Hemofilija

Autor: Joel L. Moake, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Tomislav Brblić, dr. med.

Hemofilije su česte nasljedne koagulopatije uzrokovane nedostatkom faktora VIII ili faktora IX. Težina manjka određuje vjerojatnost i obim krvarenja. Krvarenje u duboka tkiva i zglobove nastupa obično nekoliko sati nakon ozljede. Na dijagnozu se obično posumnja u bolesnika s povišenim APTV-om i normalnim PV-om i trombocitima, a potvrđuje se određivanjem razina faktora VIII i IX. Pri sumnji ili očitom akutnom krvarenju, kao i za očekivano krvarenje (npr. prije kirurškog zahvata), liječenje uključuje nadoknadu manjkavog čimbenika.

(Vidi također Pregled poremećaja koagulacije.)

Na hemofiliju A (manjak faktora VIII) otpada oko 80% svih slučajeva; hemofilija B (manjak faktora IX) ima istu kliničku sliku i probirne laboratorijske nalaze. Obje bolesti se nasljeđuju X-vezano recesivno. Za njihovo razlikovanje potrebno je odrediti razinu specifičnog čimbenika.

Etiologija

Hemofilija je nasljedna bolest uzrokovana mutacijama, delecijama ili inverzijama gena za faktor VIII ili IX. Kako su ti geni smješteni na X kromosomu, hemofilija pogađa skoro isključivo muškarce. Kćeri hemofiličara su obligatne prenositeljice, a sinovi su zdravi. Svaki sin prenositeljice ima 50%–tnu vjerojatnost hemofilije, a svaka kćer 50%–tnu vjerojatnost prenositeljstva.

Patofiziologija

Za normalnu hemostazu (vidi sliku Putevi u zgrušavanju krvi) nužno je > 30% od normalnih razina faktora VIII i IX. Većina bolesnika s hemofilijom imaju < 5% od normalne razine; neki imaju iznimno niske razine (<1%). Funkcionalna razina (aktivnost) faktora VIII ili IX u hemofilije A i B, a time i težina krvarenja, varira ovisno o specifičnoj mutaciji u genu za faktor VIII ili IX.

Putevi u zgrušavanje krvi.

Prenositelji obično imaju razine oko 50%; rijetko, slučajnom inaktivacijom normalnog X kromosoma tijekom ranog embrionalnog razvoja rezultira nosačem koji ima faktor VIII ili IX razine < 30%.

Većina hemofiličara liječenih koncentratima plazme u ranim 80–im godinama prošlog stoljeća inficirano je HIV–om zbog kontaminacije pripravaka. Neki od njih, u sklopu HIV infekcije, obole od imune trombocitopenije koja može pogoršati krvarenje.

Simptomi i znakovi

Hemofiličari krvare u tkiva (npr. hemartroze, mišićni hematomi, retroperitonealne hemoragije). Krvarenja mogu nastati neposredno ili se javljaju polako, ovisno o stupnju traume i razinama faktora VIII ili IX u plazmi. U početku krvarenja javljaju se bolovi, većinom prije drugih znakova krvarenja. Kronična ili ponavljana krvarenja u zglobove mogu uzrokovati sinovitis i artropatiju. Čak i neznatna ozljeda glave može izazvati intrakranijsko krvarenje. Krvarenje u bazu jezika može dovesti do po život opasne kompresije dišnih puteva.

Pri blagoj hemofiliji (razina faktora 5–25% normale), do znatnih krvarenja dolazi tek nakon kirurškog zahvata ili vađenja zuba.

Umjerenu hemofiliju (razina faktora 1–5% normale) obično prate krvarenja nakon beznačajnih ozljeda.

Tešku hemofiliju (razina faktora VIII ili IX < 1% normale) cijelog života prate obilna krvarenja, koja nastupaju ubrzo nakon porođaja (npr. veliki kefalhematomi nakon poroda, opsežno krvarenje nakon obrezivanja).

Dijagnoza

  • broj trombocita, PV, APTV, razine faktora VIII i IX

  • ponekad se treba odrediti von Willebrandov faktor (aktivnost, antigen i sastav multimera)

Na hemofiliju se obično posumnja kod pacijenata s recidivirajućim krvarenjima, neobjašnjivim hemartrozama ili produljenim APTV-om. U tom slučaju treba odrediti PV, APTV, trombocite i razine faktora VIII i IX. U hemofiliji je produljen APTV, ali su PV i trombociti uredni.

Mjerenjem razine faktora VIII i IX utvrđuje se tip i težina hemofilije. Budući da razine faktora VIII mogu biti snižene i u von Willebrandov-oj bolesti (VWD), aktivnost von Willebrandovog faktora (VWF), antigen i multimerni sastav mjeri se u bolesnika s novodijagnosticiranom hemofilijom A, osobito ako je poremećaj blag i obiteljska anamneza ukazuje da su pogođeni i muški i ženski članovi obitelji. Ponekad se žena nositeljica hemofilije A može odrediti mjerenjem razine faktora VIII. Slično tome, mjerenje razine faktora IX često identificira nositeljicu hemofilije B.

U specijaliziranim centrima se nošenje bolesnog gena može dokazati PCR analizom dijela DNK koji nosi gen za faktor VIII, a uzrokovanjem korionskih resica u 12. tjednu ili amniocentezom u 16. tjednu trudnoće može se prenatalno dijagnosticirati hemofilija A. Ovi su zahvati opterećeni s 0,5–1%–tnim rizikom pobačaja.

Nakon uzastopnih nadoknada faktora VIII ili IX, oko 30% pacijenata s teškom hemofilijom A i 3% pacijenata s hemofilijom B stvore izoantitijela na faktor VIII ili IX (aloantitijela) koja ometaju prokoagulantnu aktivnost kasnije infundiranih pripravaka. Hemofiličare stoga treba testirati na izoprotutijela (npr. mjerenjem skraćenja APTV-a neposredno nakon miješanja bolesnikove s jednakim volumenom zdrave plazme i ponavljanjem mjerenja nakon inkubacije kroz 1 h), naročito prije elektivnog zahvata koji zahtijeva nadoknadno liječenje. Ako se utvrde izoprotutijela, njihov se titar određuje stupnjem inhibicije faktora VIII različitim razrjeđenjima bolesnikove plazme.

Savjeti i zamke

  • Budući da se razina faktora VIII može smanjiti von Willebrandov-oj bolesti, preporuča se mjerenje von Willebrandov-og faktora(vWF), tj. njegove aktivnosti, antigena i sastava multimera u bolesnika s tek dijagnosticiranom hemofilijom A.

Prevencija

Članove obitelji koji su nositelji treba identificirati tako da im se može ponuditi genetsko savjetovanje.

Pacijenti bi trebali izbjegavati acetilsalicilnu kiselinu i NSAIDe (oba inhibiraju funkciju trombocita). Vrlo je važna dobra njega zubi čime se izbjegavaju ekstrakcije i drugi zahvati oralne kirurgije. Lijekovi treba dati per os ili IV; IM injekcija može izazvati hematome.

Bolesnike s hemofilijom treba cijepiti protiv hepatitisa B.

Liječenje

  • nadoknada deficijentnog faktora

  • ponekad antifibrinolitici

Ako postoji sumnja na krvarenje, liječenje treba započeti odmah, prije rezultata dijagnostičkih pretraga. Primjerice, liječenje glavobolje, koja bi mogla biti posljedica intrakranijskog krvarenja, počinje prije CT snimanja.

Liječenje se temelji na nadoknađivanju manjka odgovornog faktora.

Kod hemofilije A, koncentracija faktoraVIII trebala bi se podići na sljedeće razine:

  • oko 30% od normale kako bi se spriječilo krvarenje nakon vađenja zubi, ili za prekid tek započetog krvarenja u zglob

  • 50% od normale u slučaju teškog intraartikularnog ili intramuskularnog krvarenja

  • 100% od normale prije velike operacije ili u slučaju intrakranijalnog, intramiokardnog ili drugog po život opasnog krvarenja

Ponavljane infuzije s ½ početno izračunate doze treba potom ponavljati svakih 8–12 h da bi se nakon većeg kirurškog zahvata ili krvarenja opasnog po život najniže razine održavale > 50% kroz 7–10 dana. Svaka j/kg faktora VIII podiže mu koncentraciju za oko 2%. Prema tome, da bi se razina faktora VIII podigla sa 0% na 50% potrebno je dati oko 25 j/kg.

Faktor VIII se daje kao pročišćeni koncentrat, dobiven od brojnih davatelja. Podvrgava se virusnoj inaktivaciji, koja međutim ne mora uvijek eliminirati parvoviruse i hepatitis A viruse. Rekombinantnifaktor VII nije opterećen virusia te mu se obično daje prednost, osim u slučaju seropozitivnosti na HIV ili viruse hepatitisa B ili C.

U hemofiliji B, faktor IX daje se svaka 24 h, kao rekombinantni ili purificirani, virusno inaktivirani pripravak. Ciljne razine su iste kao za faktor VIII, ali za njihovo postizanje trebaju više doze nego u hemofiliji A (u pravilu oko 2× veće) jer je molekula faktora IX manja i, za razliku od faktora VIII, ima veliki vanžilni volumen distribucije.

Svježe smrznuta plazma sadrži oba faktora. Međutim, ako nije provedena izmjena plazme, bolesnicima s teškom hemofilijom se ne može dati dostatna količina plazme za podizanje faktora VIII ili IX na terapijske razine. Zato svježe smrznuta plazma dolazi u obzir samo kao žurna nadoknada u nestašici koncentrata ili kad koagulopatija još nije točno utvrđena.

Rekombinantni faktor VIII-Fc fuzijski protein (1), rekombinantni faktor IX-Fc fuzijski protein (2), pegilirani (PEG) rekombinantni faktor VIII (3), i pegilirani faktor IX (4) svi imaju dulji poluvijek raspada in vivo, a studije pokazuju da bolje kontroliraju krvarenje kod hemofilije A i B.

Za hemofiliju A, emicizumab je rekombinantno humanizirano bispecifično monoklonsko antitijelo koje se veže na faktor IX i faktor X, povezujući ih s aktivnim kompleksom sličnim faktoru X s enzimskom aktivnošću koji uklanja potrebu za faktorom VIII i može biti učinkovit tretman za hemofiliju A (5).

Noviji terapijski agensi u kliničkim ispitivanjima za hemofiliju A ili B uključuju fitusiran i concizumab (6, 7). Fitusiran je mala inhibitorna RNA koja uništava proizvodnju prirodnog antikoagulantnog proteina, antitrombina. Concizumab je humanizirano monoklonsko antitijelo koje blokira inhibitor puteva tkivnog faktora (TFPI), još jedan prirodni antikoagulantni protein i time povećava proizvodnju trombina kod hemofilije A i B.

Genska terapija u kojoj se pomoću adenovirusa prenosi gen faktora VIII ili IX također je u kliničkim ispitivanjima za liječenje hemofilije A ili B (8).

I vWF i faktor VIII se pohranjuju u Weibel-Palade tijelešcima endotelnih stanica, te se izlučuje kao odgovor na njihovu stimulaciju (4). Stoga se kao dopunska terapija u blagoj do umjerenoj hemofiliji može koristiti sintetski analog vazopresina, DDAVP (deamino-D-arginine vazopresin, poznat i kao dezmopresin). Kao što je opisano i u VWD, dezmopresin može privremeno povisiti razine faktora VIII. Prije terapijske primjene treba testirati odgovor bolesnika. Daje se nakon manjih ozljeda ili prije elektivne oralne kirurgije, kad može zamijeniti nadoknadnu terapiju. Propisuje se samo bolesnicima s blagim oblicima hemofilije A (razine faktora VIII ≥5%) koji su pokazali povoljan odgovor.

Antifibrinolitike (ε–aminokapronska kiselina 2,5–4 g PO 4×/dan kroz 7 dana ili traneksamična kiselina 1–1,5 g PO 3– 4×/dan kroz 7 dana) treba dati radi prevencije kasnih krvarenja nakon ekstrakcije zuba ili drugih ozljeda sluznice orofarinksa (npr. laceracija jezika).

Literatura

  • 1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et alMahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al. Faza 3 studija rekombinantnog faktora VIII Fc fuzijskog proteina u teškim hemofilije A. Blood 123:317–325, 2014.

  • 2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et alPowell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al. Faza 3. Proučavanje rekombinantnog faktora IX Fc fuzijskog proteina u hemofilije B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

  • 3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et alPegilirani, rekombinantni faktor VIII pune duljine za profilaktičko i zahtjevno liječenje teške hemofilije A. BloodBlood 126: 2345–2347, 2015.

  • 4. Collins PW, Young G, Knobe K, et alCollins PW, Young G, Knobe K, et al. Rekombinantne dugog djelovanja glycoPEGylated faktor IX u hemofilije B: A 3 Suđenje multinacionalna randomizirano faze. Blood 124:3880–3886, 2014.

  • 5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Antifaktor IXa / X bispecifično antitijelo (ACE910): Hemostatska potentnost protiv tekućih krvarenja u modelu hemofilije A i mogućnost rutinskog dodavanja. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.

  • 6. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: RNAi terapijski ciljani antitrombin za rebalans koagulacijskog sustava i promicanje hemostaze kod hemofilije. Nat Med 21:492–497, 2015.

  • 7. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Sigurnost i farmakokinetika anti-TFPI protutijela (concizumab) u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s hemofilijom: randomizirano prvo ispitivanje doze kod ljudi. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

  • 8. George LA: Genska terapija hemofilije je punoljetna. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.

  • 9. Turner NA and Moake JLTurner NA and Moake JL. Faktor VIII je sintetiziran u ljudskim stanicama endotela, pakiranih u Weibel-Palade tijelešcima i izlučuju vezan na ULVWF žice. PLoS ONEPLoS ONE 10 (10): e0140740 2015.

Ključne poruke

  • hemofilije su X-vezani recesivni poremećaji koagulacije.

  • hemofiliju A (oko 80% bolesnika) karakterizira nedostatak faktora VIII, dok kod hemofilije B nedostaje faktor IX.

  • pacijenti krvare u tkiva (npr. hemartroze, hematomi mišića, retroperitonealna krvarenje) nakon minimalne traume; može doći do fatalnog intrakranijalnog krvarenja.

  • karakteristični laboratorijski nalazi su produljen APTV uz uredan PV i broj trombocita; razine faktora VIII i IX određuju vrstu i težinu hemofilije.

  • pacijentima koji krvare ili u kojih se očekuje krvarenje (npr. prije operacije ili vađenja zubi) nadoknađuje se nedostatni faktor, po mogućnosti primjenom rekombinantnog proizvoda; doza ovisi o okolnostima.

  • oko 30% pacijenata s hemofilijom A koji zahtijevaju ponavljane nadoknade faktora VIII razviju protutijela na faktor VIII.

Politika privatnosti