Fever, Chronic (FUO): A Manual of Patient Symptoms podcast

Vrućica nepoznatog podrijetla (FUO) je tjelesna temperatura ≥ 38.3° C (101 ° F) mjerena rektalno koja nije uzrokovana prolaznom i samoograničavajućom bolešću, smrtonosnom kratkotrajnom bolešću, poremećajem s jasnom lokalizacijom simptoma/znakova ili kod bolesti koje se utvrde na uobičajenim pretragama kao što su rentgenska slika, urin ili hemokultura.

VNU je trenutno klasificirana u 4 različite kategorije:

• Klasična VNU: vrućica koja traje > 3 tjedna bez identificiranog uzroka nakon 3 dana evaluacije u bolnici ili nakon ≥ 3 ambulantna posjeta

• VNU povezana sa zdravstvenom njegom: vrućica u hospitaliziranih bolesnika koji primaju akutnu skrb, a nemaju infekciju ili nisu bili u inkubaciji od infekcije kod prijema, te ako dijagnoza ostaje nepoznata i nakon 3 dana odgovarajućih pretraga.

• Imunodeficijentni bolesnici i FUO: vrućica u bolesnika s neutropenijom i drugim imunodeficijencijama ako je dijagnoza nejasna i nakon 3 dana obrade, uključujući bakterijske kulture negativne nakon 48 sati.

• HIV-povezani FUO: Vrućica u trajanju od > 4 tjedna u ambulantnog bolesnika s potvrđenom HIV infekcijom ili > 3 dana u hospitaliziranog bolesnika, ukoliko se obraom nije razlučio uzrok vrućice.

Etiologija

Etiologija FUO

Uzroci VNU obično su podijeljeni u 4 kategorije (vidi tablicu):

• Infekcije (od 25 do 50%)

• Bolesti vezivnog tkiva (10 do 20%)

• Neoplazme (5 do 35%)

• Ostalo (15 do 25%)

Infekcije su najčešći uzrok VNU. Kod pacijenata s HIV infekcijom, potrebno je tragati za oportunističkim infekcijama (npr TB; infekcije atipičnim mikobakterijama, diseminiranom gljivičnom infekcijom ili citomegalovirusnom infekcijom).

Bolesti vezivnog tkiva su sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, gigantocelularni arteritis, vaskulitis te juvenilni reumatoidni artritis (Stillova bolest kod odraslih).

Najčešći tumori povezani s VNU su limfom, leukemija, karcinom bubrega, tumor jajnika, atrijski miksom, Castlemanova bolest, hepatocelularni karcinom i metastatski karcinomi. Međutim, učestalost malignih bolesti kao uzroka VNU se smanjuje, vjerojatno zato što se otkrivaju ultrazvukom i CT-om, koji se sada redovno koriste tijekom početne obrade pacijenata s vrućicom.

Ostali važni uzroci uključuju reakciju na lijek, duboku vensku trombozu, rekurirajuće plućne embolije, sarkoidozu, upalne bolesti crijeva i lažne vrućice.

Uzrok VNU ostaje neotkriven u oko 10% odraslih osoba.

Procjena

Evaluacija FUO

U nejasnim slučajevima, kao što je VNU, pogrešno je pretpostaviti da su ranijim pregledima prikupljene sve informacije ili da su te informacije bile točne Kliničari trebaju biti svjesni onoga što su pacijenti ranije rekli (zbog rješavanja diskrepanci), ali ne bi trebali jednostavno prepisivati anamnestičke podatke koji su prethodno zabilježeni (primjerice, obiteljsku i socijalnu anamnezu). Početne pogreške i propusti se mogu ponavljati kroz više kliničara, tijekom više dana hospitalizacije, što rezultira mnogim nepotrebnim pretragama. Čak i kada je početna procjena bila temeljita, pacijenti se često sjete novih pojedinosti kada ih se ponovno ispituje.

S druge strane, liječnici ne bi trebali ignorirati prethodne rezultate i ne bi trebali ponavljati pretrage bez uzimanja u obzir kolika je vjerojatnost da su rezultati biti drugačiji (npr. jer se bolesnikovo stanje promijenilo, bolest se sporo razvija).

Anamneza

Cilj anamneze je otkriti specifične simptome i podatke (primjerice, putovanje, zanimanje, obiteljska anamneza, podaci o izloženosti životinjskim vektorima, prehrana) koji mogu ukazati na uzrok.

Anamneza sadašnje bolesti treba obuhvatiti trajanje i tip (npr. povremena, stalna) vrućice. Tip vrućice obično ima malu ili nikakvu važnost u dijagnostici VNU, iako vrućica koja se pojavljuje svaki drugi dan (tercijana) ili svaki 3. dan (kvartana) može upućivati na malariju kod bolesnika s faktorima rizika. Fokalna bol često ukazuju na mjesto (iako ne i uzrok) podležećeg poremećaja. Kliničari bi trebali ispitati najprije općenito, a tek onda specifično, nelagodu u svakom dijelu tijela.

Pregled po sustavima treba uključiti nespecifične simptome, kao što su gubitak težine, anoreksija, umor, noćno znojenje i glavobolje. Također, treba tražiti simptome bolesti vezivnog tkiva (npr. mijalgija, artralgija, osip) i probavnog sustava (npr. proljev, steatorea, nelagoda u trbuhu).

Povijest dosadašnjih bolesti treba uključivati bolesti za koje se zna da uzrokuju vrućicu, kao što su karcinomi, tuberkuloza, bolesti vezivnog tkiva, alkoholna ciroza, upalne bolesti crijeva, reumatsku vrućicu i hipertireozu. Kliničari trebaju razmišljati o poremećajima ili čimbenicima koji pridonose infekciji, kao što su imunokompromitiranost (npr. zbog bolesti kao što su HIV infekcija, rak, dijabetes ili uporaba imunosupresiva), strukturni poremećaji srca, abnormalnosti mokraćnog sustava, operacije i postavljeni uređaji ( npr. IV kateteri, pacemaker-i, zglobna proteza).

Podaci o lijekovima trebaju sadržavati pitanja o određenim lijekovima koji su poznati po tome što mogu uzrokovati vrućicu.

Socijalna anamneza treba sadržavati pitanja o faktorima rizika za infekcije, kao što su intravensko uživanje droga, visokorizični seksualni odnosi (npr. nezaštićeni seks, više partnera), zaraženi kontakti (npr. s tuberkuloza), putovanja i moguća izloženost životinjama ili vektorima - insektima ili krpeljima. Socijalna povijest također treba uključivati pitanja o povijesti bolesti u društvenim kontaktima (npr. susjedi, kolege s posla, suputnici). Čimbenike rizika za rak, uključujući pušenje, konzumiranje alkohola i profesionalne izloženosti kemijskim tvarima, treba također utvrditi.

Obiteljska anamneza treba sadržavati pitanja o nasljednim uzrocima vrućice (npr. obiteljska mediteranska vrućica).

Treba provjeriti rezultate prethodnih pretraga, posebno onih koji jasno isključuju određene bolesti.

Klinički pregled:

Potrebno je zabilježiti opće stanje bolesnika, posebno kaheksiju, žuticu i bljedilo.

Koža se temeljito pregledava u potrazi za lokaliziranim eritemom (koji ukazuju na mjesto infekcije) i osipom (npr. leptirasti osip kod sistemski eritematozni lupus); pregled treba uključivati perineum i stopala, posebice u dijabetičara, koji su skloni infekcijama u tim područjima. Liječnik bi trebao tragati za kožnim manifestacijama endokarditisa, što uključuje bolne eritematozne supkutane nodule na jagodicama prstiju (Oslerovi čvorići), bezbolne hemoragične makule na dlanovima i stopalima (Janewajove lezije), petehije i sitna krvarenja ispod noktiju.

Cijelo tijelo (osobito kralježnica, kosti, zglobovi, trbuh i štitnjača) se palpira u potrazi za područjima osjetljivosti, oteklinama ili organomegalijom; uključeni su i digitorektalni pregled i pregled zdjelice. Zubi su perkutiraju u potrazi za osjetljivošću (upućuje na apikalni apsces). Tijekom palpacije, bilježi se regionalna ili sistemska adenopatija; npr. regionalna adenopatija je karakteristična za bolest mačjeg ogreba, za razliku od difuzne adenopatije kod limfoma.

Srce se auskultira u potrazi sa šumom (što ukazuje na bakterijski endokarditis) i trenjem (ukazuje na perikarditis zbog reumatološke ili infektivne bolesti).

Ponekad su ključna odstupanja u kliničkom pregledu u bolesnika s VNU toliko suptilna da je potrebno ponavljati kliničke preglede te na taj način uočiti novonastale znakove koji mogu uputiti na uzrok bolesti (npr. otkrivajući novonastalu limfadenopatiju, srčani šum, osip ili nodularnost i slabo pulsiranje u temporalnoj arteriji).

Upozoravajući znakovi

Od posebne je važnosti sljedeće:

• Imunokompromitiranost

• Šum na srcu

• Prisutnost uređaja (primjerice IV katetera, srčanog stimulatora, zglobne proteze)

• Nedavna putovanja u endemska područja

Interpretacija nalaza

Nakon temeljite anamneze i fizikalnog pregleda, karakteristično je sljedeće:

• Specifični simptomi ili znakovi koji nisu ranije bili prisutni, nisu otkriveni ili nisu liječeni tijekom prethodnih ispitivanja su otkriveni. Ovi rezultati se interpretiraju i istražuju kako je naznačeno (vidi tablicu).

• Najčešće, procjena otkriva samo nespecifične nalaze koji se javljaju u mnogim različitim uzrocima VNU, ali se i identificiraju faktori rizika koji mogu pomoći u usmjeravanju pretraga (primjerice putovanje u endemska područja, izloženost životinjama, ili vektorima - krpeljima ili insektima). Ponekad su faktori rizika manje specifični, ali mogu uputiti na vrstu bolesti; npr. gubitak težine bez anoreksije je više u skladu s infekcijom u odnosu na rak, koji obično uzrokuje anoreksiju. Moguće uzroke treba bolje istražiti.

• U najgorem slučaju, pacijenti imaju samo nespecifične nalaze i nemaju ili imaju više faktora rizika, što čini ključnim logični i sekvencionirani pristup pretragama. Početne pretrage služe sužavanju dijagnostičkih mogućnosti i usmjeravanju daljnjih pretraga.

Pretrage

Prethodni rezultati ispitivanja, posebice kultura, se analiziraju. Kulture nekih organizama mogu zahtijevati duže vrijeme inkubacije ili posebne metode da postanu pozitivne. Treba se posavjetovati s mikrobiološkim laboratorijem o uvjetima kulture (npr. trajanju inkubacije, posebnim medijima, temperaturi, plinovitom okruženju) koji bi mogli biti potrebni.

Koliko god je moguće, klinički podaci služe da bi pretrage mogle biti usmjerene (vidi tablicu). Naprimjer, nepokretne starije bolesnike s glavoboljom ne bi trebalo testirati na infekcije uzrokovane ugrizom krpelja ili na malariju, ali na te bolesti treba pomisliti kod mlađih putnika koji su planinarili u endemskim područjim, išli u špilje ili se bavili vodenim sportovima. Stariji bolesnike treba evaluirati na arteritis velikih stanica; dok mlađe ne treba.

Osim specifičnih pretraga, potrebno je učiniti sljedeće:

• kompletna krvna slika i diferencijalna krvna slika

• Brzina sedimentacije eritrocita

• Testovi jetrene fukcije

• Višestruke hemokulture (idealno prije započinjanja antimikrobne terapije)

• HIV antitijelo, testovi koncentracije RNA i PCR

• Tuberkulinski kožni test i test otpuštanja interferona-gama

Čak i ako se učinjene ranije, ove pretrage mogu uputiti u koristan smjer.

Najčešće su već učinjene analiza urina, urinokultura i rendgenska slika prsišta, a ponavljaju se jedino ako nalazi nalažu da bi ih trebalo ponoviti.

Bilo koju dostupnu tekućinu ili materijal iz patoloških područja utvrđenih tijekom obrade potrebno je kultivirati (primjerice na bakterije, mikobakterije, gljive, viruse ili specifične teško uzgojive bakterija). Specifični testovi za određene organizme, kao što su PCR i serologija (akutni i konvalescentni titar), uglavnom pomažu kada su učinjeni na osnovi kliničke sumnje, a ne kada su učinjeni zbog sveobuhvatnog pristupa.

Serološko testiranje, kao što su antinuklearna antitijela (ANA) i reumatoidni faktor, provode se zbog probira na reumatske bolesti.

Izbor slikovne pretrage ovisi o simptomima i znakovima. Tipično, područja nelagode treba vizualizirati -primjerice, u bolesnika s bolovima u leđima, MR kralježnice (zbog infekcije ili tumora); u bolesnika s bolovima u trbuhu, CT abdomena. Međutim, treba razmotriti i CT prsnog koša, trbuha i zdjelice zbog moguće adenopatije i okultnih apscesa čak i kad pacijenti nemaju specifične simptome ili znakove.

Ako su hemokulture pozitivne ili su prisutni šumovi na srcu ili periferni znakovi koji ukazuju na endokarditis, radi se ehokardiografija.

U principu, CT je koristan za ograničenje patoloških tvorbi lokaliziranih u trbuhu, zdjelici ili prsima.

MR je osjetljivija od CT–a pri otkrivanju većine uzroka VNU koji zahvaćaju središnji živčani sustav (SŽS) i trebalo bi ju učiniti ako se razmatra mogućnost uzroka VNU iz SŽS–a.

Dopler vena može biti koristan za dokazivanje slučajeva duboke venske tromboze.

Radionuklidna scintigrafija s indij-111-obilježenim leukocitima može pomoći u lokaliziranju nekih infektivnih ili upalnih procesa. Ova metoda se općenito više ne koristi, s obzirom da jako malo doprinosi dijagnozi, iako neki sugeriraju da može bolje dijagnosticirati u usporedbi s CT-om (1).

PET može također biti koristan u otkrivanju žarišta infekcije. PET skeniranje pokazuje područja visoke metaboličke aktivnosti koja su područja upale i infekcije.

Biopsija se izvodi ako se sumnja na nedijagnosticirani proces u tkivu koje je dostupno biopsiji (poput jetre, koštane srži, kože, pleure, limfnih čvorova, crijeva, mišića). Bioptati se patohistološki pregledavaju i nasađuju na kulture za bakterije, gljive, viruse i mikobakterije i šalju na molekularnu obradu (PCR). Biopsijom mišića ili kože u slučaju osipa može se dokazati vaskulitis. Obostranom biopsijom temporalne arterije može se dokazati temporalni arteritis u starijih bolesnika s neobjašnjivo ubrzanom sedimentaciji eritrocita.

Referenca za testiranje

• 1. Fisher RE, Drews AL, Palmer EL: Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin. Open Forum Infect Dis 9(3):ofac015, 2022. doi: 10.1093/ofid/ofac015

Liječenje

Liječenje FUO

Liječenje VNU treba usmjeriti na uzročnu bolest. Antipiretike treba koristiti razborito, s obzirom na duljinu trajanja vrućice.

Osnove gerijatrije: VNU

Uzroci VNU u starijih osoba su obično slične onima u općoj populaciji, ali sve češće se utvrđuju bolesti vezivnog tkiva. Najčešći uzroci su

• Gigantocelularni arteritis

• Limfomi

• Apscesi

• Tuberkuloza

Ključne točke

• Klasična VNU je tjelesna temperatura ≥ 38.0° C mjerena rektalno koja traje > 3 tjedna bez identificiranog uzroka nakon 3 dana hospitalizacije ili ≥ 3 ambulantnih posjeta bolesnika.

• Identificirani uzroci mogu biti kategorizirani kao infektivni, u sklopu bolesti vezivnog tkiva, neoplazmi ili ostali.

• Procjena se treba temeljiti na sintezi anamneze i fizikalnog pregleda, s posebnim razmatranjem čimbenika rizika i mogućih uzroka temeljih na individualnim okolnostima.