Otrovanje acetaminofenom može izazvati gastroenteritis unutar nekoliko sati i hepatotoksičnost 1 do 3 dana nakon unosa. Težina hepatotoksičnosti nakon jednog akutnog predoziranja predviđa se serumskim razinama paracetamola. Liječenje N-acetilcisteinom prevenira ili smanjuje hepatotoksičnost.
Vidi također Osnovni principi Trovanja
Acetaminofen (N-acetil-para-aminofenol ili APAP) sadržan je u > 100 proizvoda prodanih u slobodnoj prodaji. Među njima su brojni dječji preparati u obliku tekućine, tableta i kapsula te pripravci za liječenje kašlja i prehlade. Mnogi receptni lijekovi također sadrže paracetamol. Posljedično, trovanje paracetamolom je često.
Patofiziologija
Patofiziologija trovanja
paracetamolomGlavni toksični metabolit acetaminofena, N acetil-p-benzokinon imin (NAPQI), se proizvodi jetrenim ciklusom citokroma P-450; zalihe glutationa u jetri detoksificiraju ovaj metabolit. Akutno predoziranje smanjuje zalihe glutationa u jetri. Kao rezultat, nakuplja se NAPQI, uzrokujući hepatocelularnu nekrozu i moguće oštećenje drugih organa (npr. bubrega, gušterače). Teoretski, alkoholna bolest jetre ili pothranjenost mogli bi povećati rizik od toksičnosti jer preconditioning jetrenih enzima može povećati stvaranje NAPQI-a, apothranjenost (koja je također česta među alkoholičarima) smanjuje zalihe glutationa u jetri. Međutim, terapijske doze paracetamola kod alkoholičara nisu povezane s oštećenjem jetre.
Da bi nastalo otrovanje, odrasla osoba mora uzeti ukupno ≥150 mg/kg paracetamola (oko 7,5 g) unutar 24 sata.
IV formulacija paracetamola koja je dizajnirana za upotrebu u bolnicama te kod bolesnika iznad druge godine zivota, povezana je s nekoliko stotina izvješća predoziranja, uključujući i nekoliko desetaka smrtnih slučajeva, uključujući i djecu. Većina navedenih događaja posljedica su pogreške u doziranju jer se lijek dozira u miligramima ali pakira u mililitrima. Budući da su ta predoziranja ijatrogena, dostupne su pouzdane informacije o vremenu i ukupnoj dozi primjene, je stoga uspješno korišten za predviđanje toksičnosti. Predoziranje <150 mg/kg malo vjerojatno dovodi do toksičnosti. Ipak, definitivno liječenje kod trovanja iv paracetamolom nije određeno, te se preporuča konzultacija toksikologa ili Centra za kontrolu trovanja.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi trovanja
paracetamolomBlago trovanje možda neće uzrokovati simptome, a kada su prisutni, simptomi akutnog trovanja paracetamolom obično su blagi sve do ≥ 48 sati nakon ingestije Simptomi, koji se javljaju u 4 stadija (vidi tablicu Stadiji akutnog trovanja paracetamolom), uključuju anoreksiju, mučninu, povraćanje i bol u desnom gornjem kvadrantu trbuha. Mogu se javiti i pankreatitis te zatajenje bubrega, obično bez zatajenja jetre. Nakon >5 dana, hepatotoksičnost prolazi ili progredira do multiorganskog zatajenja, koje može biti fatalno.
Stadiji akutnog trovanja paracetamolomfaza | Vrijeme nakon ingestije | Opis |
|---|
AST = aspartat aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; INR = međunarodni normalizirani omjer; PT = protrombinsko vrijeme. |
I | 0-24 h | Anoreksija, mučnina, povraćanje |
II | 24-72 h | Bol u desnom gornjem kvadrantu abdomena (često) AST, ALT i, ako je trovanje ozbiljno, bilirubin i PT (obično se prijavljuje kao INR) ponekad su povišeni |
III | 72-96 h | Povraćanje i simptomi zatajenja jetre Vršni porast AST-a, ALT-a, bilirubina, INR-a Ponekad zatajenje bubrega i pankreatitis |
IV | > 5 dana | Prestanak hepatotoksičnosti ili progresija do zatajenja više organa (ponekad smrtonosno) |
Dijagnoza
Dijagnoza trovanja
paracetamolomPredoziranje paracetamolom treba razmotriti kod svih odraslih bolesnika s namjernom ingestijom kao pokušajem samoubojstva, te kod djece s trovanjem jer se formulacije koje sadrže paracetamol često progutaju u prekomjernoj dozi bez prijave. Također, budući da paracetamol često uzrokuje minimalne simptome u ranoj fazi, te je potencijalno smrtonosan, a trovanje se može liječiti, njegovu ingestiju također treba razmotriti i kod svih bolesnika sa slučajnom ingestijom.
Vjerojatnost i težina hepatotoksičnosti uzrokovane akutnim unosom mogu se predvidjeti količinom unesenog ili, točnije, serumskom razinom paracetamola. Ako je vrijeme akutnog unosa poznato, ise koristi za procjenu vjerojatnosti hepatotoksičnosti; ako vrijeme akutnog unosa nije poznato, nomogram se ne može koristiti. Kod pojedinačne prekomjerne doze klasičnim pripravcima paracetamola ili pripravcima s brzim oslobađanjem paracetamola (koji se apsorbira 7 do 8 min brže), razine se mjere ≥ 4 sata nakon ingestije i označavaju na nomogramu. Razina ≤150 μg/ml (≤990 μmol/L) i nepostojanje toksičnih simptoma ukazuju na malu vjerojatnost hepatotoksičnosti. Više razine ukazuju na moguću hepatotoksičnost. Za jednu akutnu predoziranost paracetamolom produženog djelovanja, koji ima dva vrhunca serumske razine u razmaku od otprilike 4 sata, razine paracetamola mjere se ≥ 4 sata nakon unosa i ponovno 4 sata kasnije; ako je bilo koji nivo iznad Rumack-Matthewove linije toksičnosti, potrebno je liječenje.
Ako se ne može potvrditi točno vrijeme jednog gutanja, za određivanje rizika uzima se najgori slučaj. To jest, procjenjuje se najranije moguće vrijeme gutanja i zatim unosi na Rumack-Matthewov nomogram. Na primjer, ako pacijent izjavi da je prekomjernu dozu uzeo između 18 i 21 sat, tada se kao vrijeme uzimanja koristi 18 sati (u najgorem slučaju). Slično tome, ako je dijete živjelo u domu koji nije imao proizvoda s paracetamolom, ali je u prethodna 24 sata bio u posjetu rođaku u čijem su domu postojali takvi proizvodi, tada bi razina paracetamola izmjerena pri dolasku bila interpretirana kao 24-satna razina. U praksi je često teško napraviti procjene u najgorem slučaju.
Rumack–Matthewov nomogram za jednokratno akutno otrovanje paracetamolom.Semilogaritamski prikaz paracetamola u plazmi u odnosu na vrijeme. Mjere opreza za korištenje ovog nomograma: Vremenske koordinate odnose se na vrijeme nakon ingestije. Razine u serumu izvučene prije 4 sata možda neće predstavljati vršne razine. Grafikon se treba koristiti samo u odnosu na jedno akutno gutanje. Donja puna linija 25% ispod standardnog nomograma uključena je kako bi se omogućile moguće pogreške analize plazma paracetamola i procijenjeno vrijeme od predoziranja.
Prilagođeno iz Rumack BH, Matthew H: Trovanje i toksičnost acetaminofena. Pediatrics 55(6): 871–876, 1975; distribucija uz dopuštenje Pediatrics. Pediatrics 55 (6): 871-876, 1975; reproducirati uz dopuštenje Pediatrics.  |
Ako je trovanje sigurno ili vrlo vjerojatno, ili ako je vrijeme uzimanja nejasno ili nepoznato, indicirano je dodatno testiranje. Preporučeni su jetreni testovi, a kod sumnje na teško trovanje i PV. Rezultati aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) koreliraju sa stadijem trovanja (vidi tablicu Stadiji akutnog trovanja paracetamolom). AST razine > 1000 IU/L vjerojatnije su posljedica trovanja paracetamolom nego kroničnog hepatitisa ili alkoholne bolesti jetre. Kod teškog trovanja, mogu biti povišene vrijednosti bilirubina i INR-a.
Slab porast transaminaza (npr. 2 do 3 puta iznad gornje granice normale) može se javiti kod odraslih nakon uzimanja terapijskih doza paracetamola danima ili tjednima. Ovaj porast je prolazan, obično nestaje ili se smanjuje (čak i kod nastavka korištenja paracetamola), te je obično klinički asimptomatski, i vjerojatno beznačajan.
Paracetamol/ cistein proteinski adukti su novi biomarkeri razvijeni i dostupni na tržištu kao pokazatelji paracetamolom inducirane hepatotoksičnosti. Iako biomarkeri mogu ukazivati na izloženost paracetamolu, oni ne garantiraju paracetamolom induciranu hepatotoksičnost. Ostali biomarkeri kao što su mikroRNA, kutija-1 grupe visoke mobilnosti (HMGB-1) i keratin-18 su pod istragom, ali nisu standardni dijagnostički alati.
Procjena toksičnosti acetaminofena (
paracetamola).
Prognoza
Prognoza trovanja
paracetamolomLetalni ishod je rijedak ukoliko je primijenjeno primjereno liječenje.
Loši prognostički pokazatelji 24 do 48h nakon ingestije uključuju sve od navedenog:
pH < 7,3 nakon odgovarajuće resuscitacije
Međunarodni normalizirani omjer (INR):
kreatinin u serumu > 2.6
Jetrena encefalopatija III (zbunjenost i somnolencija) ili IV (stupor i koma) stupnja
Hipoglikemija
Trombocitopenija
Akutna toksičnost paracetamola ne predisponira pacijente na cirozu.
Liječenje
Liječenje trovanja acetaminofenom
Aktivni ugljen može se dati ako se smatra da acetaminofen još uvijek može biti u probavnom traktu.
N-Acetilcistein je protuotrov za trovanje acetaminofenom. Ovaj lijek je preteča glutationa koja smanjuje toksičnost acetaminofena povećanjem zaliha glutationa u jetri i vjerojatno putem drugih mehanizama. Pomaže u prevenciji toksičnosti jetre inaktiviranjem toksičnog metabolita acetaminofena NAPQI-a (N-acetil-p-benzokvinon imina) prije nego što može oštetiti stanice jetre. Međutim, nema utjecaja na već učinjeno toksično djelovanje na hepatocite.
N–acetilcistein se kod akutnog otrovanja daje ukoliko se očekuje hepatotoksičnost na osnovi uzete doze ili serumske razine paracetamola. TLijek je najučinkovitiji ako se daje unutar 8 sati od ingestije acetaminofena. Nakon 24 sata, korist antidota je upitna, ali se ipak preporuča. Ako je stupanj toksičnosti neizravan, N-acetilcistein treba dati dok se toksičnost ne isključi.
N–acetilcistein je jednako učinkovit kada se daje IV ili PO. IV terapija se daje u obliku kontinuirane infuzije. Nakon saturacijske doze od 150 mg/kg, primjenjene tijekom 15 minuta u 200 ml 5% glukoze, slijedi doza održavanja od 50 mg/kg u 500 ml 5% glukoze koja sa daje tijekom 4 sata, a potom 100 mg/kg u 1000 ml 5% glukoze, koja se daje tijekom 16 sati. Kod djece, dozu je potrebno prilagoditi radi smanjenja ukupnog volumena tekućine; preporuča se konzultirati Centar za kontrolu trovanja.
Saturacijska doza peroralnog N–acetilcisteina je 140 mg/kg. Nju prati 17 dodatnih doza od 70mg/kg svako 4 sata. Oralni acetilcistein je neugodnog okusa; daje se razrijeđen 1:4 u gaziranom piću ili voćnom soku i može izazvati povraćanje. Ako dođe do povraćanja, koriste se antiemetici; ako povraćanje nastupi unutar 1 h od primjenjene doze, doza se ponavlja. Međutim, povraćanje može biti dugotrajno i može ograničiti oralnu primjenu. Alergijske reakcije su neuobičajene, ali su zabilježene kod peroralne i IV primjene.
Liječenje zatajenja jetre je potporno. Pacijenti s fulminantnim zatajenjem jetre mogu zahtijevati transplantaciju jetre.
Kod masivnog predoziranja acetaminofenom, pacijenti koji gutaju > 50 grama acetaminofen može se manifestirati teškom metaboličkom acidozom, letargijom, komom i hiperglikemijom unutar 4 sata od uzimanja. Točan mehanizam nije poznat. Prikazi slučajeva opisuju uspješno liječenje kontinuiranom infuzijom N-acetilcisteina dok se acetaminofen ne detektira u serumu. Uspješno liječenje masivnog gutanja acetaminofen je prijavljen sa intermitentna hemodijaliza te kontinuirana venovenska hemodijaliza. Savjetovanje s centrom za trovanja o najnovijim preporukama
Ključne točke
Kako je acetaminofen sveprisutan, te u početku asimptomatski , a izlječiv u slučaju predoziranja, razmotrite njegovu toksičnost kod svih potencijalno otrovanih bolesnika.
Koristite Rumack-Matthew nomogram kada je poznato vrijeme ingestije zbog predviđanja hepatotoksičnosti na temelju serumskih razina acetaminofena.
Ako je hepatotoksičnost vjerojatna, dajte peroralno ili IV N-acetilcistein.
Ako je acetaminofen vjerojatno još u GI traktu, primjenite aktivni ugljen,
Ako je stupanj toksičnosti neizvjestan, započnite IV ili oralnu primjenu N-acetilcisteina dok ne budu dostupni precizniji, konačni podaci.
Kronično trovanje acetaminofenom
Kod kroničnog uzimanja ponovljenih prekomjernih doza hepatotoksičnost nastaje u malog broja bolesnika. Uglavnom se na radi o pokušaju samoozljeđivanja, već kao posljedica uzimanja prekomjernih doza zbog suzbijanja bolova. Simptomi mogu biti odsutni ili mogu uključivati bilo koji od simptoma koji se javljaju kod akutnog predoziranja.
Dijagnoza
TRumack-Matthew nomogram se ne može koristiti, ali vjerojatnost klinički značajne hepatotoksičnosti može se procijeniti na temelju AST, ALT i serumskih razina acetaminofena.
Ako su razine AST i ALT normalne (< 50 IU/L [0.83 microkat/L]),a razine acetaminofena< 10 mcg/mL (< 66 micromol/L), , značajna hepatotoksičnost je vrlo malo vjerojatna.
Ako su razine AST i ALT normalne, ali je razina acetaminofena≥ 10 mcg/mL (> 66 micromol/L), značajna hepatotoksičnost je moguća; razine AST i ALT se ponovo mjere nakon 24 sata Ako je ponovljena razina AST-a i ALT-a normalna, hepatotoksičnost je malo vjerojatna; ako su razine visoke, postavlja se sumnja na značajnu hepatotoksičnost.
Ako su početne razine AST i ALT visoke, bez obzira na razinu acetaminofena smatra se da postoji značajna hepatotoksičnost.
Liječenje
Uloga N-acetilcisteina u liječenju kronične toksičnosti acetaminofena ili kod utvrđene akutne hepatotoksičnosti je nejasna. Teoretski, antidot može imati neke koristi ako se daje > 24 h nakon ingestije, ako je preostali (nemetaboliziran) acetaminofen prisutan. Sljedeći pristup nije dokazano djelotvoran, ali može se koristiti:
Ako je hepatotoksičnost moguća (AST i ALT razine su normalne, a razina acetaminofena je inicijalno povišena), N-acetilcistein se daje 140 mg / kg PO kao doza saturacije i 70 mg / kg PO svaka 4 h unutar prva 24 h. Ako su ponovljene razine AST i ALT (nakon 24 sata) normalne, Nacetilcistein se zaustavlja; ako su ponovljene razine visoke, ponovo se mjere svaki dan, a N-acetilcisteine se nastavlja dok razine ne postanu normalne.4o mini
Ako je hepatotoksičnost vjerojatna (posebno ako su početne razine AST i ALT visoke), daje se puni tijek N-acetilcisteina (tj. početna doza kao gore, zatim 70 mg/kg svakih 4 sata za 17 doza).
Prognostički faktori su slični onima u akutnom trovanju acetaminofenom.