Kronična mijeloidna leukemija (KML) nastaje zloćudnom pretvorbom pluripotentne matične stanice i klonalnom mijeloproliferacijom što dovodi do prekomjerne produkcije zrelih i nezrelih granulocita. Iako su bolesnici inijalno asimptomatski, KML podmuklo napreduje, s početnim nespecifičnim 'benignim' stadijom (umor, anoreksija, gubitak na tjelesnoj težini) te potom ulazi u akceleriranu ili blastnu fazu s izraženim simptomima poput splenomgealije, bljedilom, sklonosti modricama i krvarenju, povišenom tjelesnom temperaturijom, limfadenopatijom i promjenama po koži. Patognomonični su razmaz periferne krvi, aspirata koštane srži i dokaz Philadelphia kromosoma. Liječi se inhibitorima tirozin kinaze (TKI) poput imatiniba, dasatiniba, nilotiniba, bosutiniba i ponatiniba koji značajno poboljšavaju stopu odgovora i produljuju preživljenje. Ponekad se još koriste mijelosupresivni lijekovi (primjer, hidroksiureja), transplantacija matičnih stanica i interferon alfa.
(Vidi također Pregled leukemija.)
Američko društvo za rak (The American Cancer Society) predviđa u SAD-u u 2022. godini preko 8,800 novih slučajeva KML-a i oko 1,220 smrtnih slučajeva. Prosječna dob bolesnika s KML-om je 64 godine. Prosječni doživotni rizik razvoja KML-a u SAD-u u oba spola je oko 0.19% (1 u 526).
Patofiziologija
Patofiziologija KML-a
Philadelphia (Ph) kromosom je prisutan u 90 do 95% slučajeva kronične mijeloidne leukemije. Ph kromosom je produkt recipročne translokacije između kromosoma 9 i kromosoma 22, t(9;22). Dio kromosoma 9 koji sadrži onkogen ABL se translocira na kromosom 22 te se spaja s BCR genom. Kimerni fuzijski gen BCR-ABL je odgovoran za produkciju onkoproteina bcr-abl tirozin kinaze.
Bcr-abl onkoprotein ima nekontroliranu aktivnost tirozin kinaze što dovodi do poremećene stanične proliferacije, smanjuje prianjanje leukemijskih stanica na stromu koštane srži te štiti leukemijske stanice od normalne programirane stanične smrti (apoptoze).
KML se javlja kada abnormalna pluripotentna hematopoetska matična stanica započne s prekomjernom proizvodnjom mijeloidnih stanica svih loza, prvenstveno u koštanoj srži, ali i u ekstremedularnim sijeloma (primjer, slezena, jetra). Iako prevladava bujanje granulocita, neoplastični klon zahvaća i eritrocite, megakariocite, monocite te čak neke T i B limfocite. Normalne matične stanice ne propadaju pa dolaze na vidjelo nakon supresije KML klona lijekovima.
Ukoliko se ne liječi, KML prolazi kroz 3 faze:
-
Kronična faza: Inicijalni indolentni period koji može trajati 5 do 6 godina
-
Akcelerirana faza: Zatajivanje terapije, pogoršanje anemije, progresivna trombocitopenija ili trombocitoza, perzistiranje ili pogoršanje splenomegalije, klonalna evolucija, povećanje broja bazofila u krvi, povećani broj blasta u koštanoj srži ili perifernoj krvi (do 19%)
-
Blastna faza: Nakupljanje blasta u ekstramedularnim sijelima (primjer, kost, središnji živčani sustav, limfni čvorovi, koža); blasti u krvi ili koštanoj srži rastu >20%
Blastna faza vodi do fulminantnih komplikacija koje podsjećaju na one kod akutnih leukemija, uključujući sepsu i krvarenje. Neki bolesnici progrediraju direktno iz kronične u blastnu fazu.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi KML-a
85% bolesnika s KML-om se otkrije u kroničnoj fazi. Bolesnici su često u početku asimptomatski, s postupnim razvojem nespecifičnih simptoma (primjer, umor, slabost, anoreksija, gubitak na tjelesnoj težini, noćno znojenje, osjećaj punoće u lijevom gornjem kvadrantu trbuha, urični artritis, simptomi leukostaze poput tinitusa, stupora i urtikarije) koji mogu zahtijevati brzu evaluaciju. .
Inicijalno, bljedilo, krvarenje, lako stvaranje modrica i limfadenopatija nisu uobičajeni, ali umjerena do povremeno ekstremna splenomegalija je česta (60 so 70% slučajeva). Kako bolest napreduje, splenomegalija se povećava te se javljaju bljedilo i krvarenje. Prognostički su nepovoljni simptomi povišena tjelesna temperatura, značajna limfadenopatija i makulopapulozne promjene kože.
Dijagnoza
Dijagnoza CML-a
Najčešće se posumnja na kroničnu mijeloidnu leukemiju na temelju slučajno nađene abnormalne KKS ili uslijed obrade splenomegalije. Broj granulocita je povišen, obično < 50,000/mcL (≤ 50 × 109/L) u asimptomatskih pacijenata i 200,000/mcL (200 × 109/L) to 1,000,000/mcL (1,000 × 109/L) u simptomatskih pacijenata. Česti su neutrofilija (skretanje u lijevo leukocita u diferencijalnoj krvnoj slici), bazofilija i eozinofilija. Broj trombocita je uredan ili blago povišen, a u nekih pacijenata trombocitoza je glavna manifestacija. Razina hemoglobina je obično > 10 g/dL (>100 g/L).
Razmaz periferne krvi pomaže u razlikovanju KML-a od leukocitoze druge etiologije. U KML-u, razmaz periferne krvi često pokazuje nezrele granulocite te apsolutnu eozinofiliju i bazofiliju. Međutim, u nekih pacijenata s brojem bijelih krvnih stanica ≤ 50,000/mcL (≤ 50 × 109/L) i u nekih s još višim brojem bijelih krvnih stanica, nezreli granulociti se ne moraju vidjeti.
Analiza koštane srži se treba učiniti kako bi se procijenio kariotip kao i celularnost koštane srži te stupanj mijelofibroze.
Citogenetski ili molekularnim analizama dokazan Ph kromosom potvrđuje dijagnozu. Uobičajena Ph citogenetska abnormalnost izostaje kod 5% bolesnika, ali korištenjem fluorescentne hibridizacije in situ (FISH) ili reverznom transkripcijskom polimeraznom lančanom reakcijom (RT-PCR) se može utvrditi dijagnoza.
Anemija i trombocitopenija se obično razviju za vrijeme akcelerirane faze KML-a. Može se povećavati broj bazofila, a sazrijevanje granulocita može biti poremećeno. Udio nezrelih mijeloidnih stanica se povećava. U koštanoj srži može se razviti mijelofibroza i mogu biti prisutni prstenasti sideroblasti kao i aplazija crvenih krvnih zrnaca, što se može propustiti zbog povećane celularnosti koštane srži. Evolucija neoplastičnog klona može biti povezana s razvojem novog abnormalnog kariotipa, često dodatni kromosom 8, izokromosom 17q [i(17q)], ili reduplikacija bcr-abl.
Daljnja evolucija vodi u blastnu fazu s mijeloblastima (60% bolesnika), limfoblastima (30%), megakarioblastima (10%) i rijetko eritroblastima. Dodatne kromosomalne abnormalnosti se javljaju u oko 80% tih bolesnika.
Prognoza
Prognoza za CML
Sa uporabom inhibitora tirozin kinaze preživljenje je sada > 90% 5 godina nakon dijagnoze kronične faze KML-a. Prije nego što su se počeli koristiti inhibitori tirozin kinaze, čak i uz liječenje, 5 do 10% bolesnika je umiralo unutar 2 godine od dijagnoze; 10 do 15% je umiralo svake sljedeće godine. Medijan preživljenja je bio 4 do 7 godina. Većina smrti (90%) je slijedilo nakon blastne ili akcelerirane faze bolesti. Medijan preživljenja nakon blastne krize je iznosio 3 do 6 mjeseci ili dulje ukoliko je postignuta remisija.
Liječenje
Liječenje KML-a
Liječenje kronične mijeloidne leukemije ovisi o stadiju bolesti. U asimptomatskoj kroničnoj fazi, inhibitori tirozin kinaze (npr. imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) početni su izbor liječenja; nisu ljekoviti ali su izuzetno učinkoviti. Inhibitori tirozin kinaze se ponekad koriste u akceleriranoj ili blastnoj fazi. Alogenična transplantacija hematopoetskim stanicama se koristi u pacijenata s akceleriranom ili blastnom fazom KML-a ili kod onih koji su rezistentni na dostupne inhibitore tirozin kinaze.
Asciminib (veznik za ABL džep) dostupan je za CML prethodno liječen s dva ili više inhibitora tirozin kinaze ili CML u kroničnoj fazi s mutacijom T315I.
Liječenje ne dovodi do izlječenja osim u slučaju kada je transplantacija koštane srži uspješna. Unatoč tome inhibitori tirozin kinaze produljuju preživljenje. Kod nekih bolesnika se može prekinuti terapija inhibitorima tirozin kinaze te mogu ostati u remisiji. Trajanje tih remisija nije još poznato.
Tirozin kinaza inhibitori inhibiraju BCR-ABL onkogen, koji je zaslužan za indukcija KML-a. Ti lijekovi imaju značajan uspjeh u postizanju kompletnog hematološkog i citogenetskog odgovora kod Ph kromosom pozitivne KML (Ph+ CML) te su jasno superiorni drugim lijekovima (primjer, interferon s ili bez citarabina).
Odgovor na TKI terapiju (response to TKI therapyy) je najznačajniji prognostički čimbenik kod bolesnika s KML-om. Odgovor se procjenjuje na početku bolesti te potom nakon 3 i 6 mjeseci te godine dana. Odgovor se može procijeniti korištenjem molekularnog testa (određivanje BCR-ABL proteina) ili citogenetskim testom (određivanje stanica s Ph+ kromosomom), ali se preporuča koristiti oba kada je to moguće. Duboki molekularni odgovor se definira kao BCR-ABL < 1/1000th (ili manje) u krvi od one očekivane vrijednosti za neliječeni KML. Ako je nakon 12 mjeseci postignut duboki molekularni odgovor, tada se BCR-ABL protein može pratiti svakih 3 do 6 mjeseci kvantitativnom polimeraznom lančanom reakcijom u realnom vremenu; citogenetsku analizu je potrebno raditi onda kada nisu dostupni molekularni testovi ili u slučaju zatajivanja liječenja.
BCR ABL genetski test
Rijetko se mogu koristiti drugi lijekovi kao palijativna skrb u KML-u. U te lijekove ubrajamo hidroksiureju, busulfan, rekombinantni interferon ili pegilirani interferon. Najveća korist hidroksiureje je smanjenje splenomegalije, adenopatije te smanjenje tumorske mase kako bi se izbjegao sindrom lize tumora i giht. Čini se da niti jedan od ovih lijekova ne produljuje preživljenje, iako interferon može dovesti do kliničke remisije u oko 19% bolesnika.
Alogena transplantacija koštane srži se koristi selektivno zbog toksičnosti i zbog visoke učinkovitosti inhibitora tirozin kinaze. Transplantacija je rezervirana za bolesnike koji su u akceleriranoj ili blastnoj fazi KML-a koja je rezistentna na inhibitore BCR-ABL. Transplantacija može biti kurativna.
Ključni pojmovi
-
Kronična mijeloidna leukemija (KML) nastaje zbog kromosomske translokacije koja vodi do stvaranja Philadelphia kromosoma (t9,22).
-
Razmaz periferne krvi (tipično pokazuje nezrele granulocite, bazofiliju i eozinofiliju) pomaže u razlikovanju KML-a od leukocitoze druge etiologije (primjer, leukocitoze uslijed infekcije)
-
Inhibitori tirozin kinaze su iznimno uspješni, produljuju preživljenje te čak mogu dovesti do izlječenja
-
Transplantacija koštane srži može dovesti do izlječenja te pomaže kod bolesnika koji nisu odgovorili na inhibitore tirozin kinaze ili su progredirali u akceleriranu ili blastnu fazu
Više informacija
Može biti koristan sljedeći izvor na engleskom jeziku: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.