Lijekovi za sustavno antifungalno liječenje uključuju (vidi tablicu):
Amfotericin B, učinkovit, ali relativno toksičan lijek, odavno je jedan od najvažnijih antifungalnih lijekova za invazivne i teške gljivične infekcije. Međutim, triazoli i ehinokandini, kao noviji potentni i manje toksični lijekovi, danas su često prvi izbor za liječenje mnogih invazivnih gljivičnih infekcija. Ovi lijekovi značajno su promijenili pristup antifungalnoj terapiji, a ponekad čak omogućuju i peroralno liječenje kroničnih mikoza.
(Vidi također Pregled gljivičnih infekcija.)
Neki lijekovi za sistemske gljivične infekcije
|
Lijek
|
Indikacije
|
Doza
|
Nuspojave
|
|
* Ova nuspojava je manje učestala s lipidnim formulacijama nego s konvencionalnom formulacijom.
|
|
†Isavukonazol daje se kao predlijek isavukonazoniju; 372 mg isavukonazonija ekvivalentno je 200 mg isavukonazola.
|
|
Amfotericin B
|
Većina gljivičnih infekcija
(Ne za Pseudallescheria spp)
|
Konvencionalna (deoksikolat) formulacija: 0,5-1,0 mg/kg IV 1x dnevno
|
Konvencionalna formulacija: akutne infuzijske reakcije, neuropatija, poremećaji GI trakta, zatajenje bubrega, anemija, tromboflebitis, gubitak sluha, osip, hipokalemija, hipomagnezemija
|
|
Razne lipidne formulacije: 3-5 mg/kg IV 1x dnevno
|
Lipidne formulacije: infuzijske reakcije*, zatajenje bubrega*
|
|
Anidulafungin
|
Kandidijaza, uključujući kandidemiju
|
200 mg IV 1. dan, potom 100 mg IV 1x dnevno. Za ezofagealnu kandidijazu polovica ove doze.
|
Hepatitis, proljev, hipokalemija, infuzijske reakcije.
|
|
Kaspofungin
|
Aspergiloza
Kandidijaza, uključujući kandidiemiju
|
70 mg 1. dan, potom 50 mg IV 1x dnevno
|
Flebitis, glavobolja, poremećaji GI trakta, osip.
|
|
Flukonazol
|
Sistemska kandidijaza i kandidijaza sluznica
Kriptokokni meningitis
Kokcidioidalni meningitis
|
100-800 mg PO ili IV 1x dnevno (može se primijeniti i udarna doza)
Djeca: 3-12 mg/kg PO ili IV 1x dnevno
|
Poremećaji GI trakta, hepatitis, produljenje QT intervala.
|
|
Flucitozin
|
Kandidijaza (sistemska)
Kriptokokoza
|
12,5-37,5 mg/kg PO 4x dnevno
|
Pancitopenija uslijed toksičnog učinka na koštanu srž, neuropatija, mučnina, povraćanje, oštećenje jetre i bubrega, kolitis
|
|
Isavukonazol†
|
Aspergiloza
Mukormikoza
|
Inicijalno 372 mg PO ili IV svakih 8 sati (6 doza), potom 372 mg PO ili IV 1x dnevno (doza održavanja)
|
Mučnina, povraćanje, hepatitis, skraćenje QT intervala bez znakova znakova srčanog rizika
|
|
Itrakonazol
|
Dermatomikoza
Histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, sporotrihoza
|
100 mg PO 1x dnevno do 200 mg 2x dnevno PO
|
Hepatitis, poremećaji GI trakta, osip, glavobolja, vrtoglavica, hipokalemija, hipertenzija, edemi, produljenje QT intervala, srčano zatajenje
|
|
Mikafungin
|
Kandidijaza, uključujući kandidemiju
|
100 mg IV 1x dnevno (doza od 150 mg za ezofagealnu kandidijazu)
|
Flebitis, hepatitis, osip, glavobolja, mučnina
|
|
Posakonazol
|
Profilaksa invazivne aspergiloze i kandidijaze
|
200 mg PO 3x dnevno
|
Hepatitis, poremećaji GI trakta, osip, produljenje QT intervala
|
|
Oralna kandidijaza
|
100 mg PO 2x dnevno 1. dan, potom 100 mg 1x dnevno kroz 13 dana
|
|
Oralna kandidijaza rezistentna na itrakonazol
|
400 mg 2x dnevno PO
|
|
Vorikonazol
|
Invazivna aspergiloza
Kandidijaza,
Fuzarioza
Scedosporium spp infekcije
|
6 mg/kg IV 2 udarne doze, potom 200 mg PO svakih 12 sati
ili
3-6 mg/kg IV svakih 12 sati
|
Poremećaji GI trakta, prolazni poremećaji vida, periferni edemi, osip, hepatitis, produljenje QT intervala.
|
Amfotericin B
Amfotericin B je predstavljao najvažniju antifungalnu terapiju invazivnih i teških mikoza, no ostali antimikotici (npr. flukonazol, vorikonazol, posakonazol i ehinokandini) se sada smatraju prvom linijom mnogih ovih infekcija. Iako amfotericin B nema dobru penetraciju u cerebrospinalni likvor, i dalje je efikasan u liječenju određenih mikoza poput kriptokoknog meningitisa.
Za kronične mikoze, liječenje amfotericin B deoksikolatom obično se započinje dozom od ≥ 0,3 mg/kg IV 1x dnevno, uz povećanje do ciljne doze ako je pacijent tolerira (0.4 do 1 mg/kg, uglavnom ne više > 50 mg dnevno); mnogi pacijenti dobro toleriraju ciljnu dozu prvog dana liječenja.
Kod akutnih, životno ugrožavajućih mikoza, liječenje amfotericin B deoksikolatom se može započeti dozom od 0.6 do 1.0 mg/kg/dan IV.
Formulacije
Postoje 2 formuacije amfotericina:
Standardna formulacija, amfotericin B deoksikolat, mora se uvijek primijeniti s 5%-tnom glukozom jer soli mogu izazvati precipitaciju lijeka. Obično se primjenjuje kroz 2 do 3 sata, premda su i brže infuzije koje se primjenjuju kroz 20 do 60 minuta sigurne u odabranih bolesnika. Međutim, brži protoci infuzije od navedenih obično nemaju prednosti. Tijekom i par sati nakon infuzije, mnogi pacijenti imaju zimicu, vrućicu, mučninu, povraćanje, inapetenciju, glavobolju i povremeno hipotenziju. Amfotericin B može također uzrokovati kemijski tromboflebitis kada se daje putem perifernih vena zbog čega centralni venski kateter može biti poželjan. Često se koristi premedijkacija paracetamolom ili lijekovima skupine NSAID; ako oni ne pokažu zadovoljavajući efekt, može se primijeniti hidrokortizon 25-50 mg ili difenhidramin 25 mg, dodavanjem u infuziju ili u obliku zasebnog IV bolusa. Doza hidrokortizona se često može postupno smanjivati i ukinuti tijekom produženog liječenja. Tešku zimicu i tresavicu može ublažiti ili prevenirati meperidin (50-75 mg IV).
Nekoliko lipidnih nosača smanjuje toksičnost amfotericina B (osobito nefrotoksičnost i simptome vezane za infuziju). Na tržištu postoje dva pripravka:
Lipidne formulacije imaju prednost pred konvencionalnim amfotericinom B zbog rjeđih simptoma povezanih s infuzijom i manje nefrotoksičnosti.
Nuspojave
Glavne nuspojave amfotericina B su
Oštećenje bubrega je glavni toksični rizik liječenja amfotericinom B. Serumski kreatinin i ureu potrebno je pratiti prije početka i tijekom liječenja u pravilnim vremenskim intervalima: nekoliko puta tjedno prvih 2-3 tjedna, potom 1-4 puta mjesečno, po kliničkoj indikaciji. Amfotericin B je jedinstven među nefrotoksičnim antimikrobnim lijekovima po tome što se ne eliminira u znatnoj mjeri bubrezima i ne nakuplja se u slučaju pogoršanja renalne insuficijencije. Ipak, dozu treba smanjiti ili se treba koristiti lipidna formulacija ako serumski kreatinin poraste >2-2.5 mg/dL (>177do 221 μmol/L) ili ako urea poraste >50 mg/dL (>18 mmol/L). Akutnu nefrotoksičnost može se smanjiti agresivnom IV hidracijom s fiziološkom otopinom prije amfotericin B infuzije; treba se primijeniti najmanje 1 L fiziološke otopine prije infuzije amfotericinom. Blagi do umjereni poremećaji bubrežne funkcije inducirani amfotericinom B obično se povlače nakon dovršetka liječenja. Trajno oštećenje nastaje prvenstveno nakon duljeg liječenja; nakon > 4 g ukupne doze u oko 75% zaostaje trajno bubrežno oštećenje.
Amfotericin B često suprimira funkciju koštane srži, što se manifestira anemijom. Hepatotoksičnost ili drugi nepovoljni učinci nisu uobičajeni.
Azoli
Azoli blokiraju sintezu ergosterola, važnu komponentu gljivične stanične membrane. Mogu se primijeniti oralno u liječenju kroničnih mikoza. Prvi takav oralni lijek, ketokonazol, uglavnom su zamijenili učinkovitiji, manje toksični derivati triazola, kao što su flukonazol, isavukonazol, itrakonazol, posakonazol i vorikonazol.
Interakcije s drugim lijekovima su moguće kod svih azola, no rjeđe su kod flukonazola. Interakcije lijekova navedene u nastavku ne predstavljaju kompletni popis; prije korištenja azola kliničari bi se trebali osvrnuti na određenu referencu interakcije lijekova.
Ovaj je lijek topiv u vodi, a apsorbira se gotovo u potpunosti nakon oralne primjene. Izlučuje se uglavnom nepromijenjen mokraćom, a vrijeme poluraspada mu je >24 sata, što omogućava doziranje jednom dnevno. Vrlo dobro prodire u likvor (≥70% serumske koncentracije), što ga čini posebno korisnim za liječenje kriptokoknog i kokcidioidnog meningitisa. Također predstavlja jednu od prve linije lijekova za liječenje kandidemije u ne-neutropeničnih pacijenata.
Dozira se u rasponu od 200-400 mg po 1x dnevno do čak 800 mg 1x dnevno kod nekih teško bolesnih pacijenata i pacijenata inficiranih sa Candida glabrata ili sa ostalim pripadnicima Candida spp (ne C. albicans ili C. krusei); dnevne doze ≥ 1000 mg su primjenjivane uz prihvatljivu toksičnost.
Nuspojave povezane s flukonazolom najčešće su gastrointestinalni poremećaji i osip. Teža toksičnost je nije uobičajena no može rezultirati nekrozom jetre, Stevens–Johnsonovim sindromom, anafilaksijom, alopecijom i kongenitalnim anomalijama ako se primjenjuje dulje vrijeme tijekom prvog tromjesečja trudnoće.
Interakcije lijekova rjeđe su kod primjene flukonazola u odnosu na druge azole. Međutim, flukonazol ponekad povećava serumsku razinu kalcijevih blokatora, ciklosporina, rifabutina, fenitoina, takrolimusa, varfarinskih oralnih antikoagulansa, lijekova koji sadrže sulfonilureju (npr. tolbutamid) i zidovudina. Rifampicin može sniziti razinu flukonazola u krvi.
Isavukonazol
Isavukonazol je triazol širokog spektra za liječenje aspergiloze i mukormikoze. Dostupan je kao IV formulacija kao i oralna kapsula. Praćenje serumskih razina lijeka nije potrebno.
Nuspojave isavukonazola su poremećaji gastrointestinalnog trakta i hepatitis; moguće je i skraćivanje QT intervala.
Interakcije su moguće s mnogim lijekovima.
Itrakonazol je postao standardni lijek za liječenje limfokutane sporotrhozu kao i za blagu ili umjereno tešku histoplazmozu, blastomikozu, and parakokcidioidomikozu. Također je učinkovit i kod blagih slučajeva invazivne aspergiloze, nekih slučajeva kokcidioidomikoze i određenih tipova kromblastomikoze. Unatoč slaboj penetraciji u cerebrospinalni likvor, itrakonazol se može koristiti za liječenje nekih tipova gljivičnog meningitisa, ali nije lijek izbora. Zbog visoke topivosti u mastima i vezanja za proteine, razina itrakonazola u krvi često je niska, ali je njegova razina u tkivima općenito visoka. Koncentracija lijeka u mokraći i likvoru je neznatna. Korištenje itrakonazola sve je rjeđe uslijed učestalijeg korištenja vorikonazola i posakonazola.
Kod doza do 400 mg/dan najčešće nuspojave su poremećaji gastrointestinalnog trakta, no manji broj muškaraca prijavio je i erektilnu disfunkciju, a veće doze mogu izazvati hipokalijemiju, hipertenziju i edeme. Druge prijavljene nuspojave su alergijski osip, hepatitis i halucinacije. Objavljeno je tzv. "black box" upozorenje FDA zbog rizika od srčanog zatajenja, posebice kod ukupne dnevne doze od 400 mg.
Interakcije s hranom i drugim lijekovima mogu biti značajne. Kada se koristi u obliku kapsula, kisela pića (npr. kola, kiseli voćni sokovi) ili hrana (osobito masna) poboljšavaju apsorpciju itrakonazola iz GI trakta. Međutim, apsorpcija se može smanjiti ako se itrakonazol uzima sa bezreceptnim lijekovima ili propisanim lijekovima (na recept) koji snižavaju želučanu kiselost. Nekoliko lijekova, uključujući rifampicin, rifabutin, didanozin, fenitoin i karbamazepin, može se sniziti serumsku koncentraciju itrakonazola. Itrakonazol također inhibira metaboličku razgradnju drugih lijekova, što uzrokuje porast njihove razine u krvi s potencijalno ozbiljnim posljedicama. Ozbiljne, čak fatalne, srčane aritmije mogu se javiti ako se itrakonazol uzme s cisapridom (nije dostupan u SAD–u) ili nekim antihistaminicima, kao što su terfenadin, astemizol i možda loratadin. Rabdomioliza je povezana uz porast razine ciklosporina i statina u krvi induciran itrakonazolom. Razina nekih lijekova u krvi (digoksin, takrolimus, oralni antikoagulansi, sulfonilureja) može porasti kad se oni daju s itrakonazolom.
Triazol posakonazol dostupan je u oblku oralne suspenzije, tablete i intravenske formulacije. Ovaj lijek je vrlo djelotvoran protiv gljiva i plijesni i učinkovito liječi različite oportunističke infekcije plijesni, poput onih uzrokovanih pigmentiranim gljivama porodice Dematiaceae, npr, Cladophialophora spp. Učinkovit je protiv mnogih vrsta koje uzrokuju mukormikozu. Posakonazol se također može koristiti kao profilaksa gljivičnih infekcija u neutropeničnih pacijenata s raznim malignim neoplazmama te kod pacijenata sa transplantiranom koštanom srži.
Nuspojave posakonazola, kao i kod ostalih triazola, su produljenje QT intervala i hepatitis.
Interakcije se mogu javiti sa mnogim lijekovima, uključujući rifabutin, rifampicin, statine, razne imunosupresive i barbiturate.
Ovaj triazol širokog spektra dostupan je u obliku tablete i intravenske formulacije. Smatra se lijekom izbora za Aspergillus infekcije (aspergiloza) u imunokompetentnih i imunokompromitiranih domaćina. Vorikonazol se također može koristiti u liječenju infekcija sa Scedosporium apiospermum i Fusarium. Osim toga, učinkovit je u liječenju ezofagitisa prouzročenog kandidom i invazivne kandidoze, iako nije prva linija liječenja; ima širi spektar djelovanja na Candida spp nego flukonazol.
Nuspojave koje se moraju pratiti su hepatotoksičnost, poremećaji vida (često), halucinacije i dermatološke reakcije. Ovaj lijek može produljiti QT interval.
Interakcije lijekova su brojne, posebno sa određenim imunosupresivima koji se koriste nakon transplantacije organa.
Ehinokandini
Ehinokandini su lipopeptidi topivi u vodi koji inhibiraju glukan sintazu. Dostupne su samo intravenske formulacije. Njihov mehanizam djelovanja jedinstven je među antifungalnim lijekovima - oni ciljaju staničnu stijenku gljive, što ih čini atraktivnim jer ne pokazuju unakrsnu rezistenciju s drugim lijekovima, a njihova meta nema sličnosti sa dijelovima stanica sisavaca. Razine lijeka u urinu i likvoru nisu značajne.
Ehinokandini dostupni u SAD-u su anidulafungin, kaspofungin i mikafungin. Iako se čini da anidulafungin ima manje interakcija s lijekovima u odnosu na druga dva ehinokandina, malo je dokaza koji ukazuju na to da je jedna bolji od drugog.
Ovi lijekovi su potentni fungicidi protiv većine klinički važnih pripadnika Candida spp a smatraju se fungistatikom kod djelovanja na Aspergillus.
Nuspojave su hepatitis i osip.
Flucitozin
Flucitozin, vodotopivi analog nukleinske kiseline, dobro se apsorbira nakon oralne primijene. Već postojeća ili novonastala rezistencija je česta, pa se ovaj lijek gotovo uvijek daje s drugim antifungikom, obično s amfotericinom B. Kombinacija flucitozina i amfotericina B primarno se upotrebljava u liječenju kriptokokoze, no također se pokazao vrijednim i kod nekih slučajeva diseminirane kandidijaze (uključujući endokarditis), infekcija drugim kvasnicama i kod teške invazivne aspergiloze. Kad se daje zajedno s antifungalnim azolima može biti koristan u liječenju kriptokoknog meningitisa i u liječenju nekih drugih mikoza.
Uobičajena doza (4x12.5-37.5 mg/kg PO) osigurava visoku razinu lijeka u serumu, mokraći i likvoru.
Glavne nuspojave su supresija koštane srži (trombocitopenija i leukopenija), hepatotoksičnost i enterokolitis; razina supresije koštane srži proporcionalna je serumskim razinama lijeka.
Budući da flucitozin prvenstveno odstranjuju bubrezi, razina u krvi raste ako se razvije nefrotoksičnost tijekom istovremene primjene s amfotericinom B, osobito kad je doza potonjeg lijeka >0.4 mg/kg/dan. Koncentraciju flucitozina u serumu treba pratiti, a doziranje podesiti tako da se razina kreće između 40 i 90 μg/mL. Kompletnu krvnu sliku te parametre bubrežne i jetrene funkcije treba provjeravati 2× tjedno. Ako razina u krvi nije poznata (mjerenje nije dostupno), terapija započinje sa 4x25 mg/kg, a doza se smanjuje ako bubrežna funkcija opada.