Sarkoidoza

Autori: Michael C. Iannuzzi, MD, MBA
Birendra P. Sah, MD, FCCP
Urednik sekcije: Željko Ivančević, dr. med.
Prijevod: Željko Ivančević, dr. med.

Sarkoidoza je upalna bolest za koju su karakteristični nekazeozni granulomi u jednom ili više organa ili tkiva; etiologija je nepoznata. Najčešće pogađa pluća i limfni sustav, ali može zahvatiti bilo koji organ. Plućni simptomi nisu uvijek izraženi (ograničena bolest), kašalj ne mora, ali može biti izražen, kao i dispeneja pri naporu i, rijetko, zatajenje pluća ili drugih organa (uznapredovala bolest). Na sarkoidozu se obično posumnja kada se jave plućni simptomi, a potvrđuje se RTG–om pluća, biopsijom i isključivanjem drugih uzroka granulomatozne upale. Prva linija terapije su kortikosteroidi. Prognoza je odlična u slučajevima ograničene bolesti, dok je u slučaju uznapredovale bolesti loša.

Sarkoidoza pogađa prvenstveno osobe u dobi između 20 i 40 godina, rjeđe djecu i starije. Svjetska prevalencija je najveća u američkih crnaca i Sjevernih Europljana, posebno Skandinavaca. Klinička slika bolesti jako varira s obzirom na rasu i etničko porijeklo, pa su tako u Američkih crnaca češće ekstratorakalne manifestacije. Sarkoidoza je nešto češća kod žena.

Löfgrenov sindrom

Löfgrenov sindrom se manifestira kao trijas kojega čine akutni poliartritis, nodozni eritem i hilarna adenopatija. Vrućica, malaksalost, uveitis i parotitis također mogu biti prisutni. Löfgrenov sindrom češći je među ljudima europskog podrijetla. Löfgrenov sindrom prolazi spontano. Bolesnici se obično mogu liječiti samo nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID). Stopa recidiva je niska.

Heerfordtov sindrom

Heerfordtov sindrom (uveoparotidna groznica) manifestira se oticanjem parotidne žlijezde (zbog sarkoidne infiltracije), uveitisom, kroničnom groznicom i rjeđe paralizom facijalnog živca. Heerfordtov sindrom može proći spontano. Terapija je ista kao za sarkoidozu.

Blauov sindrom

Blauov sindrom je bolest slična sarkoidozi koja se nasljeđuje autosomno dominantno, a manifestira se kod djece. Nije poznato je li mehanizam nastanka Blauovog sindroma isti kao i kod sarkoidoze dijagnosticirane u odraslih. Blauov sindrom se kod djece manifestira prije nego navrše 4 godine kao artritis, osip i uveitis. Blauov sindrom često prolazi spontano. Simptome obično ublažavaju nesteroidni protuupalni lijekovi.

Etiologija

Etiologija sarkoidoze

Smatra se da je sarkoidoza posljedica upalnog odgovora na antigen iz okoliša i to u genetski osjetljivih osoba. Predloženi okidači su:

  • Propionibacterium acnes i mikobakterije (moguće Mycobacterium tuberculosis katalaza-peroksidaza [mKatG] protein)

  • plijesan ili gljivice te neke neidentificirane tvari prisutne na radnim mjestima s ustajalim mirisima

  • pesticidi, posebno oni koji sadrže spojeve aluminija

Pušenje (duhan) je u obrnutoj korelaciji sa sarkoidozom.

Dokazi koji potkrepljuju genetsku osjetljivost (sklonost) su:

  • veća stopa podudarnosti bolesti kod jednojajčanih (monozigotnih) nego kod dvojajčanih (dizigotnih) blizanaca

  • povećana prevalencija sarkoidoze (oko 3,6 do 9,6%) među srodnicima u 1. ili 2. koljenu oboljelih od sarkoidoze

  • peterostruko povećanje relativnog rizika od razvoja sarkoidoze u braće i sestara oboljelih od sarkoidoze

  • identifikacija nekoliko mogućih humanih leukocitnih antigena (HLA) i ne-HLA gena povezanih sa sarkoidozom

Patofiziologija

Patofiziologija sarkoidoze

Nepoznati antigen pokreće stanični imunološki odgovor koji dovodi do nagomilavanja T–limfocita i makrofaga, oslobađanja citokina i kemokina te organizacije reaktivnih stanica u granulome. Pojava bolesti u obitelji i u nekim zajednicama ukazuje na genetsku predispoziciju, moguću izloženost istim faktorima ili, što je manje vjerojatno, na prenošenje bolesti s osobe na osobu.

Rezultat upalnog procesa su nekazeozni granulomi, što je glavni znak sarkoidoze. Granulomi su skup mononuklearnih stanica i makrofaga koji se diferenciraju u epiteloidne i multinuklearne orijaške stanice, okružene limfocitima, plazmocitima, fibroblastima i kolagenom. Granulomi najčešće nastaju u plućima i limfnim čvorovima, ali mogu zahvatiti bilo koji organ i uzrokovati značajnu disfunkciju. Granulomi u plućima obično su raspoređeni uzduž limfnih putova, najčešće u peribronhiolarnim, subpleuralnim i perilobularnim prostorima. Nakupljanje granuloma narušava arhitekturu zahvaćenih organa. Nije poznato vode li granulomi izravno u fibrozu ili je tijek nastanka paralelan.

Hiperkalcijemija se može pojaviti zbog povećane pretvorbe vitamina D u aktivirani oblik (1,25 hidroksi vitamin D), što rade aktivirani makrofagi. Hiperkalciurija je moguća čak i kod bolesnika s normalnom razinom kalcija u serumu. Nefrolitijaza i nefrokalcinoza su moguće, što ponekad dovodi do kronične bolesti bubrega.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi sarkoidoze

Simptomi i znakovi bolesti ovise o mjestu i stupnju zahvaćenosti organa i s vremenom se mijenjaju, počevši od spontanih remisija do kronične spore i bezbolne bolesti. Zato su neophodni češći kontrolni pregledi kako bi se otkrili novi simptomi različitih organa. U većini slučajeva bolest je asimptomatska pa ostaje neotkrivena. Plućni oblik ima > 90% odraslih bolesnika.

Simptomi i znakovi bolesti su dispneja, kašalj, pritisak u prsima te auskultacijski čujne krepitacije. Umor, malaksalost, slabost, gubitak apetita, mršavljenje i subfebrilitet su također česti nalazi. Sarkoidoza se može manifestirati kao vrućica nepoznatog podrijetla. Sistemska zahvaćenost uzrokuje različite simptome (vidi tablicu Sistemska zahvaćenost kod sarkoidoze), koji se razlikuju ovisno o rasi, spolu i dobi. Kod crnaca su vjerojatno više nego u bijelaca zahvaćene oči, jetra, koštana moždina, periferni limfni čvorovi i koža; eritema nodosum je iznimka. Kod žena je veća vjerojatnost za pojavu nodoznog eritema te za zahvaćenost očiju ili živčanog sustava. Muškarci i starije osobe imaju veću vjerojatnost za hiperkalcijemiju.

Manifestacije sarkoidozeSarkoidoza (dakriocistitis)

Ova slika prikazuje dakriocistitis koji se manifestira kao upala palpebralnog režnja suznih žlijezda u oba gornja kapka kod oboljelih od sarkoidoze.

© Springer Science+Business Media

Sarkoidoza (promjene na koži)

Ova fotografija prikazuje eritematozne plakove na licu kod oboljelih od sarkoidoze.

© Springer Science+Business Media

Nodozni eritem

Nodozni eritem oblik je panikulitisa karakteriziran palpabilnim, na dodir osjetljivim, crvenkastim ili ljubičastim supkutanim nodusima koji se najčešće pojavljuju na ekstenzornim stranama potkoljenica. Najčešće prati sistemske bolesti, uključujući streptokoknu infekciju, sarkoidozu i upalnu bolest crijeva.

Sliku ustupio Thomas Habif, MD.

Sarkoidoza (lupus pernio)

This photo shows violaceous plaques on the nose of a patient with sarcoidosis.

© Springer Science+Business Media

Sarkoidoza (nodularna)

Ova slika prikazuje nodule na koži kod pacijenta sa sarkoidozom.

Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.

Sarkoidoza (papulozna)

Ova slika prikazuje višestruke papule na usnama pacijenta sa sarkoidozom.

Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.

Sarkoidoza (noga)

Hipopigmentirana područja i potkožni čvorići u bolesnika sa sarkoidozom.

Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.

Djeca sa sarkoidozom mogu imati Blauov sindrom (artritis, osip, uveitis) ili manifestacije slične onima kod odraslih. Sarkoidoza se u ovoj dobnoj skupini može pogrešno zamijeniti za juvenilni idiopatski artritis (juvenilni reumatoidni artritis).

Sistemska sarkoidoza

Sustav

Procijenjena učestalost

Komentari

Pluća

> 90%

Granulomi nastaju u alveolarnim septama, stijenkama bronhiola i bronha, a uzrokuju difuznu bolest pluća; također su zahvaćene plućne arterije i vene

Često bez simptoma

Spontano izlječenje u većine bolesnika, ali može uzrokovati progresivnu disfunkciju pluća koja dovodi do ograničenja fizičkih funkcija, respiratorne insuficijencije i smrt u manjem broju slučajeva

Plućne limfne žile i nodusi

90%

Hilarna ili medijastinalna limfadenopatija slučajno otkrivena na RTG-u pluća kod većine bolesnika; bezbolna periferna ili cervikalna limfadenopatija kod drugih

Mišićni

50–80%

Asimptomatska bolest sa ili bez porasta enzima u većine bolesnika

Nekada podmukla ili akutna miopatija sa slabošću mišića

Hepatični

40–75%

Najčešće asimptomatska

Manifestira se blagim porastom parametara jetrene funkcije, hipolucentnim (manje zacrnjenim) lezijama na slikama dobivenim na CT-u s iv. radiokontrastom

Rijetko, klinički značajna kolestaza ili ciroza

Nejasna razlika između sarkoidoze i granulomatoznog hepatitisa kada sarkoidoza zahvaća samo jetru

Zglobovi

25–50%

Artritis gležnja, koljena, ručnog zgloba i lakta (najčešće)

Može izazvati kronični artritis s Jaccoudovim deformitetima ili daktilitis

Löfgrenov sindrom (trijas koji čine akutni poliartritis, nodozni eritem i hilarna adenopatija)

Hematološki

< 5–30%

Limfocitopenija

Anemija kronične bolesti

Anemija zbog granulomatozne infiltracije koštane moždine, koja ponekad dovodi do pancitopenije

Sekvestracija slezene koja uzrokuje trombocitopeniju

Leukopenija

Dermatološki

25%

Nodozni eritem:

  • crveni, tvrdi (indurirani) i bolni čvorovi osjetljivi na palpaciju na prednjoj strani potkoljenica

  • češći među ljudima europskog, portorikanskog ili meksičkog podrijetla

  • obično se smanji ili nestane za 3–6 mjeseci, ali može recidivirati

  • okolne zglobove obično pogađa artritis (Löfgrenov sindrom)

  • može biti dobar prognostički znak

Biopsija lezija nodoznog eritema nije potrebna jer nema granuloma koji su karakteristični za sarkoidozu

Uobičajene lezije na koži:

  • plakovi

  • makule i papule

  • supkutani noduli

  • hipopigmentacija

  • hiperpigmentacija

Lupus pernio:

  • ljubičasti plakovi na nosu, obrazima, usnama i ušima

  • češći među crnim Amerikancima i Portorikancima

  • često povezan s fibrozom pluća

  • loš prognostički znak

Očni

25%

Uveitis (najčešći) koji uzrokuje zamagljen vid, fotofobiju i suzenje

Može uzrokovati sljepoću

Spontano se povlači kod većine bolesnika

Manifestacije mogu biti konjunktivitis, iridociklitis, korioretinitis, dakriocistitis, infiltracija suznih žlijezda koja uzrokuje suhe oči, optički neuritis, glaukom ili kataraktu

Promjene koje zahvaćaju oči su češće među crnim Amerikancima i osobama japanskog podrijetla

Godišnji kontrolni (probirni) pregled je indiciran radi ranog otkrivanja bolesti

Psihijatrijski

10%

Depresija (često), ali nije jasno je li to primarna manifestacija sarkoidoze ili odgovor na dugotrajan tijek bolesti i učestale recidive

Renalni

10%

Asimptomatska hiperkalciurija (najčešća)

Intersticijski nefritis

Kronična bolest bubrega uzrokovana nefrolitijazom i nefrokalcinozom koja kod nekih bolesnika zahtijeva nadomjestak bubrega (dijaliza ili transplantacija)

Splenični

10%

Najčešće asimptomatska

Manifestira se bolovima u lijevom gornjem kvadrantu i trombocitopenijom ili je slučajan nalaz na RTG–u ili CT–u

Neurološki

< 10%

Kranijalna neuropatija, posebno 7. živca (uzrokuje paralizu facijalnog živca) ili 8. živca (uzrokuje gubitak sluha)

Optička i periferna neuropatija (često)

Može zahvatiti bilo koji kranijalni živac

Zahvaća središnji živčani sustav, a promjene su nodularne lezije ili difuzna upala meningealnih ovojnica, obično cerebeluma i moždanog debla

Centralni dijabetes insipidus, polifagija i pretilost, te promjene termoregulacije i libida

Nazalni sinusi

< 10%

Akutna i kronična granulomatozna upala sluznice sinusa daje simptome koji se ne mogu razlučiti od alergijskog i infektivnog sinusitisa

Dijagnoza se potvrđuje biopsijom

Češća je u bolesnika koji imaju lupus pernio

Kardiogeni

5%

Blokovi provođenja i aritmije (najčešće), koji ponekad uzrokuju iznenadnu smrt

Kardijalna dekompenzacija zbog restriktivne kardiomiopatije (primarne) ili plućne hipertenzije (sekundarne)

Prolazna disfunkcija papilarnih mišića i perikarditis (rijetko)

Češća je među Japancima, kod kojih je kardiomiopatija najčešći uzrok smrti povezane sa sarkoidozom

Koštani

5%

Osteolitičke ili cistične lezije

Osteopenija

Oralni

< 5%

Asimptomatski otok parotidne žlijezde (najčešće)

Parotitis s kserostomijom

Heerfordtov sindrom (uveoparotidna groznica), za koji su karakteristični uveitis, bilateralno otečene parotidne žlijezde, paraliza n. facialisa i kronična vručica

Oralni lupus pernio može izobličiti tvrdo nepce te zahvatiti obraze, jezik i desni

Gastrični ili intestinalni

Rijetka

Rijetko želučani granulomi

Rijetko zahvaća crijeva

Mezenterička limfadenopatija može izazvati bolove u abdomenu

Endokrini

Rijetka

Infiltracija hipotalamusa i hipofizne peteljke, što može uzrokovati panhipopituitarizam

Može uzrokovati infiltraciju štitnjače bez njene disfunkcije

Sekundarni hipoparatireoidizam zbog hiperkalcijemije

Pleuralni

Rijetka

Izaziva limfocitne eksudativne izljeve, obično bilateralne

Reproduktivni

Rijetka

Opisani su slučajevi sarkoidoze endometrija, ovarija, epididimisa i testisa

Bez utjecaja na plodnost

Bolest se može povući u trudnoći, a nakon poroda recidivirati

Dijagnoza

Dijagnoza sarkoidoze
  • radiološko snimanje toraksa

  • biopsija

  • isključivanje drugih granulomatoznih bolesti

Na sarkoidozu se najčešće posumnja kada se hilarna adenopatija slučajno otkrije na rendgenskoj snimci prsnog koša. Bilateralna hilarna adenopatija je najčešća patološka promjena. Stoga, ako se sumnja na sarkoidozu, prva pretraga trebala bi biti RTG prsnog koša, ako to već nije učinjeno. Na temelju izgleda (nalaza) rendgenske snimke toraksa može se ugrubo predvidjeti vjerojatnost spontane remisije (vidi tablicu Određivanje stadija sarkoidoze na temelju radiograma prsnog koša) kod bolesnika kojima su zahvaćeni samo torakalni limfni čvorovi. Međutim, određivanje stadija sarkoidoze, tj. njene proširenosti na temelju RTG-a prsnog koša može biti pogrešno; na primjer, ekstrapulmonalna sarkoidoza, kao što je kardijalna ili neurološka sarkoidoza, bez promjena na plućima može značiti lošu prognozu. Također, promjene verificirane na RTG-u pluća slab su pretkazatelj plućne funkcije, tako da rendgenska snimka prsnog koša možda neće biti točan pokazatelj težine plućne sarkoidoze.

Normalna (uredna) RTG slika prsnog koša (stupanj 0) ne isključuje dijagnozu sarkoidoze, osobito kada se sumnja na kardijalne ili neurološke promjene u sklopu sarkoidoze. CT visoke rezolucije osjetljiviji je za otkrivanje hilarne i medijastinalne limfadenopatije i patoloških promjena u parenhimu. Nalazi CT-a kod uznapredovalijih stadija (II do IV) sarkoidoze su:

Radiološke pretrage kod sarkoidozeSarkoidoza (I. stadij)

Bilateralna hilarna adenopatija u I. stadiju sarkoidoze.

Uz dopuštenje izdavača. Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Uredio J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Sarkoidoza (II. stadij)

Bilateralna hilarna adenopatija s intersticijskim infiltratima u II. stadiju sarkoidoze.

Uz dopuštenje izdavača. Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Uredio J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Sarkoidoza (III. stadij)

Difuzni intersticijski infiltrati bez hilarne adenopatije u III. stadiju sarkoidoze.

Uz dopuštenje izdavača. Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Uredio J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Sarkoidoza (IV. stadij)

Teška, difuzna fibroza s hilarnom adenopatijom i cističnim promjenama gornjih režnjeva u IV. stadiju sarkoidoze.

Uz dopuštenje izdavača. Iz: Tanoue L, Elias J. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Uredio J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Sarkoidoza pluća

CT toraksa visoke rezolucije pacijenta sa sarkoidozom koji pokazuje nodule različite veličine koji su raspoređeni duž limfnih žila, kao i nodule na pleuri koji se međusobno stapaju.

Sliku ustupila Birendra P. Sah, MD, FCCP.

Kada radiološka snimka upućuje na sarkoidozu, dijagnoza se potvrđuje biopsijom, tj. dokazivanjem nekazeoznih granuloma u bioptatu i isključivanjem drugih uzroka granulomatozne bolesti (vidi tablicu Diferencijalna dijagnoza sarkoidoze). Löfgrenov sindrom ne zahtijeva potvrdu biopsijom.

Stoga, u sklopu dijagnostičke obrade treba:

  • odabrati mjesto biopsije

  • isključiti druge uzroke granulomatozne bolesti

  • procijeniti težinu i proširenost (stupanj) bolesti kako bi se utvrdilo je li terapija indicirana

Mjesta za biopsiju

Mjesto pogodno za biopsiju može biti očito iz fizikalnog pregleda i početne obrade; periferni limfni čvorovi, lezije na koži i konjunktive su lako dostupna mjesta. Transbronhalna aspiracijska citopunkcija pod kontrolom endobronhalnog uzltrazvuka (EBUS-TBNA) medijastinalnog ili hilarnog limfnog čvora dijagnostički je uspješna u oko 90% slučajeva. Obično je to dijagnostički postupak izbora kod bolesnika s intratorakalnim promjenama.

Ako EBUS-TBNA nije dala dijagnozu može se pokušati s bronhoskopskom transbronhalnom biopsijom; ako bronhoskopska transbronhalna biopsija nije dala dijagnozu, može se pokušati još jedan put.

Ako EBUS-TBNA i bronhoskopska transbronhalna biopsija nisu dijagnostične ili ako bolesnik nije u stanju podnijeti bronhoskopiju, može se učiniti medijastinoskopija s biopsijom medijastinalnih ili hilarnih limfnih čvorova ili se može uraditi video-potpomognuta torakoskopska biopsija pluća (VATS) ili biopsija na otvorenim plućima kako bi se dobio uzorak plućnog tkiva. Ako se sumnja na sarkoidozu, ali fizikalni pregled ni radiološke snimke nisu otkrili mjesto pogodno za biopsiju, tada pozitronska emisijska tomografija (PET) može otkriti aktivne promjene u srcu, kostima, mišićima i mozgu pogodne za biopsiju.

Isključivanje drugih dijagnoza

Isključivanje drugih dijagnoza je ključno, osobito kada su simptomi i rendgenski znakovi minimalni, jer mnogi drugi poremećaji i procesi mogu uzrokovati granulomatoznu upalu (vidi tablicu Diferencijalna dijagnoza sarkoidoze). Tkivo dobiveno biopsijom (bioptat) treba kultivirati na gljivice i mikobakterije. Anamneza mora sadržavati podatke o profesionalnoj izloženosti (silikati, berilij), izloženosti određenom okolišu (pljesnivo sijeno, ptice i drugi antigeni koji izazivaju hipersenzitivni pneumonitis) i infektivnim antigenima (tuberkuloza, kokcidioidomikoza, histoplazmoza). Tuberkulinski test na koži s pročišćenim proteinskim derivatom (PPD) ili ispitivanje otpuštanja interferona gama treba učiniti u ranoj fazi dijagnostičke obrade.

Procjena težine bolesti

Težina bolesti se procjenjuje prema zahvaćenosti organa, na primjer, promjene zahvaćaju samo pluća

  • testovi za mjerenje (ispitivanje) plućne funkcije

Rezultati testova za ispitivanje plućne funkcije obično su normalni (uredni) u ranim stadijima bolesti, ali u uznapredovalom stadiju bolesti pokazuju restriktivne smetnje ventilacije i smanjen difuzijski kapacitet za ugljični monoksid (DLCO). Bronhoopstrukcija je također izražena i može ukazati na zahvaćanje bronhalne sluznice. Dodatno izvođenje 6-minutnog testa hodanja može dati još više podataka o funkcionalnom oštećenju nego rezultati samih testova za ispitivanje plućne funkcije. Bolesnici s opsežnim promjenama u plućima mogu imati normalnu saturaciju kisikom u mirovanju, ali mogu pokazati desaturaciju pri naporu.

Preporučeni rutinski probirni testovi za ekstrapulmonalnu bolest su:

  • 12-kanalni EKG i ehokardiografija

  • oftalmološki pregled procjepnom svjetiljkom

  • rutinski hematološki testovi za procjenu bubrežne i jetrene funkcije

  • razina kalcija u serumu i izlučivanje kalcija u 24-satnom urinu

Magnetska rezonancija srca (MRI) sa ili bez kontrasta (gadolinij) može biti prikladna u bolesnika s kardijalnim simptomima. Za bolesnika s neurološkim simptomima može biti potrebna MRI mozga ili kralježnice sa ili bez gadolinija, a scintigrafija kostiju i elektromiografija mogu biti prikladne metode za bolesnika s reumatološkim simptomima. Čini se da je PET najosjetljivija dijagnostička pretraga za otkrivanje koštane i druge ekstrapulmonalne sarkoidoze pa se koristi zajedno s MRI kod pacijenata kojima je bolest zahvatila srce. CT abdomena s radiokontrastom nije rutinska dijagnostička pretraga, ali može otkriti promjene u jetri ili slezeni (npr. povećanje, hiperdenzne lezije).

Laboratorijski testovi imaju pomoćnu ulogu kod postavljanja dijagnoze i određivanja opsega zahvaćenosti pojedinih organa. Kompletna krvna slika (KKS) s diferencijalnom krvnom slikom (DKS) može otkriti anemiju, eozinofiliju ili leukopeniju. Kako bi se otkrila hiperkalcijemija treba izmjeriti kalcij u serumu. Ureja, kreatinin i rezultati testova jetrene funkcije mogu biti povišeni kod sarkoidoze bubrega i jetre. Ukupni proteini mogu biti povišeni zbog hipergamaglobulinemije. Ubrzana sedimentacija eritrocita (SE) je čest, ali nespecifičan nalaz. Određivanje kalcija u 24–satnom urinu preporučuje se kada treba isključiti hiperkalciuriju, čak i kad je razina serumskog kalcija unutar normale. Povišena razina serumskog angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) također ukazuje na sarkoidozu, ali je nespecifična i može biti povišena kod drugih bolesti (npr. hipertireoza, Gaucherova bolest, silikoza, mikobakterijska bolest, gljivične infekcije, hipersenzitivni pneumonitis, limfom). Međutim, razina ACE, ako je povišena, može biti korisna za praćenje pridržavanja liječenja kortikosteroidima. Razina ACE naglo padne čak i kada bolesnici uzimaju niske doze kortikosteroida.

Bronhoalveolarna lavaža (BAL) koristi se da pomogne isključiti druge oblike intersticijske bolesti pluća ako je dijagnoza sarkoidoze dvojbena i isključiti infekcije. Nalazi BAL-a znatno se razlikuju, ali limfocitoza (> 10% limfocita) i/ili omjer CD4+/CD8+> 3,5 u lavatu ukazuje na dijagnozu u odgovarajućem kliničkom kontekstu. Međutim, izostanak ovih nalaza ne isključuje sarkoidozu.

Scintigrafiju čitavog tijela s galijem uvelike je zamijenio PET. Scintigrafija čitavog tijela s galijem može poduprijeti dijagnozu kad nema histološke potvrde (osim u tumorima Ga se nakuplja i u upalnim tkivima). Simetrično pojačano nakupljanje Ga u limfnim čvorovima medijastinuma i hilusa (lambda znak) te u suznim, parotidnim i žlijezdama slinovnicama (znak pande), su visoko sugestivni nalazi za sarkoidozu. Negativan rezultat kod bolesnika koji uzimaju prednizon nije vjerodostojan.

Prognoza

Prognoza za sarkoidozu

Iako je spontana remisija česta pojava, manifestacije i težina bolesti znatno variraju, te je mnogim bolesnicima potrebna kortikosteroidna terapija za ublažavanje simptoma ili progresivnog opadanja funkcije organa u jednom periodu njihove bolesti. Zato su potrebni višekratni kontrolni pregledi kako bi se pravovremeno otkrio recidiv. Gotovo dvije trećine pacijenata sa sarkoidozom na kraju postigne remisiju s malo ili bez posljedica. U oko 50% bolesnika koji su imali spontanu remisiju, remisija se događa unutar prve 3 godine nakon postavljanja dijagnoze. Manje od 10% ovih bolesnika ima recidiv nakon 2 godine. Pacijenti koji ne uđu u remisiju unutar 2 do 3 godine vjerojatno imaju kroničnu bolest.

Sarkoidoza je kronična bolest u do 30% slučajeva, dok 10 do 20% ima trajne posljedice. Bolest je smrtonosna u 1 do 5% bolesnika, obično zbog respiratorne insuficijencije uzrokovane plućnom fibrozom, a rjeđe zbog plućne hemoragije prouzročene aspergilomom. Međutim, u Japanu je najčešći uzrok smrti infiltrativna kardiomiopatija jer izaziva aritmije i kardijalnu dekompenzaciju.

Prognoza je lošija za bolesnike s ekstrapulmonalnom sarkoidozom, a naročito za bolesnike crne rase. Remisija je zabilježena kod 89% bijelaca i 76% crnaca bez ekstratorakalne bolesti, te kod 70% bijelaca i 46% crnaca s ekstratorakalnom bolešću.

Dobri prognostički znakovi su:

  • Löfgrenov sindrom (trijas: akutni poliartritis, nodozni eritem i hilarna adenopatija)

Loši prognostički znakovi su:

  • kronični uveitis

  • lupus pernio

  • kronična hiperkalcijemija

  • neurosarkoidoza

  • zahvaćenost srca

  • opsežne promjene u plućima i/ili razvoj plućne hipertenzije

Međutim, postoje male razlike što se tiče dugoročnog ishoda između liječenih i neliječenih bolesnika, a recidiv je čest nakon završetka liječenja.

Liječenje

Liječenje sarkoidoze
  • NSAID

  • kortikosteroidi

  • imunosupresivi

  • antitijela protiv faktora nekroze tumora-alfa (TNF-alfa)

Budući da sarkoidoza često prolazi spontano, asimptomatske bolesnike i one s blagim simptomima nije potrebno liječiti, premda i takve treba kontrolirati radi otkrivanja znakova pogoršanja bolesti. Ovi se bolesnici mogu kontrolirati serijskim RTG snimkama toraksa, testovima za mjerenje plućne funkcije (uključujući difuzijski kapacitet) i markerima ekstratorakalnog zahvaćanja (npr. rutinski testovi koji pokazuju funkciju bubrega i jetre, godišnji oftalmološki pregled procjepnom svjetiljkom). Učestalost kontrolnih pretraga ovisi o težini bolesti.

Među bolesnike koje je potrebno liječiti bez obzira na stadij spadaju oni sa:

  • pogoršanjem simptoma

  • ograničenjem aktivnosti

  • značajnim gubitkom ili pogoršanjem plućne funkcije

  • zabrinjavajućim RTG nalazima (kavitacija, fibroza, pseudotumorske promjene, znakovi plućne hipertenzije)

  • promjenama koje zahvaćaju srce, živčani sustav ili oči

  • renalnom ili hepatičkom insuficijencijom

  • umjerenom do teškom hiperkalcijemijom

  • nagrđujućim promjenama na koži (lupus pernio) ili zglobovima

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) koriste se za liječenje mišićno-koštanih simptoma.

Kortikosteroidi

Liječenje simptoma započinje kortikosteroidima. Patološke promjene na rendgenskim snimkama prsnog koša bez značajnih simptoma ili dokaza o smanjenju funkcije organa nisu indikacija za kortikosteroidnu terapiju. Standardni protokol je prednizon od 20 mg do 40 mg per os 1×/dan, ovisno o simptomima i težini bolesti. Primjenjuje se i režim liječenja koje se provodi svaki drugi dan: npr. prednizon 40 mg per os jednom svaki drugi dan. Međutim, ponekad doza mora biti > 40 mg/dan da bi se smanjile komplikacije u bolesnika koji već imaju neurološku bolest. Terapijski odgovor obično se javlja nakon 6–12 tjedna, pa simptome, novi RTG pluća i rezultate testova za ispitivanje plućne funkcije treba ponovo procijeniti između 6 i 12 tjedana. Kronični, podmukli slučajevi mogu reagirati sporije na terapiju. Doza kortikosteroida se postupno smanjuje do doze održavanja (npr. prednizon 10 do 15 mg/dan) ako je utvrđeno da bolest reagira na lijek, a ista se terapija nastavlja najmanje 6 do 9 mjeseci ako dođe do poboljšanja.

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prerano smanjenje doze lijeka može dovesti do recidiva. Lijek se polako ukida ako povoljnog terapijskog odgovora nema ili je dvojben. Kortikosteroidna terapija se na kraju mora prekinuti u većini slučajeva, ali budući da u do 50% bolesnika dođe do recidiva, bolesnike treba redovito kontrolirati, obično svakih 3 do 6 mjeseci. Kortikosteroidnu terapiju treba opet uvesti u slučaju recidiva, tj. ponovne pojave simptoma i znakova. Budući da niske doze kortikosteroida suprimiraju proizvodnju angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), periodične kontrole razine ACE u serumu mogu poslužiti za procjenu pridržavaju li se bolesnici koji imaju povišenu razinu ACE propisane kortikosteroidne terapije.

Inhalacijski kortikosteroidi mogu ublažiti kašalj bolesnicima koji imaju endobronhalnu sarkoidozu ili bronhalnu hiperreaktivnost.

Lokalni kortikosteroidi mogu biti korisni kod sarkoidoze koja zahvaća kožu, nosne sinuse i oči.

Profilaksu protiv pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii treba razmotriti ako bolesnici uzimaju > 20 mg prednizona dnevno ili njegov ekvivalent dulje od mjesec dana ili ako uzimaju imunosupresive.

Alendronat ili neki drugi bifosfonat mogu biti lijek izbora za prevenciju osteoporoze izazvane kortikosteroidima. No, uzimanje pripravaka kalcija ili vitamina D je rizično jer može dovesti do hiperkalcijemije zbog endogene proizvodnje aktivnog vitamina D (1,25 dihidroksi vitamina D) u sarkoidnim granulomima. Razina kalcija u serumu i 24-satnom urinu trebala bi biti unutar granica normale prije početka uzimanja takvih pripravaka.

Imunosupresivi

Imunosupresivi su često učinkoviti u refraktornim slučajevima. Na primjer, imunosupresivni lijekovi koriste se kada:

Prije dodavanja drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti moguće razloge izostanka kliničkog poboljšanja, kao što su nesuradljivost, komorbiditet, plućna hipertenzija i terminalni stadij fibroze.  

Metotreksat je imunosupresiv koji se najčešće primjenjuje. Bolesnicima treba 6 mjeseci davati metotreksat u dozi od 10 do 15 mg/tjedan. Bolesnike treba testirati na infekciju virusom hepatitisa B i virusom hepatitisa C prije početka liječenja metotreksatom. U početku se metotreksat i kortikosteroidi daju zajedno; nakon 6 do 8 tjedana, doza kortikosteroida može se postupno smanjiti i, u mnogim slučajevima, ukinuti. Međutim, za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora na metotreksat može biti potrebno od 6 do 12 mjeseci. U takvim se slučajevima doza prednizona mora smanjivati sporije. KKS i jetrene enzime treba kontrolirati svakih 1 do 2 tjedna u početku, a kad se doza ustali, svakih 4 do 6 tjedana. Bolesnicima koji se liječe metotreksatom preporučuje se davati folnu kiselinu (1 mg per os 1×/dan).

Ostali imunosupresivi su azatioprin, mikofenolat, ciklofosfamid, leflunomid i hidroksiklorokin. Hidroksiklorokin (400 mg per os 1×/dan ili 200 mg per os 2×/dan) može biti učinkovit za liječenje hiperkalcijemije, artralgije, kožnog oblika sarkoidoze ili povećanih lagano bolnih ili deformiranih perifernih limfnih čvorova. Oftalmološki pregled treba obaviti prije početka primjene hidroksiklorokina i svakih 6 do 12 mjeseci tijekom liječenja kako bi se pratila njegova okularna toksičnost.

Recidiv je čest nakon prestanka uzimanja imunosupresiva.

Antitijela protiv faktora nekroze tumora-alfa

Infliksimab može biti učinkovit u liječenju kronične plućne sarkoidoze ovisne o kortikosteroidima, refraktornog lupus pernio i neurosarkoidoze. Prije početka terapije bolesnicima bi trebalo uraditi tuberkulinski kožni test s pročišćenim proteinskim derivatom (PPD) ili Quantiferonski test (engl. IGRA, interferona gamma release assay, tj. test otpuštanja interferona gama) na tuberkulozu. Infliksimab se daje intravenski 3 do 5 mg/kg jedanput, opet 2 tjedna kasnije, zatim jednom mjesečno. Za maksimalni odgovor može biti potrebno 3 do 6 mjeseci. Adalimumab se može uzeti u obzir za bolesnike koji su uspješno liječeni infliksimabom, ali su razvili antitijela ili reakcije na infuziju.

Ostale terapijske mogućnosti

Bolesnici koji imaju srčani blok ili ventrikularne aritmije zbog zahvaćenosti srca trebaju imati ugrađen implantabilni defibrilator i elektrostimulator srca, kao i farmakoterapiju.

Zasad ne postoje odgovarajući lijekovi koji sprječavaju razvoj plućne fibroze.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH) u sklopu sarkoidoze liječi se diureticima i oksigenoterapijom. Do sada nije utvrđeno da je terapija plućnim vazodilatatorima korisna (1).

Transplantacija organa je opcija za bolesnike u terminalnom stadiju plućne, kardijalne ili hepatičke sarkoidoze, iako je recidiv bolesti moguć u presađenom organu.

Umjereno ili teško oštećenje plućne funkcije može biti predskazatelj smrtnog ishoda kod bolesnika sa sarkoidozom koji su zaraženi sa SARS-CoV-2. Kao i kod bolesnika s drugim upalnim bolestima pluća, tijekom pandemije COVID-19, imunosupresive treba koristiti razborito.

Literatura

Ključne poruke