Izbor lijeka i upotreba
Izbor lijeka za bipolarni poremećaj može biti zahtjevan jer svi lijekovi imaju značajne neželjene učinke, interakcije lijekova su česte te nijedan lijek nije univerzalno učinkovit. Odabir bi trebao biti temeljen na onome što je prethodno bilo učinkovito i dobro podnošljivo kod određenog bolesnika. Ako ne postoji prethodno iskustvo (ili je nepoznato), odabir se temelji na bolesnikovoj medicinskoj povijesti (npr. ispoljene nuspojave na specifični stabilizator raspoloženja) i težini simptoma.
(Vidi također Bipolarni poremećaj.)
Kod teških maničnih psihoza u kojima je neposredno ugrožena sigurnost i zbrinjavanje bolesnika, potrebno je provođenje hitne kontrole ponašanja sedativnim antipsihotikom 2. generacije, ponekad početno dopunjenim s benzodiazepinom kao što je lorazepam ili klonazepam 2 do 4 mg intramuskularno ili oralno 3x dnevno.
Kod manje teških akutnih epizoda u bolesnika bez kontraindikacija (npr. bolesti bubrega), litij je dobar prvi izbor i kod manije i kod depresivnih epizoda. Obzirom na njegov spor početak djelovanja (4 do 10 dana), bolesnicima sa značajnim simptomima može se dati i antikonvulziv ili antipsihotik 2. generacije.
Kod bolesnika s depresijom, lamotrigin je lijek izbora iz skupine antikonvulziva.
Kod bipolarne depresije su učinkoviti kvetiapin, kariprazin i lurasidon u monoterapiji, ili kombinacija fluoksetina i olanzapina.
Nakon što je postignuta remisija, indicirano je preventivno liječenje stabilizatorima raspoloženja kod svih bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I (definiran prisutnosti najmanje jedne potpuno razvijene manične epizode). Ako se epizode ponavljaju tijekom terapije održavanja, liječnici bi trebali utvrditi da li je suradljivost za uzimanje lijekova loša, a ako jest, da li je nesuradljivost prethodila ili slijedila ponovnu pojavu epizode bolesti. Treba istražiti razloge za nesuradljivost, kako bi se utvrdilo hoće li promjena vrste ili doze stabilizatora raspoloženja učiniti liječenje prihvatljivijim za bolesnika.
Litij
Čak dvije trećine bolesnika s nekompliciranim bipolarnim poremećajem ima dobar odgovor na terapiju litijem koji ublažava bipolarne promjene raspoloženja, dok na normalno raspoloženje nema nikakav utjecaj. Bolesnici s obiteljskom poviješću tipičnih bipolarnih poremećaja imaju veću vjerojatnost da će reagirati na litij.
Kada se koristi litij ili neki od drugih stabilizatora raspoloženja, pogoršanja simptoma su češća kod bolesnika koji imaju mješovita stanja, brzo-izmjenjujuće cikličke forme bipolarnog poremećaja (obično definirano kao ≥ 4 epizoda po godini), komorbidnu anksioznost, ovisnost o psihoaktivnim tvarima, ili neurološki poremećaj.
Liječenje litij karbonatom započinje s 300 mg oralno dva ili tri puta dnevno, a zatim se titrira, temeljeno na stabilnom stanju razine u krvi i toleranciji, u rasponu od 0,8 do 1,2 mmol/L. Razinu u krvi treba određivati nakon 5 dana stabilizirane terapije i 12 sati nakon uzimanja zadnje doze. Ciljana razina lijeka kod terapije održavanja je niža, oko 0,6 do 0,7 mmol/L. Viša terapijska razina je protektivnija spram pojave maničnih epizoda (ali ne i depresivnih), no ima više nuspojava. Adolescentima, čija je glomerularna filtracija izvanredna, potrebne su veće doze litija; starijim bolesnicima trebaju niže doze.
Litij može uzrokovati sedaciju i kognitivno oštećenje direktno ili indirektno (uzrokujući hipotireoidizam) te često pogoršava akne i psorijazu. Najčešće akutne blage nuspojave su fini tremor, fascikulacije, mučnina, proljev, poliurija, polidipsija i debljanje (dijelom pripisano konzumiranju visokokaloričnih pića). Ovi učinci su obično prolazni i dobro reagiraju na blago smanjenje doze, podjelu doze (npr. na 3x/dan) ili na primjenu oblika sa sporim oslobađanjem. Jednom kada se postigne ciljna terapijska vrijednost lijek se treba primjenjivati u čitavoj dozi, nakon večere. Ovo doziranje jednom dnevno može poboljšati suradljivost i moguće smanjiti bubrežnu toksičnost. Beta-blokator (npr. atenolol 25 do 50 mg oralno jednom/dan) se može koristiti pri ublažavanju jakog tremora; međutim neki beta-blokatori (npr. propranolol) mogu pogoršati depresiju.
Akutna toksičnost litija se početno očituje grubim tremorom, pojačanim dubokim tetivnim refleksima, trajnom glavoboljom, povraćanjem i konfuzijom, a može progredirati do stupora, konvulzija i aritmija. Toksičnost je vjerojatnija kod sljedećih slučajeva:
-
Stariji bolesnici
-
Bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina
-
Bolesnici s gubitkom natrija (npr. zbog vrućice, povraćanja, proljeva, korištenja diuretika)
Tiazidski diuretici, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima i nesteroidni protuupalni lijekovi osim aspirina mogu doprinijeti hiperlitemiji. Razinu litija u krvi treba određivati svakih 6 mjeseci te prilikom svake promjene doze.
Dugoročne nuspojave litija su:
-
Hipotireoza, osobito kad postoji podatak o obiteljskoj povijesti hipotireoze
-
Oštećenje bubrega (distalni kanalić) koje se javlja nakon ≥15 godina liječenja litijem
Stoga, razinu tiroidnog stimulirajućeg hormona (TSH) treba nadzirati prilikom započinjanja liječenja litijem te jednom godišnje ukoliko u obitelji postoji poremećaj funkcije štitnjače, ili jednom u dvije godine kod svih ostalih bolesnika. Razine se trebaju određivati i kada simptomi ukazuju na disfunkciju štitnjače (uključujući kod povrata manije) jer hipotireoidizam može smanjiti učinak stabilizatora raspoloženja. Nadalje, treba određivati razinu ureje i kreatinina na početku liječenja, 2 ili 3 puta tijekom prvih 6 mjeseci te zatim 1 ili 2 puta godišnje. Kumulativna doza je rizični faktor za oštećenje bubrega, tako da se za učinkovitu profilaksu treba koristiti minimalna učinkovita doza (1–3).
Litij, reference
-
1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 64 (2):585-592, 2003. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00096.x
-
2. Pawar AS, Kattah AG: Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438
-
3. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al: Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X
Antikonvulzivi
Kod akutne manije i miješanih stanja (manije i depresije) često se primjenjuju antikonvulzivi, posebice valproati i karbamazepin, koji djeluju kao stabilizatori raspoloženja. Lamotrigin je učinkovit kod cikličkih poremećaja raspoloženja i depresije. Detaljan mehanizam djelovanja antikonvulziva u liječenju bipolarnog poremećaja nije poznat, no pretpostavlja se da uključuje γ–aminomaslačnu kiselinu te u konačnici signalizirajući sustav G-proteina. Njihova glavna prednost pred litijem je širi terapijski raspon i netoksičnost za bubrege.
Valproat se primjenjuje u dozi od 20 do 30 mg/kg, 250 do 500 mg oralno 3 puta/dan (mogu se koristiti formulacije s produljenim oslobađanjem); ciljne vrijednosti u krvi su između 50 i 125 mcg/mL (347 i 867 mikromola/L). Ovaj pristup neće rezultirati s više nuspojava u usporedbi s postupnom titracijom. Nuspojave uključuju mučninu, glavobolju, sedaciju, vrtoglavicu i debljanje; rijetke ozbiljne posljedice su hepatotoksičnost i pankreatitis.
Karbamazepin zahtijeva postupno uvođenje početnom dozom od 200 mg oralno 2x/dan, a zatim se doza povećava po 200 mg dnevno do ciljne razine između 4 i 12 mcg/mL (17 i 51 mikromola/L), maksimalno 800 mg 2x/dnevno. Nuspojave uključuju mučninu, vrtoglavicu, sedaciju i nemir. Vrlo teške nuspojave mogu biti aplastična anemija i agranulocitoza.
Lamotrigin se uvodi u dozi od 25 mg oralno jednom/dan tijekom 2 tjedna, zatim 50 mg jednom/dan tijekom 2 tjedna, pa 100 mg jednom/dan tijekom 1 tjedna te se po potrebi može povisiti za 50 mg svaki tjedan do dnevne doze od 200 mg. Doziranje je niže kod bolesnika koji uzimaju i valproat, a veće kod bolesnika koji uzimaju karbamazepin. Lamotrigin može izazvati osip i, rijetko, po život opasan Stevens-Johnsonov sindrom, osobito ako se doza povećava brže od preporučenog. Za vrijeme terapije lamotriginom bolesnike treba poticati da prijave svaki novi osip, vrućicu, oteknute žlijezde, ranice u ustima i na očima, oticanje usana i jezika.
Antipsihotici
Akutna manična psihoza se sve češće liječi antipsihoticima 2. generacije, kao što su:
Dokazi ukazuju da ovi lijekovi mogu pojačati učinke stabilizatora raspoloženja nakon akutne faze bolesti.
Iako bilo koji od ovih lijekova može imati ekstrapiramidalne nuspojave i uzrokovati akatiziju, rizik je niži kod sedativnijih antipsihotika kao što su kvetiapin i olanzapin. Manje neposredne nuspojave uključuju značajni dobitak na tjelesnoj težini te razvoj metaboličkog sindroma (uključuje debljanje, višak trbušnog masnog tkiva, inzulinsku rezistenciju i dislipidemiju); rizik može biti niži kod najmanje sedirajućih antipsihotika 2. generacije kao što su ziprasidon i aripiprazol.
Kod izrazito hiperaktivnih psihotičnih bolesnika sa slabim unosom hrane i tekućine, uz litij ili antikonvulzive mogu se primijeniti antipsihotici intramuskularno te pružiti potporna skrb.
Antidepresivi
Specifično antidepresivi (npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina [SIPPS-i]) ponekad se dodaju za tešku depresiju, ali njihova je učinkovitost kontroverzna; općenito se ne preporučuju kao monoterapija za depresivne epizode, iako postoje dokazi da bi SIPPS-i (osobito sertralin) mogli biti sigurni i učinkoviti kao monoterapija za bipolarnu II depresiju (1). Niz malih studija pokazao je da bi tranilcipromin mogao biti učinkovitiji od drugih antidepresiva u liječenju bipolarne depresije (2).
Antidepresivi
|
Lijek
|
Početna doza*
|
Raspon terapijske doze
|
Mjere opreza
|
|
* Svi se lijekovi primjenjuju oralno, osim selegilina koji se primjenjuje transdermalno.
|
|
†Simptomi ustezanja uključuju mučninu, zimicu, bolove u mišićima, vrtoglavicu, tjeskobu, razdražljivost, nesanicu i umor.
|
|
CR = kontinuirano oslobađanje (engl. continuous release); CYP450 = citokrom P-450 sustav; HCA = heterociklički antidepresivi; 5-HT = 5-hidroksitriptamin (serotonin); MAOI = inhibitori monoaminooksidaze; NSAR = nesteroidni antireumatici; SR = postupno oslobađanje (engl. sustained release); SIPPS = selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina; XL = prilagođeno oslobađanje (engl. extra long); XR = produljeno oslobađanje (engl. extended release).
|
|
SIPPS
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati † uzrokuju simptome ustezanja (manja vjerojatnost s fluoksetinom)
|
|---|
|
Citalopram
|
20 mg jednom/dan
|
20–40 mg
|
Manji potencijal za interakcije s lijekovima jer ima manji učinak na izoenzime CYP450
Rizik produljenja QT-intervala koji ograničava dozu na ≤ 40 mg/dan
|
|
Escitalopram
|
10 mg jednom/dan
|
10-20 mg
|
Manji potencijal za interakcije s lijekovima jer ima manji učinak na izoenzime CYP450
|
|
Fluoksetin
|
10 mg jednom/dan
|
20-60 mg
|
Ima vrlo dug poluživot
Manja vjerojatnost uzrokovanja simptoma ustezanja†
Jedini antidepresiv koji se pokazao učinkovitim kod primjene u djece
|
|
Fluvoksamin
|
50 mg jednom/dan
|
100-200 mg
|
Može uzrokovati klinički značajno povećanje razine teofilina, varfarina i klozapina u krvi
Ima potencijal za interakcije između svojih aktivnih metabolita i HCA, karbamazepina, antipsihotika ili antiaritmika tipa 1C
Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu
|
|
Paroksetin
|
20 mg jednom/dan
25 mg CR jednom/dan
|
20-50 mg
25-62.5 mg CR
|
Ima potencijal za interakcije između svojih aktivnih metabolita i HCA, karbamazepina, antipsihotika ili antiaritmika tipa 1C
Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu
Od svih SIPPS-a uzrokuje najveći porast tjelesne težine
|
|
Sertralin
|
50 mg jednom/dan
|
50-200 mg
|
Od SIPPS-a, ima najveću učestalost rijetke stolice
|
|
Vilazodon
|
10 mg per os jedan puta/dan 7 dana, a zatim se povećava do 20 mg/dan tijekom 7 dana
|
10-40 mg (titrirati za 5-10 mg svakih 7 dana)
|
Može povećati rizik od krvarenja ako se uzima s aspirinom, drugim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na koagulaciju
Ne smije se naglo prekinuti uzimanje; dozu treba smanjiti postupno
|
|
Modulatori serotonina (blokatori 5–HT2)
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
|
|---|
|
Mirtazapin
|
15 mg jednom/dan
|
15-45 mg
|
Uzrokuje debljanje i sedaciju
Ima manje seksualnih nuspojava odSIPPS-a i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina
|
|
Trazodon
|
50 mg 3 puta/dan
|
150-300 mg
|
Može uzrokovati prijapizam i sedaciju
Može uzrokovati ortostatsku hipotenziju
|
|
Inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
|
|---|
|
Desvenlafaksin
|
50 mg jednom/dan
|
50-100 mg
|
Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili pulsa (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i pulsa tijekom uzimanja lijeka)
|
|
Duloksetin
|
20 mg dva puta/dan
|
60-120 mg
|
Umjereno povećanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi
Može uzrokovati blago otežan početak mokrenja u muškaraca
Manji potencijal za interakcije između lijekova jer ima manji učinak na izoenzime CYP450
|
|
Levomilnacipran
|
20 mg jednom/dan tijekom 2 dana, a zatim 40 mg jednom/dan
|
40-120 mg (povećanje doze u koracima od 40 mg/dan u razmacima od ≥ 2 dana; ne prelaziti 120 mg/dan)
|
Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili pulsa (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i pulsa tijekom uzimanja lijeka)
Može povećati rizik od krvarenja ukoliko se uzima s aspirinom, ostalim NSAR ili antikoagulansima
Može uzrokovati otežan početak mokrenja ili retenciju (potreban oprez kod bolesnika s opstruktivnim urinarnim poremećajima; prekinuti uzimanje lijeka ukoliko se simptomi pojave)
|
|
Venlafaksin
|
25 mg tri puta/dan
37.5 mg XR jednom/dan
|
75-375 mg
75–225 mg XR
|
Umjereno povećanje dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi
Dvostruki učinak ponovne pohrane noradrenalina i 5-HT pri oko 150 mg
Rijetko, porast sistoličkog krvnog tlaka (neovisno o dozi)
Pri prestanku uzimanja sporo smanjivati dozu
Manji potencijal za interakcije između lijekova jer ima manji učinak na izoenzime CYP450
|
|
Vortioksetin
|
5-10 mg jednom/dan
|
10-20 mg
|
Povećan rizik od krvarenja kada se uzima u kombinaciji s aspirinom, ostalim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na koagulaciju ili krvarenje
|
|
Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina-dopamina
|
|---|
|
Bupropion
|
100 mg dva puta/dan
150 mg SR jednom/dan
150 mg XL jednom/dan
|
200-450 mg
|
Kontraindicirano u bolesnika koji imaju bulimiju ili koji su skloni konvulzijama
Može imati interakciju sa HCA, povećavajući rizik za konvulzije
Može uzrokovati gubitak nedavnog pamćenja ovisno o dozi
|
|
Heterociklički antidepresivi
|
Kontraindicirani u bolesnika s koronarnom arterijskom bolesti, određenim aritmijama, glaukomom zatvorenog kuta, benignom hiperplazijom prostate, ili hijatus hernijom jednjaka
Mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju vodeći do padova i fraktura, potencirati učinak alkohola, i povećati razine antipsihotika u krvi
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno
|
|---|
|
Amitriptilin
|
50 mg jednom/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
Amoksapin
|
50 mg jednom/dan
|
150-400 mg
|
Može imati ekstrapiramidalne nuspojave
|
|
Klomipramin
|
25 mg jednom/dan
|
100-250 mg
|
Snižava prag za konvulzije u dozama od > 250 mg/dan
|
|
Desipramin
|
25 mg jednom/dan
|
150-300 mg
|
Metabolizira se samo putem izoenzima CYP2D6: lijekovi koji inhibiraju ovaj enzim značajno povećavaju razine u plazmi
|
|
Doksepin
|
25 mg jednom/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
Imipramin
|
25 mg jednom/dan
|
150-300 mg
|
Može uzrokovati pretjerano znojenje i noćne more
|
|
Maprotilin
|
75 mg jednom/dan
|
150-225 mg
|
Povećan rizik od konvulzija pri brzom povećanju doze kod visokih doza
|
|
Nortriptilin
|
25 mg jednom/dan
|
50-150 mg
|
|
Protriptilin
|
5 mg tri puta/dan
|
15-60 mg
|
Ima dug poluživot (74 h)
|
|
Trimipramin
|
50 mg jednom/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
MAOI
|
Kada se uzimaju sa SIPPS-ima moguć je serotoninski sindrom
Kada se uzimaju s drugim antidepresivima, simpatomimeticima, određenom hranom i pićima moguća je hipertenzivna kriza
Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno
|
|---|
|
Izokarboksazid
|
10 mg jednom/dan
|
30-60 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
|
|
Fenelzin
|
15 mg tri puta/dan
|
45-90 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
|
|
Selegilin, transdermalno
|
6 mg jednom/dan
|
12 mg
|
Može izazvati reakciju na mjestu primjene i nesanicu
|
|
Tranilcipromin
|
10 mg dvaput/dan
|
30-60 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
Ima stimulacijske učinke amfetaminskog tipa i umjeren potencijal stvaranja ovisnosti
|
|
Melatonergički antidepresivi
|
|---|
|
Agomelatin (antagonist 5-HT2C receptora)
|
25 mg jednom/dan prije spavanja
|
25-50 mg
|
Treba odmah prekinuti uzimanje ako se razviju simptomi ili znakovi mogućeg oštećenja jetre ili ako se transaminaze u serumu povećaju na > 3 puta od gornje referentne granice
|
Antidepresivi, reference
-
1. Gitlin MJ: Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9
-
2. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al: Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409
Predostrožnosti tijekom trudnoće:
Primjena litija tijekom trudnoće je povezana s povećanim rizikom od kardiovaskularnih malformacija (osobito Ebsteinove anomalije). Međutim, apsolutni rizik od konkretne malformacije je vrlo nizak. Čini se kako uzimanje litija tijekom trudnoće povećava relativni rizik od bilo koje kongenitalne anomalije za oko 2 puta, rizik sličan 2 do 3 puta većem riziku od kongenitalnih anomalija pri uporabi karbamazepina ili lamotrigina i znatno niži od rizika povezanog s uporabom valproata.
Primjena valproata je povezana s povećanim rizikom od defekata neuralne cijevi i drugih kongenitalnih malformacija za 2 do 7 puta u usporedbi s drugim uobičajeno korištenim antikonvulzivima. Valproat povećava rizik od defekata neuralne cijevi, urođenih srčanih mana, genitourinarnih anomalija, mišićno-koštanih abnormalnosti i rascjepa usne ili nepca. Nadalje, kognitivni ishodi (npr. kvocijent inteligencije) u djece žena koje su uzimale valproate tijekom trudnoće su lošiji u usporedbi s ishodima onih trudnoća u kojima su uzimani drugi antikonvulzivi; rizik ovisi o dozi lijeka koja je korištena. Čini se da valproat također povećava rizik za nastanak poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje i poremećaja autističnog spektra (1).
Opsežnom studijom o uporabi 1. generacije antipsihotika i tricikličkih antidepresiva tijekom rane trudnoće nije nađeno razloga za zabrinutost. Postoje dokazi da su antipsihotici 2. generacije također sigurni s mogućom iznimkom risperidona (2). Isto se čini točnim za selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SIPPS-i), izuzev paroksetina. Podaci o rizicima 2. generacije antipsihotika za fetus su zasad oskudni, iako su u praksi ovi lijekovi u široj uporabi, pri liječenju svih faza bipolarnog poremećaja.
Primjena lijekova (posebno litija i SIPPS-a) prije poroda može imati preneseni učinak na novorođenče.
Upravljanje farmakoterapijom komplicira činjenica da su se kod neplaniranih trudnoća, dok liječnik uopće dozna za začeće, teratogeni učinci već moguće dogodili. U takvim slučajevima treba razmotriti konzultaciju s perinatalnim psihijatrom. U svim slučajevima, važno je s bolesnicima raspraviti o rizicima i dobrobitima liječenja.
Predostrožnosti tijekom trudnoće, reference:
-
1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15 (2): 210-218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2
-
2. Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Patorno E, et al: Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry 73(9):938-946, 2016. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1520