Zbrinjavanje nuspojava liječenja raka

Autor: Robert Peter Gale, MD, PhD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Goran Rinčić, dr. med.

Pacijenti koji se liječe od raka često imaju nuspojave liječenja. Zbrinjavanje tih nuspojava poboljšava njihovu kvalitetu života (vidi također Pregled liječenja raka).

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje se često javljaju kod bolesnika oboljelih od raka i mogu biti posljedica samog tumora (npr, paraneoplastični sindromi) ili posljedica liječenja (npr, kemoterapija, radioterapija mozga ili abdomena). Refraktorna mučnina s povraćanjem međutim zahtijeva promptnu obradu, uključujući laboratorijske nalaze (elektroliti, jetrene probe i lipaze) te rendgenske snimke da se isključi opstrukcija crijeva i intrakranijske metastaze.

Antagonisti serotoninskih receptora su najučinkovitiji lijekovi, ali su i najskuplji. Osim glavobolje i ortostatske hipotenzije lijekovi poput granisetrona ili ondansetrona nemaju drugih nuspojava. Ondansetron se daje u dozi od 0,15 mg/kg, a granisetron 10 μg/kg IV 30 min prije kemoterapije. Ondansetron se može po potrebi ponoviti 4–8 h nakon prve doze. Učinkovitost na jako emetogene lijekove, kao što su spojevi platine, povećava se dodavanjem deksametazona 8 mg IV 30 min prije kemoterapije potom 4 mg IV/8 h.

Antagonist substance P/neurokinin-1 aprepitant može smanjiti mučninu i povraćanje koje nastaje kao posljedica visoko emetogene kemoterapije. Daje se 1. dan 125 mg PO 1 h ranije, a 2. i 3. dan 80 mg, opet 1 h prije kemoterapije.

Drugi poznati antiemetici, poput fenotijazina (npr. proklorperazin 10 mg IV/8 h, prometazin 12,5–25 mg PO ili IV/8 h) i metoklopramida (10 mg PO ili IV 30 min prije kemoterapije uz ponavljanje na 6–8 h po potrebi), predstavljaju alternativu za bolesnike s blagim ili umjerenim mučninama i povraćanjem.

Dronabinol (Δ-9-tetrahydrokanabinol [THC]) je alternativno liječenje mučnine i povraćanja uzrokovano kemoterapijom. THC je glavni psihoaktivni sastojak marihuane. Mehanizam antiemetskog učinka je nepoznat, ali se zna da se kanabinoidi vežu na opioidne receptore u prozencefalonu pa mogu posredno inhibirati centar za povraćanje. Dronabinol se daje u dozama od 5 mg/m2 PO 1 do 3 h prije kemoterapije s ponavljajućim dozama svaka 2 do 4 h nakon početka kemoterapije (maksimum 4 td 6 doze/dan). Biološka valjanost mu je međutim varijabilna, ne suzbija nuspojave spojeva platine, a ima i dosta vlastitih nuspojava (npr. pospanost, ortostatska hipotenzija, suha usta, promjene raspoloženja, poremećaji vida i osjećaja vremena). Pušenje marihuane može biti učinkovitije. Marihuana u tu svrhu može se dobiti legalno u nekim državama, iako savezni zakon zabranjuje njenu uporabu. Koristi se rjeđe zbog otežanog pribavljanja, a mnogi bolesnici ne podnose pušenje.

Benzodiazepini, poput lorazepama 1 do 2 mg PO ili IV dani 10 do 20 min prije kemoterapije s ponavljajućim dozama svakih 4 do 6 g ponekad pomažu kod refraktorne ili anticipatorne mučnine i povraćanja.

Citopenije

Tijekom kemo– ili radioterapije nerijetko se javljaju anemija, leukopenija i trombocitopenija. Krvni proizvodi trebaju biti ozračeni kako bi se spriječila transfuzijom inducirana bolest transplantata protiv domaćina.

Anemija

Klinički simptomi i smanjenje djelotvornosti radioterapije obično nastupaju pri razinama Htc <24% ili Hb <80 g/L, a još ranije u bolesnika s koronarnom bolesti ili perifernom vaskularnom bolesti.

Rekombinantni eritropoetin se može davati kada Hb padne na < 10 mg / dl kod bolesnika s niskom razinom eritropoetina, ovisno o simptomima. Općenito, od 150 do 300 jedinica / kg sc 3 puta / tjedno (prikladna doza za odrasle je 10000 jedinica) je učinkovito i smanjuje potrebu za transfuzijom. Dugodjelujuće formulacije eritropoetina zahtijevaju rjeđe doziranje (darbepoetin alfa 2,25-4,5 mcg / kg sc q svakih 1-2 tjedna). Nepotrebna upotreba eritropoetina treba izbjegavati jer povećava rizik od tromboze.

Transfuzije eritrocita mogu biti potrebne za smanjenje kardiorespiratornih simptoma, ali ih se ne bi trebalo davati kod asimptomatskih bolesnika osim ako nemaju podležeću značajnu kardiopulmonalnu bolest.

Trombocitopenija

Broj Tr <10 × 109/L, pogotovo uz krvarenje, nalaže transfuziju koncentrata trombocita.

Transfuzije E sa smanjenim brojem L preveniraju aloimunizaciju na Tr i daju se bolesnicima koji će vjerojatno trebati transfuzije Tr pri uzastopnim ciklusima kemoterapije, kao i kandidatima za presađivanje koštane srži ili matičnih stanica. Deplecija L usto smanjuje vjerojatnost prijenosa citomegalovirusa.

Neutropenija

Neutropenija, koja je obično definirana kao broj neutrofila < 500/μL povećava rizik životno ugrožavajućih infekcija.

Afebrilni bolesnici s neutropenijom zahtijevaju ambulantne kontrole kako bi se detektirala povišena temperatura te ih treba podučiti da moraju izbjegavati kontakt s bolesnim ljudima i područja na kojima se nalazi veći broj ljudi (npr, šoping centri, aerodromi). Iako većina bolesnika ne zahtijeva antibiotike, bolesnicima koji su teško imunokomprimitirani se ponekad daje trimetoprim/suldametoksazol za profilaksu Pneumocystis jirovecii. Transplantiranima i drugim bolesnicima koji primaju visoke doze citostatika dolazi u obzir antivirusna profilaksa (aciklovir 800 mg PO 2×/dan ili 400 mg IV 2×/dan) ako su serološki testovi na virus herpesa pozitivni.

Povišena temperatura > 38° C u bolesnika s neutropenijom je hitno stanje. Odmah treba snimiti RTG prsnog koša, uzeti kulture krvi, sputuma, urina, stolice i svih sumnjivih kožnih promjena. Pregled se usmjerava na moguća mjesta apscediranja (npr. koža, uho), na kožu i sluznice glede herpetičkih promjena, na mrežnicu glede žilnih promjena u smislu infektivnih embolusa te na ulazna mjesta katetera. Treba izbjegavati rektalni pregled i rektalno mjerenje temperature.

Febrilni neutropenični bolesnici trebaju primiti antibiotike širokog spektra odabrane na temelju najvjerojatnijeg uzročnika. Tipični lijekovi koji se daju su cefepim 2 g IV/8 h ili ceftazidim 2 g IV/8 h odmah nakon što su uzete kulture za analizu. Ako su prisutni difuzne plućni infiltrati, sputum treba testirati na P. jirovecii, i ako je pozitivna, treba započeti odgovarajuću terapiju. Ako se vrućica povuče unutar 72 h od početka empirijske antimikrobne terapije, lijekovi se nastavljaju sve dok apsolutni broj neutrofila ne bude >0,5 × 109/L. Ako vrućica potraje dulje, valja dodati antifungalne lijekove. Tada se ponovo mora izvršiti provjera na okultne infekcije, često uključujući CT toraksa i abdomena.

Odabranim neutropeničnim bolesnicima, posebno nakon visokih doza kemoterapije, počinje se davati G–CSF ili GM–CSF kako bi se skratilo razdoblje neutropenije. Doziranje G–CSF iznosi 5 μg/kg SC 1×/dan do 14 dana ili se daje pojedinačna doza pripravka dugog djelovanja (npr. pegfilgrastim 6 mg SC 1× nakon kemoterapijskog ciklusa) kako bi se ubrzao oporavak leukocita. Ovi lijekovi se ne smiju davati u prva 24 h nakon kemoterapije, a pegfilgrastim treba odmaknuti bar 14 dana od slijedeće planirane doze citostatika. Primjena im počinje pri pojavi vrućice, sepse ili kod afebrilnih bolesnika kada broj neutrofila bude <0,5 ×109/L.

Mnogi centri niskorizične bolesnike s povišenom temperaturom i neutropenijom tretiraju ambulantno s G-CSF. Takve osobe ne smiju biti hipotenzivne, poremećenog mentalnog statusa, respiracijski insuficijentne, imati nekontrolirane bolove ili imati ozbiljne komorbiditete, poput dijabetesa, srčane bolesti ili hiperkalcemije. Provode se svakodnevni kontrolni pregledi, koji često uključuju kućne posjete medicinske sestre uz infuzije antibiotika. Ponekad se antimikrobni lijekovi daju PO, poput ciprofloksacina 750 mg 2×/dan uz amkosicilin/klavulansku kiselinu 875 mg 2×/dan ili 500 mg 3×/dan. Ako takvi vanbolnički programi nisu dostupni, neutropenične febrilne bolesnike treba hospitalizirati.

Gastrointestinalne nuspojave

GI nuspojave su česte kod pacijenata oboljelih od raka.

Oralne lezije

Česte su promjene usne šupljine, poput ulceracija, infekcija i drugih upala.

Oralna kandidijaza liječi se suspenzijom nistatina, 5–10 ml 4×/dan, pastilama klotrimazola 10 mg 4×/dan, ili flukonazolom 100 mg PO 1×/dan.

Radijacijski mukozitis uzrokuje bolove i otežava peroralno uzimanje hrane i lijekova pa vodi u malnutriciju i mršavljenje. Korisna su ispiranja ustiju analgeticima i lokalnim anesteticima (2% viskozni lidokain, 5–10 ml/2 h ili slični komercijalni pripravci) prije jela, lagana dijeta bez limuna i drugih agruma uz izbjegavanje ekstremnih temperatura obroka. Ukoliko to ne uspijeva, dolazi u obzir prehrana putem sonde, ako tanko crijevo nije oštećeno. Za teški mukozitis s proljevom i crijevnom disfunkcijom ponekad je potrebna parenteralna prehrana.

Proljev

Proljev nakon zračenja zdjelice ili nakon kemoterapije suzbija se antidijaroicima po potrebi (suspenzija kaolina/pektina 60–120 ml ili 30–60 ml koncentrata PO na prvi znak proljeva, nakon svake neformirane stolice ili po potrebi; loperamid 2–4 mg PO nakon svake neformirane stolice ili difenoksilat/atropin 1–2 tbl). Pacijentima koji su bili podvrgnuti operaciji abdomena ili su primali antibiotike širokog spektra u prethodna 3 mj treba analizirati stolicu na Clostridium difficile.

Opstipacija

Opstipacija zna biti posljedica uzimanja opioida. Stimulativni laksativ, poput sene, 2– 6 tbl prije spavanja ili bisakodil 10 mg prije spavanja, treba dati kad se očekuje uzastopno uzimanje opioida. Postojeća opstipacija liječi se na više načina (npr. bisakodil 5–10 mg PO 1–2×/dan, mikstura Mg(OH)2 15–30 ml prije spavanja, laktuloza 15–30 ml/12–24 h, Mg citrat 250–500 ml 1×/dan). Kod neutropeničnih i trombocitopeničnih bolesnika treba izbjegavati čepiće i klizmu.

Anoreksija

Liječenje raka ili paraneoplastični sindrom često dovode do smanjenog apetita. Najdjelotvorniji u tom smislu su kortikosteroidi (deksametazon 4 mg PO 1×/dan, prednison 5–10 mg PO 1×/dan) i megestrol acetat, 400–800 mg 1×/dan. Glavni dobitak ove terapije je poboljšanje apetita i povećanje tjelesne mase, a ne produženje preživljenja ili unapređenje kvalitete življenja.

Bolovi

Bol treba predvidjeti i agresivno liječiti. Davanje analgetika iz različitih terapijskih razreda omogućava bolju kontrolu tegoba i manje nuspojava od monoterapije. Aspirin i NSAIR treba izbjegavati kod osoba s trombocitopenijom.

Temelj liječenja boli čine opioidi, koji se daju u redovitim razmacima, u djelotvornim količinama, s dodatnim dozama pri pogoršanju bolova. Ako peroralni put nije moguć, daje se transdermalno fentanil. Kada se daju opijati, antiemetici i profilaktičko crijevni režimi su često potrebni.

Neuropatska bol se može tretirati s gabapentinom; potrebna doza je visoka (do 1200 mg 3xdn), ali se počinje s nižom dozom (npr 300 mg 3xdn) koja se potom povećava kroz nekoliko tjedana. Alternativno se može pokušati s tricikličkim antidepresivom (npr nortriptilin od 25 do 75 mg po prije spavanja).

U djelotvorne nefarmakološke intervencije za kontrolu boli se ubrajaju lokalno zračenje, blokada živaca i kirurški zahvati.

Depresija

Depresija se često previdi. Može se pojaviti kao reakcija na bolest (samih tegoba i mogućih posljedica), neželjenih učinaka tretmana ili oboje. Bolesnici koji dobivaju interferon mogu razviti depresiju kao nuspojavu liječenja. Također, alopecija kao posljedica radioterapija ili kemoterapije također može doprinjeti razvoju depresije. Iskrena rasprava o strahovima pacijenta često može smanjiti anksioznost. Depresija se često može učinkovito liječiti.

Liza tumora i sindromi otpuštanja citokina

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora nastaje oslobađanjem staničnih sastojaka u krvotok nakon masivnog odumiranja tumorskih stanica uslijed kemoterapije. Javlja se većinom u akutnim leukemijama i ne Hodgkinovom limfomu, ali nije rijedak ni u drugim hematološkim malignitetima, a ponekad nastaje i nakon liječenja solidnih tumora. Na sindrom treba posumnjati u bolesnika s velikom tumorskom masom, koji nakon početnog liječenja razviju akutno zatajenje bubrega. Mogu se pojaviti epileptički napadaji i srčane aritmije. T-stanična cjepiva koja su se koristila za liječenje B-staničnih leukemija mogu precipitirati životno ugrožavajuću lizu tumora i otpuštanje citokina danima do tjednima nakon aplikacije cjepiva.

Dijagnoza se potvrđuje kombinacijom sljedećih nalaza:

  • Zatajenje bubrega

  • Hipokalcijemija (< 7 mg / dL)

  • Hiperuricemija (> 8 mg / dL)

  • Hiperfosfatemija (> 6.5 mg/dL)

  • Hiperkalemija > 6 mEq/L

Treba se započeti s alopurinolom u dozi 200 do 400 mg/m2 1x/dan, maksimalno 600 mg/dan uz primjenu fizološke otopine kako bi se postigla diureza .> 2L7dan uz strogo praćenje laboratorijskih nalaza i monitoriranje srčanog ritma. Pacijenti koji imaju visokoproliferativni tumor trebaju primiti alopurinol najmanje 2 dana prije i za vrijeme kemoterapije; za pacijente s opsežnim tumorskim procesom, ovaj režim se nastavlja još 10 do 14 dana nakon terapije. Svi takvi pacijenti trebaju dobivati obilnu IV hidrataciju kako bi se uspostavila diureza od najmanje 100 mL/h prije liječenja. Premda se neki zalažu za davanje NaHCO3 IV da bi se alkaliziranjem mokraće povećala topivost mokraćne kiseline, tako može doći do odlaganja Ca3(PO4)2 u bolesnika s hiperfosfatemijom, pa treba izbjegavati pH blizu 7.

Alternativno, za prevenciju sindroma lize tumora dolazi u obzir primjena rasburikaze, enzima koji oksidira mokraćnu kiselinu u alantoin (topljiviji spoj). Daje se 0,15–0,2 mg/kg IV kroz 30 min 1×/dan tijekom 5–7 dana, a počinje 4–24 h prije prve doze citostatika. Nuspojave rasburikaze su anafilaksija, hemoliza, hemoglobinurija i methemoglobinemija.

Sindrom otpuštanja citokina

Sindrom otpuštanja citokina (CRS) povezan je s sindromom lize tumora, ali se razlikuje od njega. To je česta komplikacija staničnih terapija kao što su CAR-T stanice i neka monoklonska antitijela.

Simptomi uključuju groznicu, umor, gubitak apetita, bol u mišićima i zglobovima, mučninu, povraćanje, proljev, osip, ubrzano disanje, glavobolju, zbunjenost i halucinacije.

Znakovi uključuju tahikardiju, tahipneju, nizak krvni tlak, tremor, gubitak koordinacije, napade i delirij.

Laboratorijski testovi i kliničko praćenje pokazuju hipoksiju, povećani pulsni pritisak, povećani srčani izlaz (rani), potencijalno smanjeni srčani izlaz (kasni), visoke razine dušika u krvi, povišenu razinu D-dimera, povišene transaminaze, nedostatak fibrinogena i hiperbilirubinemiju. Sindrom otpuštanja citokina javlja se kada se aktivira veliki broj bijelih krvnih stanica, uključujući B stanice, T-stanice, NK stanice, makrofage, dendritičke stanice i monocite i oslobađaju upalne citokine.

Sindrom otpuštanja citokina ocjenjuje se na temelju ozbiljnosti simptoma i znakova. Općenito, liječenje blagog CRS-a je potporno, a odnosi se na simptome kao što su groznica, bol u mišićima ili umor. Umjereni CRS zahtijeva terapiju kisikom i davanje tekućine i jednog ili više antihipotenzivnih lijekova za povišenje krvnog tlaka. Za umjerene do teške CRS, mogu biti potrebni imunosupresivni lijekovi kao što su kortikosteroidi. Tocilizumab, anti-IL6 monoklonsko antitijelo, također se koristi u teškim CRS.