Velike boginje

Autor: Brenda L. Tesini, MD

Urednici sekcije: prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med. i Branimir Gjurašin, dr. med.

Prijevod: Ema Ormanec, dr. med.

Velike boginje su vrlo zarazna bolest uzrokovana virusom variole, koji pripada porodici ortopoksvirusa. Smrtnost iznosi oko 30%. Autohtona infekcija je eradicirana. Najveći strah od izbijanja velikih boginja je zbog bioterorizma. Teški konstitucionalni simptomi i karakterističan pustularni osip mogu se javiti nakon infekcije. Liječenje je potporno, a kad je uzročnik virus primjenjuju se i antivirotici. Prevencija bolesti uključuje cijepljenje koje se provodi selektivno zbog rizika.

Od 1977. godine nije zabilježen niti jedan slučaj velikih boginja u svijetu zahvaljujući provođenju cijepljenja diljem svijeta. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je 1980. godine preporučila prestanak provođenja rutinskog cijepljenja protiv velikih boginja. 1972. g. je ukinuto obavezno cijepljenje u SAD-u. SZO je proglasila prirodnu infekciju eradiciranom s obzirom na to da je čovjek jedini prirodni domaćin virusa te virus ne može preživjeti u okolišu dulje od 2 dana.

Postoji zabrinutost oko povratka bolesti zzbog mogućnosti korištenja virusa velikih boginja u svrhu bioterorizma, a koji bi bio korišten iz istraživačkih izvora ili čak sintetički stvoren. (Vidi također Biološki agenski kao oružje i Centers for Disease Control and Prevention [CDC]: Smallpox/Bioterrorism).

Patofiziologija

Patofiziologija velikih boginja

Postoje najmanje dva soja virusa boginja:

Variola major (klasične boginje), virulentniji soj
Variola minor (alastrim), manje virulentan soj

Velike boginje se prenose s osobe na osobu inhalacijom aerosola ili, rjeđe, direktnim kontaktom. Infekcija se može prenijeti preko kontaminirane odjeće ili posteljine. Virus se s inficirane osobe najviše prenosi prvih 7 do 10 dana nakon pojave osipa. Infektivnost opada onda kad kožne lezije pređu u kruste.

Nakon ekspozicije čak 85% necijepljene populacije oboli, a od svakog "primarnog slučaja" može nastati 4 do 10 "sekundarnih slučajeva". Ipak, virus se prenosi polako i uglavnom među bliskim kontaktima.

Virus napada sluznicu orofarinksa ili dišnog sustava te se umnožava u regionalnim limfnim čvorovima nakon čega slijedi viremična faza. Potom ulazi u male krvne žile kože i orofaringealnu sluznicu. Povremeno je zahvaćen i SŽS što se klinički manifestira kao encefalitis. Ostali organi su rijetko zahvaćeni. Mogu se razviti sekundarne bakterijske infekcije kože, pluća i kosti.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi velikih boginja

Variola major

Inkubacija velikih boginja iznosi 10 do 12 dana (raspon 7 do 17 dana), nakon čega slijedi prodromalni stadij bolesti koji traje 2 do 3 dana, a karakteriziran je vrućicom, glavoboljom, bolovima u leđima i izrazitom slabošću. Ponekad se pojavljuju izrazito jaki bolovi u trbuhu i povraćanje. Nakon prodromalne faze, makulopapularne lezije pojavljuju se na sluznici orofarinksa, licu i rukama te se ubrzo prošire na trup i noge. Orofaringealne lezije brzo ulceriraju. Kožne lezije nakon 1 do 2 dana postaju vezikule, a potom prelaze u pustule. Pustule su gušće raspoređene na licu i ekstremitetima nego na trupu i mogu se pojaviti i na dlanovima. Pustile su okrugle i napete te su duboko fiksirane za podlogu. Za razliku od vodenih kozica, kožne lezije kod velikih boginja su u istoj fazi na bilo kojem dijelu tijela. Papule prelaze u kruste nakon 8 do 9 dana. Karakteristično je da na mjestu kožnih lezija ostaju opsežni ožiljci.

Smrtnost iznosi oko 30%. Smrt je posljedica teškog upanog odgovora koji dovodi do šoka i višestrukog zatajenja organa te se najčešće događa tijekom drugog tjedna bolesti.

Hemoragični ili maligni oblik bolesti razvija se u 5 do 10% bolesnika s velikim boginjama.

Hemoragični oblik bolesti je rjeđi, a ima kraći, jače izraženi prodromalni stadij, praćen generaliziranim eritemom i kožnim te sluzničnim krvarenjima. Hemoragični oblik završava smrću u roku od 5 do 6 dana.

Velike boginje

Velike boginje uzrokuje difuzno distribuirane vezikulopustularne lezije. Lezije su obično gušće distribucije po licu i ekstremitetima, a rjeđe po trupu. Za razliku od vodenih kozica, lezije velikih boginja su sve u sličnom, gotovo istom stadiju razvoja na određenom dijelu tijela i znatno su dublje.

Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Maligni oblik bolesti ima sličan, izrazito težak prodromalni stadij, popraćen razvojem konfluirajućih, ravnih, nepustuloznih kožnim lezijama. U preživjelih bolesnika dolazi do ljuštenja epidermisa.

Variola minor

Variola minor ima slične, ali slabije izražene simptome uključujući manje izražen osip.

Mortalitet iznosi 1–3%;

Dijagnoza

Dijagnoza velikih boginja

Lančana reakcija polimerazom (PCR)
Eelektronska mikroskopija

Zbog mogućnosti lažno pozitivnih rezultata na variolu se testiraju samo bolesnici koji odgovaraju kriterijima "kliničkog slučaja", osim ako je dokumentirana laboratorijka izloženost ili epidemija (sumnja na bioterorizam). Algoritam evaluacije rizika od velikih boginja u pacijenata s vrućicom i osipom (CDC Algorithm Poster for Evaluation of Suspected Smallpox).

Dijagnoza velikih boginja potvrđena je ukoliko se u uzorcima vezikula i pustula dokaže DNK variole PCR metodom. Virus se može identificirati i elektronskom mikroskopijom ili kulturom virusa iz uzoraka koji su dobiveni s kožnih lezija, a potom se može potvrditi PCR-om. Sumnja na velike boginje mora se odmah prijaviti lokalnim javnozdravstvenim ustanovama ili CDC-u na 770-488-7100. Potom ova tijela dogovaraju testiranje u laboratorijima s najvišom razinom sigurnosti (4. stupanj).

Razvijaju se i testovi detekcije antigena koji će se moći koristiti na licu mjesta.

Procjena rizika od velikih boginja (CDC verzija 1.0 2002.) TreeCalc

Liječenje

Liječenje velikih boginja

Potporno liječenje:
Izolacija
Moguće tecovirimat, razmotrite cidofovir ili brincidofovir (CMX 001)

Liječenje je uglavnom potporno, a antibiotici se primjenjuju ukoliko dodje do sekundarnih bakterijskih infekcija. Antivirusni lijek tecovirimat odobrila je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) 2018.1), a u lipnju 2021. FDA je odobrila brincidofovir (CMX 001) za liječenje velikih boginja. Oba odobrenja temeljena su na eksperimentalnim studijama i, iako je njihova učinkovitost protiv velikih boginja kod ljudi nepoznata, u laboratorijskim ispitivanjima oba su zaustavila rast virusa koji uzrokuje boginje i bila su učinkovita u liječenju životinja koje su imale bolesti slične velikim boginjama. Osim toga, cidofovir, koji nije odobren od strane FDA za liječenje malih boginja, mogao bi se koristiti tijekom izbijanja prema odgovarajućem regulatornom mehanizmu (kao što je novi protokol za ispitivanje lijeka ili odobrenje za hitnu upotrebu). Tecovirimat i cidofovir trenutno su dio Strateške nacionalne zalihe (2, 3). (Vidi također CDC: Smallpox Prevention and Treatment.)

Izolacija oboljelih od velikih boginja je ključna. U slučaju manjih epidemija, bolesnici mogu biti izolirani u sobama s negativnim tlakom opremljenim s HEPA (high-efficiency particulate) filterima. U slučaju velikih epidemija, bolesnici mogu biti izolirani u kući. Osobe koje su bile u kontaktu s oboljelima trebaju biti pod nadzorom te svakodnevno mjeriti tjelesnu temperaturu. Ukoliko tjelesna temperatura prijeđe 38° C ili se jave drugi znaci bolesti, osoba mora biti u izolaciji.

Literatura

1. Grosenbach DW, Honeychurch K, Rose EA, et al: Oral tecovirimat for the treatment of smallpox. N Engl J Med 5;379(1):44-53, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1705688
2. Chittick G, Morrison M, Brundage T, et al: Short-term clinical safety profile of brincidofovir: A favorable benefit-risk proposition in the treatment of smallpox. Antiviral Res 143:269–277, 2017. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.01.009
3. Chan-Tack K, Harrington P, Bensman T, et al: Benefit-risk assessment for brincidofovir for the treatment of smallpox: U.S. Food and Drug Administration's Evaluation. Antiviral Res 195:105182, 2021. doi: 10.1016/j.antiviral.2021.105182. Epub 2021 Sep 25. PMID: 34582915.

Prevencija

Prevencija velikih boginja

Licencirana cjepiva protiv velikih boginja u SAD-u sastoje se od živog virusa vakcinije kompetentnog za replikaciju (ACAM2000) i JYNNEOS-a, živog atenuiranog (s nedostatkom replikacije) modificiranog cjepiva vakcinije Ankara (MVA) (1). Vakcinija je povezana s velikim boginjama i osigurava unakrsnu imunost. Cjepivo se primjenjuje pomoću dvokrake igle koja se prethodno umoči u rekonstituirano cjepivo. Iglom se brzo probode koža 15-ak puta u zoni promjera 5 mm i dovoljno snažno da blago krvari. Mjesto cijepljenja se prekriva zavojem kako bi se spriječilo širenje virusa na ostale dijelove kože i na bliske kontakte. Vrućica, opća slabost i mialgija su česti tjedan dana nakon cijepljenja. Tjedan dana nakon cijepljenja uobičajeno se pojavljuju vrućica, slabost i bolnost mišića. Cijepljenje se smatra uspješnim ako se na mjestu cijepljenja pojavi pustula oko 7. dana. Nakon revakcinacije može se pojaviti samo papula koja je okružena eritemom, najizraženije između 3. i 7. dana. Osobe kod kojih se ne jave znaci uspješno provedenog cijepljenja moraju dobiti još jednu dozu cjepiva.

JYNNEOS se primjenjuje kao 2 supkutane injekcije u razmaku od 4 tjedna. FDA ga je odobrila za osobe od 18 godina i starije i može imati posebnu ulogu u cijepljenju ljudi za koje bi ACAM2000 mogao biti kontraindiciran, kao što su oni s imunokompromitiranim stanjima ili atopijskim dermatitisom.

MVA i jedno cjepivo u fazi istraživanja, Aventis Pasteur cjepivo protiv velikih boginja (APSV), dostupni su u Strateškim nacionalnim zalihama u slučaju nužde.

U slučaju primjene jedne doze cjepiva, imunitet počinje slabiti nakon 5 godina i postane zanemariv nakon 20 godina. Ukoliko je osoba revakcinirana jednom do dva puta, rezidualni imunitet može perzistirati dulje od 30 godina.

Sve dok se ne pojavi epidemija u populaciji, predeskpozicijsko cijepljenje ostaje preporučeno samo ljudima u velikom riziku od uzlaganja virusu (npr. laboratorijskim tehničarima) [2]).

Kravlje boginje (vaccinia)Kravlje boginje - progresivni oblik (zahvaćanje kože opisano kao vaccinia necrosum)

Progresivne kravlje boginje manifestiraju se kao vezikularne lezije koje ne cijele, a razvija se nakon cijepljena protiv velikih boginja. Lezije su široko rasprostranjene, zahvaćaju i kožu udaljenu od samog mjesta imunizacije i pojavljuju se i duboko zahvaćajući npr. kosti i utrobu. Pojavljuju se gotovo isključivo u primatelja cjepiva koji imaju podležeću bolest u vidu defekta stanično posredovane imunosti.

Image courtesy of Dr. Allen W. Mathies of the Immunization Branch of the California Emergency Preparedness Office (Calif/EPO) via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Kravlje boginje (vaccinia) - progresivan oblik (zahvaćanje dubokih tkiva)

Eczema vaccinatum

Eczema vaccinatum naziv je za vakciniju koja se razvija u pacijenata s ekcemima kože. Aktivni ekcem ne mora biti klinički izražen na zahvaćenom području. Pacijenti mogu razviti eczema vaccinatum nakon primanja cjepiva ili nakon kontakt s osobom koja je primila cjepivo.

Slika ustupljena ljubaznošću Arthur E. Kaye, Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Vaccinia - generalizirana

Generalizirana vakcinija karakterizirana je difuzno distribuiranim lezijama uzrokovanima hematogenim širenjem vaccinia virusa nakon cijepljenja. Unatoč mogućem teškog izgledu, generalizirana vakcinija je najčešće benignog tijeka.

Komplikacije cijepljenja živim cjepivom

Rizični čimbenici za razvoj komplikacija su opsežne promjene na koži (prvenstveno ekcem), imunosupresivna terapija ili stanja, upale oke i trudnoće. Masovno cijepljenje se ne preporuča zbog rizika.

Ozbiljne komplikacije javljaju se u 1 od 10.000 bolesnika nakon prvog (primarnog) cijepljenja i uključuju

Postvakcinalni encefalitis
Progresivni vakciniju
Vaksinalni ekcem
Generalizirana vakcinija
Miokarditis i/ili perikarditis
Keratitis uzrokovan vaccinia virusom
Neinfektivni osipi

Postvakcinalni encefalitis javlja se u otprilike 1 od 300.000 primatelja prve doze cjepiva, najčešće 8 do 15 dana nakon cijepljenja.

Progresivna vakcinija (vaccinia necrosum) karakterizirana je vezikularnim promjenama na koži koje ne cijele te se šire na okolnu kožu, kosti i unutarnje organe. Progresivna vakcinija se može pojaviti nakon prvog cijepljenja ili revakcinacije, ali se gotovo isključivo javlja u bolesnika s podležećim defektom stanične imunosti i može biti fatalna.

Eczema vaccinatum karakteriziran je vezikularnim kožnim lezijama koje se javljaju na onim dijelovima kože na kojima su ranije bili ili su trenutno prisutne ekcematozne promjene.

Generalizirana vakcinija je posljedica hematogene diseminacije vakcinija virusa što kao posljedicu ima pojavu brojnih vezikularnih promjena na brojnim mjestima. Najčešće je riječ o benignoj bolesti.

Keratitis uzrokovan vakcinija virusom se pojavljuje rijetko, nakon što virus vakcinije slučajno dospije u oko.

Ozbiljne posvakcinalne komplikacije liječe se vaccinia imunoglobulinima (VIG). Opisan je jedan slučaj vakcinalnog ekcema koji je uspješno liječen VIG-om, cidofovirom i tecovirimatom. Nekada su bolesnici pod velikim rizikom zbog izloženosti virusu istovremeno s cjepivom dobili i VIG kako bi se pokušalo prevenirati komplikacije. Uspješnost ovakvog pristupa nije poznata te ga CDC ne preporuča. VIG je dostupan samo u CDC–u.

Postekspozicijska profilaksa:

Postekspozicijsko cijepljenje može spriječiti ili znatno ublažiti tijek bolesti te je indiciran za primjenu kod članova obitelji i bliskih kontakata oboljelih. Rana primjena je najučinkovitija, ali opisana je korist primjene i do četiri dana nakon ekspozicije.

Literatura

1. Pittman PR, Hahn M, Lee HS, et al: Phase 3 efficacy trial of modified vaccinia ankara as a vaccine against smallpox. N Engl J Med 381(20):1897-1908, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817307
2. Petersen BW, Harms TJ, Reynolds MG, et al: Use of vaccinia virus smallpox vaccine in laboratory and health care personnel at risk for occupational exposure to orthopoxviruses: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 65 (10):257–262, 2016. doi: 10.15585/mmwr.mm6510a2

Ključne točke

Nakon 1977. g. nisu zabilježeni slučajevi velikih boginja, ali postoji zabrinutost zbog potencijalne primjene virusa u bioterorizmu.
Dijagnoza se postavlja PCR-om.
Liječenje je uglavnom potporno, ali tekovirimat i brincidofovir odobreni su za upotrebu; cidofovir se može razmotriti.
Cijepljenje je najučinkovitiji način zaštite, ali određene rijetke komplikacije (otprilike 1: 10.000) mogu biti ozbiljne.
Imunitet slabi tijekom desetljeća.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Smallpox Vaccination: Information for Health Care Providers
CDC: Monkeypox and Smallpox Vaccine Guidance