim fenotipom ili s astmom ovisna o oralnim kortikosteroidima Dodatno liječenje održavanja u odraslih s neadekvatno kontroliranom kroničnom rinosinuitisom s nosnom polipozom
Durvalumab	Anti-PD-L1	Lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom urotela ako bolest napreduje tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine, ili unutar 12 mjeseci neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja kemoterapijom na bazi platine Neoperativni NSCLC stadija III kada bolest nije napredovala nakon istodobne kemoterapije na bazi platine i terapije zračenjem
Ekulizumab	Anti-C5 komponenta komplementna	Atipični hemolitički uremijski sindrom Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
Elotuzumab	Anti-SLAMF7	Multipli mijelom kod pacijenata koji su primili 1 do 3 prethodne terapije (koristi se s lenalidomidom i deksametazonom) ili ≥ 2 prethodne terapije uključujući lenalidomid i inhibitor proteasoma (koristi se s pomalidomidom i deksametazonom)
Emapalumab	Anti-IFN-gama	Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza
Emicizumab	Bispecifični anti-faktor IXa i anti-faktor X.	Prevencija ili smanjenje epizoda krvarenja u pacijenata s hemofilijom A s ili bez inhibitora faktora VIII
Enfortumab vedotin	Anti-nektin-4 povezan s antimitotičkim lijekom monometil auristatinom E	Lokalno uznapredovali ili metastatski urotelni karcinom u pacijenata koji su prethodno primali neoadjuvantno/adjuvantno PD-1 ili PD-L1 inhibitor i kemoterapiju na bazi platine
Erenumab	Anti-peptidni receptor vezan za kalcitonin gen	Prevencija migrene
Evolokumab	Anti-proprotein konvertaza subtilisin keksin tip 9	Smanjenje kardiovaskularnog rizika u pacijenata s koronarnom bolešću Snižavanje LDL-kolesterola, kao dodatak prehrani i statinima (i drugim terapijama za snižavanje LDL-a), u odraslih s homozigotnom ili heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom ili aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću
Fremanezumab	Anti-peptidni receptor vezan za kalcitonin gen	Prevencija migrene
Galcanezumab	Anti-peptidni receptor vezan za kalcitonin gen	Prevencija migrene
Gemtuzumab	Konjugat anti-CD33 ozogamicina	Novodijagnosticiran CD33+ akutna mijeloidna leukemija u odraslih ili kod relapsa ili otporne bolesti u odraslih i djece ≥ 2 god
Golimumab	Anti-TNF-alfa	Umjerena do teška reumatoidni artritis (koristi se s metotreksatom) Psorijatični artritis (sam ili u kombinaciji s metotreksatom) Ankilozantni spondilitis Umjereni do teški ulcerozni kolitis, ako Pacijenti nemaju primjereni odgovor na ili ne podnose prethodno liječenje. ili Zahtijevaju kontinuiranu terapiju kortikosteroidima.
Guselkumab	Anti-IL-23	Umjerena do teška plak psorijaza
Ibalizumab	Anti-CD4	Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) tip 1 (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u odraslih s izrazito visokim stupnjem liječenja s infekcijom rezistentnom na više lijekove)
Ibritumomab tiuksetan	Anti-CD20 vezan za radioaktivni agens itrij 90	Ne-Hodgkinov limfom niskog stupnja ili folikularnog B staničnog koji se relapsirao tijekom ili nakon liječenja drugim lijekovima protiv raka Novodijagnosticirana folikularni B-stanicačni ne-Hodgkinov limfom nakon odgovora na početnu terapiju protiv raka
Idarucizumab	Anti-dabigatran	Ukidanje antikoagulantnih učinaka dabigatrana eteksilata kod potrebe za hitnu operaciju/hitne zahvate ili u životno ugrožavajućem ili nekontroliranom krvarenju
Infliksimab	Anti-TNF-alfa	Umjerena do teška Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis, kod neprimjerenog odgovora na konvencionalno liječenje Umjerena do teška reumatoidni artritis (koristi se s metotreksatom) Aktivan ankilozantni spondilitis Aktivni psorijatični artritis Kronična teška plak psorijaza kad drugo liječenje je manje prikladan
Inotuzumab	Konjugat anti-CD22-ozogamicina	Odrasli s relapsnom ili otpornom ALL prekursora B stanica
Ipilimumab	Anti-CTLA-4	Neoperabilni ili metastatski melanom kod pacijenata u dobi od ≥ 12 godina Melanom s patološkom zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova > 1 mm u pacijenta koji su imali potpunu resekciju, uključujući totalnu limfadenektomiju Prethodno neliječeni karcinom bubrežnih stanica (u kombinaciji s nivolumabom) MSI-H ili dMMR metastatski kolorektalni rak koji je uznapredovao nakon liječenja fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom (koristi se s nivolumabom) u pacijenata u dobi od ≥ 12 godina
Isatuximab	Anti-CD 38	U kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom za liječenje odraslih pacijenata s multiplim mijelomom koji su primili najmanje dvije prethodne terapije uključujući lenalidomid i inhibitor proteasoma
Iksekizumab	Anti-IL17A	Umjerena do teška plak psorijaza Aktivni psorijatični artritis Aktivan ankilozantni spondilitis
Lanadelumab	Anti-plazma kalikrein	Prevencija ponovljenih napadaja nasljednog angioedema u pacijenata u dobi od ≥ 12 godina
Mepolizumab	Anti-IL-5	Dodatno liječenje održavanja teške eozinofilne astme u pacijenata u dobi od ≥ 6 godina Odrasli pacijenti s eozinofilnom granulomatozom s poliangiitisom
Mogamulizumab	Anti-CCR4	Odrasli pacijent s relapsom ili refraktornom mycosis fungoides ili Sezaryjevim sindromom nakon ≥ 1 prethodne sistemske terapije
Moxetumomab pasudotox	Anti-CD22 vezan za skraćeni oblik Pseudomonas egzotoksin PE38	Odrasli pacijenti s relapsom ili refraktornom leukemijom dlakavih stanica koji su primili ≥ 2 prethodne sistemske terapije uključujući liječenje analogom purinskog nukleozida
Natalizumab	Anti-alfa-4 podjedinica integrina	Relaps multiple skleroze ili Chronove bolesti kad drugo liječenje nije prikladan
Necitumumab	EGFR1	Metastatski skvamozni NSCLC kao prva linija liječenja (koristi se s gemcitabinom i cisplatinom)
Nivolumab	Anti-PD-1	Neoperabilni ili metastatski melanom (koristi se s ipilimumabom i, ako je melanom pozitivan na BRAF V600 mutaciju, s BRAF inhibitorom) Metastatski NSCLC, ako napreduje tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine Uznapredovali karcinom bubrežnih stanica u pacijenata koji su prethodno primili terapiju antiangiogeneze ili kod neliječenih pacijenata ako se daje u kombinaciji s ipilimumabom Hodgkinov limfom koji se ponavlja ili napreduje nakon ASCT i kod posttransplantacijskog liječenja s brentuksimab vedotinom ili nakon ≥ 3 linije sistemske terapije, uključujući autologna ASCT Lokalno uznapredovali ili metastatski HNSCC ako bolest napreduje tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine Lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom urotela, ako bolest napreduje tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine MSI-H ili dMMR metastatski rak debelog crijeva koji je napredovao nakon liječenja s fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom Hepatocelularni karcinom prethodno liječen sorafenibom
Obiltoksaksimab	Antiprotektivni antigen Bacillus anthracis	Inhalacijski antraks (u kombinaciji s antibioticima)
Obinutuzumab	Anti-CD20	Folikularni limfom koji se vraća nakon ili koji je otporan na režim koji sadrži rituksimab (prvo se koristi s bendamustinom, a zatim kao monoterapiju) Odrasli pacijenti s prethodno neliječenom folikularnim limfomom II. stadija glomaznog (prema engl. bulky), III. stadija ili IV. stadija (koristi se s kemoterapijom nakon koje slijedi monoterapija obinutuzumabom kod pacijenata koji su postigli barem parcijalnu remisiju) Prethodno neliječena KLL (koristi se s klorambucilom)
Okrelizumab	Anti-CD20	Povratni ili primarni progresivni oblici multiple skleroze
Ofatumumab	Anti-CD20	Prethodno neliječena KLL u pacijenata za koje se terapija temeljena na fludarabinu smatra neprikladnom (koristi se s klorambucilom) Prošireno liječenje KLL-a kod pacijenata s potpunim ili djelomičnim odgovorom nakon ≥ 2 režima lijeka za povratne ili progresivne bolesti KLL otporna na fludarabin i alemtuzumab KLL relaps (koristi se s fludarabinom i ciklofosfamidom)
Omalizumab	Anti-IgE	Umjerena do teška astma kod pacijenata u dobi od > 6 godina s dokumentiranim alergijskim poremećajima neadekvatno kontroliranim inhalacijskim kortikosteroidima Kronična idiopatska urtikarija u pacijenata u dobi od ≥ 12 godina koji ostaju simptomatski unatoč H1 antihistaminskog liječenja.
Palivizumab	Anti-F protein respiratornog sincicijskog virusa (RSV)	Teška infekcija RSV-a donjih dišnih puteva kod djece
Panitumumab	Anti-EGFR	RAS divljeg tipa metastatski kolorektalni karcinom kao prva linija liječenja koja se koristi s FOLFOX-om ili kao monoterapija ako rak napreduje nakon prethodnog liječenja fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom
Pembrolizumab	Anti-PD-1	Neoperabilni ili metastatski uznapredovali melanom Adjuvantno liječenje melanoma sa zahvaćanjem limfnih čvorova nakon potpune resekcije MSCLC PD-L1+ kao monoterapija za liječenje prve linije kod pacijenata bez EGFR ili ALK genomskih tumorskih aberacija Kao monoterapija za liječenje pacijenata s metastatskim NSCLC PD-L1+ s progresijom bolešću tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine (pacijenti s EGFR ili ALK aberacijama genomskih tumora bi trebali imati progresiju bolesti na terapiji koju je odobrio FDA za te aberacije prije primanja pembrolizumaba ) Liječenje prve linije metastatskog neskvamoznog NSCLC kod pacijenata bez EGFR ili ALK genomskih tumorskih aberacija (koristi se s pemetreksedom i karboplatinom) Liječenje prve linije metastatskog neskvamoznog NSCLC (koristi se s pemetreksedom i karboplatinom) Metastatski rak malih stanica pluća s progresijom bolešću na ili nakon kemoterapije na bazi platine i najmanje jedne druge linije terapije Povratni ili metastatski HNSCC ako bolest napreduje tijekom ili nakon terapije na bazi platine Liječenje prve lijnije metastatskog ili neoperabilnog rekurentnog HNSCC (koristi se s fluorouracilom i kemoterapijom na bazi platine) Liječenje prve linije PD-L1+ metastatskog ili neoperabilnog rekurentnog HNSCC-a Pacijenti s Hodgkinovom limfomom s otpornom bolešću ili relaps nakon ≥ 3 prethodnih linija terapija Pacijent s primarnim medijastinalnim limfomom velikih B stanica s otpornom bolešću ili relaps nakon ≥ 2 prethodne linije terapije PD-L1+ lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom urotela u pacijenata koji ne ispunjavaju uvjete za kemoterapiju koja sadrži cisplatin ili koji ne ispunjavaju uvjete za kemoterapiju na bazi platine bez obzira na status PD-L1 ili koji imaju progresiju bolesti tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine ili unutar 12 mjeseci neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja kemoterapijom na bazi platine Neoperabilni ili metastatski MSI-H/dMMR solidni tumori, bez obzira na vrstu, koji su napredovali nakon prethodnog liječenja u pacijenata koji nemaju zadovoljavajuće alternativne mogućnosti liječenja Rak debelog crijeva koji je napredovao nakon liječenja s fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom PD-L1+ rekurentni lokalno uznapredovali ili metastatski želučani ili adenokarcinom gastroezofagealnog spoja s progresijom bolešću na ili nakon ≥ 2 prethodne linije terapije uključujući kemoterapiju na bazi fluoropirimidina i platine i, ako je prikladno, HER2/neu-ciljanu terapiju PD-L1+ rekurentni lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom skvamoznih stanica jednjaka s progresijom bolešću nakon ≥ 1 prethodne linije sistemske terapije PD-L1+ povratni ili metastatski rak grlića maternice s progresijom bolešću tijekom ili nakon terapije Hepatocelularni karcinom prethodno liječen sorafenibom Rekurentni lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom Merkelovih stanica Liječenje prve linije uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (koristi se s aksitinibom) Uznapredovali karcinom endometrija koji nema mikrosatelitnu nestabilnost u više regija (MSI-H) ili dMMR u pacijenata koji imaju progresiju bolesti nakon prethodne sustavne terapije i nisu kandidati za kurativnu operaciju ili terapiju zračenjem (koristi se s lenvatinibom)
Pertuzumab	Anti-HER2	Metastatski karcinom dojke HER2+ u pacijenata koji prethodno nisu primili anti-HER2 terapiju ili kemoterapiju za metastatski karcinom (koristi se s trastuzumabom i docetakselom) HER2+, lokalno uznapredovali, upalni ili rani stadij raka dojke (ili > 2 cm u promjeru ili čvor-pozitivne) za neoadjuvantno liječenja (koristi se s trastuzumabom i docetakselom) kao dio cjelovitog režima liječena za rani rak dojke
Polatuzumab	Anti-CD79b	Relaps ili refraktorni difuzni veliko B stanični limfom nakon ≥ 2 prethodne terapije (koristi se s bendamustinom i rituksimabom)
Ramucirumab	Anti-VEGFR-2	Metastatski rak debelog crijeva koji je napredovao tijekom ili nakon režima liječenja prve linije koji sadrži bevacizumab, oksiplatinu i fluorpirimidin (koristi se s FOLFIRI-om) Metastatski NSCLC koji je napredovao tijekom ili nakon kemoterapije na bazi platine (koristi se s docetakselom) Uznapredovali ili metastatskim adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja ako napreduje tijekom ili nakon prethodne kemoterapije koja sadrži fiuoropirimidin ili lijek koji sadrži platin (koristi se sam ili s paklitakselom) Hepatocelularni karcinom s razinom alfa-fetoproteina ≥ 400 ng/mL (> 400 mikrograma/L) i liječen sorafenibom
Ranibizumab	Anti-VEGF	Neovaskularni (mokri) makularna degeneracija uzrokovana starenjem Edem makule nakon okluzije vena mrežnice Dijabetički makularni edem Dijabetična retinopatija Miopična horoidalna neovaskularizacija
Ravulizumab	Anti-HCV	Paroksizmalna noćna hemoglobinurija Odrasli i djeca s atipičnim hemolitičko-uremičkim sindromom
Raksibacumab	Antiprotektivni antigen Bacillus anthracis	Inhalacijski antraks (u kombinaciji s antibioticima)
Reslizumab	Anti-IL-5	Dodatno liječenje održavanja teške eozinofilne astme u pacijenata u dobi od ≥ 12 godina
Risankizumab	Anti-IL-23	Umjerena do teška plak psorijaza kod odraslih koji ne reagiraju na druge sistemske terapije
Rituksimab	Anti–CD20	Relaps ili refraktorne CD20+ ne-Hodgkinov limfom niskog stupnja ili folikularnog B staničnog KLL CD20+ (koristi se s fludarabinom i ciklofosfamidom) Umjereni do teški reumatoidni artritis (koristi se s metotreksatom) kada je odgovor na TNF-antagoniste neprimjeren Umjeren do teški pemfigus vulgaris Granulomatoza s poliangiitisom Mikroskopski poliangitis
Romosozumab	Anti-sklerostin	Postmenopauzalna osteoporoza u žena s visokim rizikom od prijeloma ili pacijenata kod kojih druga dostupna terapija osteoporoze nije uspjela ili se ne može tolerirati
Sarilumab	Anti-IL-6 receptor	Odrasli s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom koji su imali neprimjeren odgovor ili intoleranciju na jedan ili više DMARD-ovi
Sekukinumab	Anti-IL-17A	Ankilozantni spondilitis Psorijatični artritis Umjerena do teška plak psorijaza
Siltuksimab	Anti-IL-6	Multicentrična Castlemanova bolest u pacijenata koji su HIV i HHV-8 negativni
Teprotumumab	Anti-IGF-1 receptor	Očna bolest štitnjače
Tildrakizumab	Anti-IL-23	Odrasli s umjerenom do teškom plak psorijazom
Tocilizumab	Anti-IL-6 receptor	Umjereni do teški reumatoidni artritis kada je odgovor na barem jedan od DMARD-a neprimjeren Poliartikularni ili sistemski juvenilni idiopatski artritis u pacijenata u dobi od ≥ 2 god Gigantocelularni arteritis Pacijenti u dobi od ≥ 2 godine koji imaju tešku ili po život opasnu bolest sindroma otpuštanja citokina nakon liječenja CAR T stanicama
Tositumomab	Anti-CD20 povezan s radioaktivnim jodom [¹³¹ja]	Refraktorni i relaps CD20+ folikularni ili transformirani ne-Hodgkinov limfom niskog stupnja koja je napredovala tijekom ili nakon terapije rituksimabom
Trastuzumab	Anti-HER2	Rak dojke HER2+ Metastatski adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja HER2+
Ustekinumab	Anti-IL-12 i -IL-23	Umjerena do teška plak psorijaza Umjerena do teška Crohnova bolest Umjereni do teški ulcerozni kolitis Psorijatični artritis
Vedolizumab	Anti-integrin alfa-4 beta-7	Umjereno do teški aktivni ulcerozni kolitis, ako je odgovor na konvencionalnu terapiju ili na TNF-antagoniste neprimjeren Umjerena do teška Crohnova bolest, ako je odgovor na konvencionalnu terapiju ili na TNF-antagoniste neprimjeren
Fuzijski proteini
Abatacept (CTLA-4 izvanstanične domene fuzioniran s Fc regijom IgG1)	Inhibicija aktivacije T stanica	Umjereni do teški reumatoidni artritis Umjeren do teški poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u pacijenata u dobi od ≥ 2 godine Psorijatični artritis
Denileukin diftitox (fuzija IL-2 s toksinom difterije)	Isporuka toksina CD25 komponenti IL-2 receptora	CD25+ kožne T stanični limfom
Etanercept (fuzija 2 CD120b TNF-alfa receptora na Fc regiju IgG1)	Smanjenje razine TNF-a	Reumatoidni artritis Poliartikularni juvenilni idiopatski artritisa u pacijenata u dobi od ≥ 2 godine Psorijatični artritis Ankilozantni spondilitis Plak psorijaza
Topivi receptor citokina
Anakinra (antagonist IL-1 receptora, ponekad pegiliran za duži poluživot)	Kompetitivna inhibicija IL-1 alfa i IL-1 beta aktivnosti	Umjereni do teški reumatoidni artritis u pacijenata u dobi od ≥ 18 godina Multisistemska upalna bolest novorođenčeta♦ (NOMID, prema engl. neonatal-onset multisystem inflammatory disease) Giht Artritis kalcijeveog pirofosfata (pseudogiht)
Citokini
INF-alfa	Antiproliferativno i antivirusno	Kronični hepatitis B u pacijenata u dobi od ≥ 3 godine Kronični hepatitis C u pacijenata u dobi od ≥ 5 godina Kod pacijenata u dobi od ≥ 18 godina: Kaposijev sarkom povezan s AIDS-om Leukemija vlasastih stanica Kronična mijeloična leukemija Metastatski melanom Agresivni folikularni ne-Hodgkinov limfom Condylomata acuminata
IFN-beta	Antiproliferativno i antivirusno	Smanjenje broja pogoršanja kod relapsa multipla skleroza
IFN-gama	Imunostimulirajuće i antivirusno	Kontrola infekcije u kroničnoj granulomatoznoj bolesti, odgađanje progresije u teškoj malignoj osteoporozi
IL-2	Imunostimulirajuće	Metastatski karcinom bubrežnih stanica i metastatski melanoma
IL-11	Trombopoetski faktor rasta	Prevencija od trombocitopenija nakon mijelosupresivne kemoterapije
G-CSF	Stimulacija proizvodnje granulocita	Poništenje neutropenije nakon kemoterapije ili transplantacije zbog hematoloških poremećaja ili raka Pacijenti s teškom kroničnom neutropenijom
GM-CSF	Stimulacija proizvodnje granulocita i monocita/makrofaga	Poništenje neutropenije nakon kemoterapije ili transplantacije zbog hematoloških poremećaja ili raka Pacijenti s teškom kroničnom neutropenijom
Stanična terapija
Aksikabtagen ciloleucel (CAR T)	CD19-usmjerena genetski modificirana autologna T stanica	Odrasli s relapsom ili otpornim limfomom velikih B stanica nakon ≥ 2 linije sistemne terapije
Sipuleucel-T	Autologne cirkulirajuće ICAM-1+ mononuklearne stanice periferne krvi aktivirane fosfotazom kiseline prostate i GM-CSF	Asimptomatski ili minimalno simptomatski metastatski rak prostate otporan na kastraciju (hormonska terapija)
Tisagenlecleucel (CAR T)	CD19-usmjerena genetski modificirana autologna T stanica	Pacijenti do 25 godina s ALL-om prekursora B stanica koji je otporan ili u drugom ili kasnijem relapsu Odrasli s relapsom ili otpornim limfomom velikih B stanica nakon ≥ 2 linije sistemne terapije

Monoklonska protutijela

Monoklonska protutijela (mAb) su proizvedeni in vitro za prepoznavanje specifičnih ciljanih antigena (Ag-i); oni se koriste za liječenje solidnih i hematopoetskih tumora, upalnih poremećaja, i infekcija. Većina mAb-a u kliničkoj uporabi cilja jedno Ag, no nekoliko ih je projektirano da budu bispecifični. Monoklonska protutijela koje su trenutno u kliničkoj primjeni uključuju

Mišji
Kimerični
Humanizirani
Potpuno humano

Mišja protutijela (mAt) se stvaraju nakon injektiranja antigena mišu te vađenja njegove slezene iz koje se dobivaju B stanice koje proizvode protutijela specifična za te antigene, spajanjem tih stanica s besmrtnim mijelomskim stanicama miša, daljnjim uzgojem ovih hibridnih stanica (npr. u kulturi stanica) i i prikupljanje protutijela. Iako su mišja protutijela slična ljudskim protutijelima, klinička primjena mišjeg protutijela je ograničena zbog toga što izazivaju proizvodnju ljudskog protutijela protiv miša i mogu izazvati serumsku bolest imunosnog kompleksa (reakcija preosjetljivosti tipa III), te se brzo uklanjaju.

Kako bi se smanjili probleme zbog korištenja čistih mišjih protutijela, istraživači su koristili tehnike rekombinantne DNK i stvorili monoklonska protutijela koja su dio ljudska i dio mišja. Ovisno o udjelu molekula protutijela koja su ljudska, nastali proizvod se zove kao jedno od sljedećeg:

Kimerično
Humanizirano

U oba slučaja, proces obično počinje kao gore navedeno s proizvodnjom mišje hibridomske stanice koja proizvode protutijela na željen antigen. Zatim je DNK za neke ili za sve od varijabilnog dijela mišjeg protutijela spojen s DNK za ljudski imunoglobulin. Dobivena DNK je stavljena u kulturi stanica sisavaca, gdje dolazi do ekspresije dobivenog gena i proizvodnja željenog protutijela. Ako se mišji gen za cijelu varijabilnu regiju ubaci uz ljudsku konstantnu regiju, produkt je nazvan "kimerično". Ako se koristi mišji gen samo za antigen-vezujuće hipervarijabilne regije u sklopu varijabilne regije, produkt je nazvan "humanizirano".

Kimerična monoklonska protutijela aktiviraju antigen–predočne stanice (APC-i) i T stanice učinkovitije od mišjih monoklonskih protutijela, no ipak mogu inducirati stvaranje humanih anti–kimeričnih protutijela.

Humanizirana monoklonska protutijela na različite antigene su dostupna za liječenje kolorektalnog raka, raka dojke, leukemija, alergije, autoimune bolesti, odbacivanje transplantata i respiratornu infekciju sincicijskim virusom

Potpuno ljudska monoklonska protutijela se proizvode primjenom transgeničnih miševa koji sadrže ljudske imunoglobulinske gene ili upotrebom fag predočenja (prema engl. phage display) (tj bakteriofag bazirana metoda kloniranja) imunoglobulinskih gena izoliranih iz ljudskih B stanica. Posve ljudska monoklonska protutijela imaju smanjenu imunogeničnost i stoga imaju manje neželjenih učinka kod pacijenata.

Monoklonska protutijela koja ciljaju molekule kontrolne točke na T stanicama ili tumorskim stanicama (nazivaju se inhibitori kontrolne točke - vidi tablicu Neka imunoterapijska sredstva u kliničkoj uporabi) se upotrebljavaju za sprječavanje podregulacije antitumorskih odgovora i za učinkovito liječenje nekih dosad otpornih rakova. Međutim, budući da su molekule kontrolnih točaka također uključene u druge tipove imunosnog odgovora, inhibitori kontrolne točke mogu uzrokovati ozbiljne imunim povezane upalne i autoimune reakcije (i sistemske i specifične za organe).

Fuzijski proteini

Ovi hibridni proteini nastaju povezivanjem genske sekvence koja kodira sve ili dio 2 različita proteina i tako stvara kimerični polipeptid koji uključuje poželjne atribute iz roditeljske molekule (npr. komponenta ciljanja stanica u kombinaciji sa toksinom stanica). Cirkulirajuće vrijeme poluživota terapijskih proteina često se može poboljšati tako da ih se spoji s drugim proteinom koji, naravno, ima dulji poluživot u serumu (npr. Fc regije IgG-a).

Topivi receptori citokina

Topivi oblici citokinskih receptora se koristi za terapijske reagense. Oni mogu blokirati djelovanje citokina vežući se s njima prije nego se vežu na uobičajene površinske stanične receptora.

Etanercept, fuzijski protein, sadrži 2 identična lanca iz CD120b receptora za faktor nekroze tumora (TNF) alfa. Ovo sredstvo stoga blokira TNF-alfa i koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa, poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, psorijatičnog artritisa, i plak psorijaze.

Topivi receptori interleukina (IL) (npr. za IL–1, IL–2, IL–4, IL–5 i IL– 6) se razvijaju za liječenje upalnih i alergijskih poremećaja te raka.

Rekombinantni citokini

Čimbenici koji stimuliraju kolonije (CSF prema engl. colony-stimulating factors), kao što su eritropoetin, granulocitni CSF (G-CSF) i granulocitno-makrofagni CSF (GM-CSF), koriste se kod pacijenata koji su podvrgnuti kemoterapiji ili transplantaciji zbog hematoloških poremećaja i rakova te kod pacijenata s teškom kroničnom neutropenijom (vidi tablicu Neka imunoterapijska sredstva u kliničkoj uporabi). Interferon–alfa (IFN–alfa) i IFN–gama se koriste za liječenje raka, poremećaja imunodeficijencije te virusnih infekcija; INF-beta se koristi kod relapsa multiple skleroze. Proučavaju se mnogi drugi citokini.

Anakinra, koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa, je rekombinantni, neznatno modificirani oblik prirodnog antagonista IL-1R; ovaj lijek se veže na receptor IL-1, i na taj način sprječava vezanje IL-1, ali za razliku od IL-1, ne aktivira receptor.

Stanice koje eksprimiraju citokinske receptore mogu biti obilježene modificiranom verzijom relevantnog citokina (npr. denileukin diftitoks, fuzijski protein koji sadrži sljedove iz IL–2 i iz difterijskog toksina). Denileukin se koristi kod kožnog T staničnog limfoma kako bi napao toksina stanicama koje eksprimiraju CD25 komponentu receptora IL–2.

Mimetici malih molekula

Mali linearni peptidi, ciklički peptidi i male organske molekule se razvijaju kao agonisti ili antagonisti za različite primjene. Pretraživanje baze peptida i organskih molekula može identificirati potencijalne male mimetike (npr. agonisti receptora za eritropoetin, trombopoetin i G–CSF).

Stanična terapija

Stanice imunosnog sustava se sakupe (npr. leukaferezom) i aktiviraju in vitro prije nego se vrate pacijentu. Cilj je da se pojača uobičajeno neprimjeren prirodni imunosni odgovor na rak. Metode aktivacije imunih stanica uključuje uporeba citokina da potaknu i povećaju broj antitumorskih citotoksičnih T stanica i uporeba pulsnog izlaganja antigen-predočnim stanicama kao što su dendritične stanice s tumorskim antigenima. Prije nego što se vrate pacijentu, T stanice mogu biti genetski modificirane tako da eksprimiraju receptore kimeričnih antigena (CAR, prema engl. chimeric antigen receptors) ili receptore T stanica (TCR, prema engl. T cell receptors) sposobne za prepoznavanje tumorskih antigena, to je pristup koji se pokazao učinkovit kod pacijenata s leukemijom i limfomom.