Velike boginje su vrlo zarazna bolest uzrokovana virusom variole, koji pripada porodici ortopoksvirusa. Smrtnost od velikih boginja iznosi i do 30%. Autohtona infekcija je eradicirana. Najveći strah od izbijanja velikih boginja je zbog bioterorizma. Teški konstitucionalni simptomi i karakterističan pustularni osip mogu se javiti nakon infekcije. Liječenje je suportivno. Prevencija bolesti uključuje cijepljenje koje se provodi selektivno zbog rizika.
Od 1977. godine nije zabilježen niti jedan slučaj velikih boginja u svijetu zahvaljujući provođenju cijepljenja diljem svijeta. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je 1980. godine preporučila prestanak provođenja rutinskog cijepljenja protiv velikih boginja. 1972. g. je ukinuto obavezno cijepljenje u SAD-u. SZO je proglasila prirodnu infekciju eradiciranom s obzirom na to da je čovjek jedini prirodni domaćin virusa te virus ne može preživjeti u okolišu dulje od 2 dana.
Zabrinutost oko bioterorizma koristeći virus boginja koji je sačuvan u istraživačke svrhe ili čak laboratorijska proizvodnja virusa povećava mogućnost ponovne pojave velikih boginja (CDC: Smallpox: Emergency Preparedness and Response).
Patofiziologija
Postoje najmanje dva soja virusa boginja:
-
Variola major (klasične boginje), virulentniji soj
-
Variola minor (alastrim), manje virulentan soj
Velike boginje se prenosi s osobe na osobu inhalacijom aerosola ili, rjeđe, direktnim kontaktom. Infekcija se može prenijeti preko kontaminirane odjeće ili posteljine. Virus se s inficirane osobe najviše prenosi prvih 7 do 10 dana nakon pojave osipa. Infektivnost opada onda kad kožne lezije pređu u kruste.
Nakon ekspozicije čak 85% necijepljene populacije oboli, a od svakog "primarnog slučaja" može nastati 4 do 10 "sekundarnih slučajeva". Ipak, virus se prenosi polako i uglavnom među bliskim kontaktima.
Virus napada sluznicu orofarinksa ili dišnog sustava te se umnožava u regionalnim limfnim čvorovima nakon čega slijedi viremična faza. Potom ulazi u male krvne žile kože i orofaringealnu sluznicu. Povremeno je zahvaćen i SŽS što se klinički manifestira kao encefalitis. Ostali organi su rijetko zahvaćeni. Mogu se razviti sekundarne bakterijske infekcije kože, pluća i kosti.
Simptomi i znakovi
Variola major
Inkubacija velikih boginja iznosi 10 do 12 dana (raspon 7 do 17 dana), nakon čega slijedi prodromalni stadij bolesti koji traje 2 do 3 dana, a karakteriziran je vrućicom, glavoboljom, bolovima u leđima i izrazitom slabošću. Ponekad se pojavljuju izrazito jaki bolovi u trbuhu i povraćanje. Nakon prodromalne faze, makulopapularne lezije pojavljuju se na sluznici orofarinksa, licu i rukama te se ubrzo prošire na trup i noge. Orofaringealne lezije brzo ulceriraju. Kožne lezije nakon 1 do 2 dana postaju vezikule, a potom prelaze u pustule. Pustule su gušće raspoređene na licu i ekstremitetima nego na trupu i mogu se pojaviti i na dlanovima. Pustile su okrugle i napete te su duboko fiksirane za podlogu. Za razliku od vodenih kozica, kožne lezije kod velikih boginja su u istoj fazi na bilo kojem dijelu tijela. Papule prelaze u kruste nakon 8 do 9 dana. Karakteristično je da na mjestu kožnih lezija ostaju opsežni ožiljci.
Smrtnost iznosi oko 30%. Smrt je posljedica teškog upanog odgovora koji dovodi do šoka i višestrukog zatajenja organa te se najčešće događa tijekom drugog tjedna bolesti.
Hemoragični ili maligni oblik bolesti razvija se u 5 do 10% bolesnika s velikim boginjama.
Hemoragični oblik je rjeđi, a njegova prodromalna faza je kraća, ali izraženijih simptoma. Nakon prodromalne faze slijede generalizirani eritem te sluznična i kožna krvarenja. Hemoragični oblik završava smrću u roku od 5 do 6 dana.
Maligni oblik bolesti ima sličnu prodromalnu fazu nakon koje slijedi razvoj konfluirajućih, ravnih, nepustularnih kožnih lezija. U preživjelih bolesnika dolazi do ljuštenja epidermisa.
Variola minor
Variola minor ima slične, ali slabije izražene simptome uključujući manje izražen osip.
Mortalitet iznosi 1–3%;
Dijagnoza
Zbog mogućnosti lažno pozitivnih rezultata na variolu se testiraju samo bolesnici koji odgovaraju kriterijima "kliničkog slučaja", osim ako je dokumentirana laboratorijka izloženost ili epidemija (sumnja na bioterorizam). Algoritam za procjenu rizika od velikih boginja u bolesnika s vrućicom i osipom dostupan je na web stranici CDC-a (CDC Algorithm Poster for Evaluation of Suspected Smallpox) kao i obrazac koji se može ispisati i poslati CDC-u za pomoć u procjeni.
Dijagnoza velikih boginja potvrđena je ukoliko se u uzorcima vezikula i pustula dokaže DNK variole PCR metodom. Virus se može identificirati i elektronskom mikroskopijom ili kulturom virusa iz uzoraka koji su dobiveni s kožnih lezija, a potom se može potvrditi PCR-om. Sumnja na velike boginje mora se odmah prijaviti lokalnim javnozdravstvenim ustanovama ili CDC-u na 770-488-7100. Potom ova tijela dogovaraju testiranje u laboratorijima s najvišom razinom sigurnosti (4. stupanj).
Razvijaju se i testovi detekcije antigena koji će se moći koristiti na licu mjesta.
Liječenje
Liječenje je uglavnom potporno, a antibiotici se primjenjuju ukoliko dodje do sekundarnih bakterijskih infekcija. Može se razmotriti primjena antivirusnog lijeka cidofovira. Brincidofovir (CMX001) i tecovirimat (ST-246) su lijekovi u fazi ispitivanja, ali su se koristili za liječenje teških komplikacija koje su se javile nakon cijepljenja (vaccinia viru) i mogli bi biti korisni za liječenje velikih boginja. Trenutno, ne postoji lijek koji je odobren za liječenje boginja.
Izolacija oboljelih od velikih boginja je ključna. U slučaju manjih epidemija, bolesnici mogu biti izolirani u sobama s negativnim tlakom opremljenim s HEPA (high-efficiency particulate) filterima. U slučaju velikih epidemija, bolesnici mogu biti izolirani u kući. Osobe koje su bile u kontaktu s oboljelima trebaju biti pod nadzorom te svakodnevno mjeriti tjelesnu temperaturu. Ukoliko tjelesna temperatura prijeđe 38° C ili se jave drugi znaci bolesti, osoba mora biti u izolaciji.
Literatura
-
1. Chittick G, Morrison M, Brundage T, et alKratkoročni klinički sigurnosni profil brincidofovira: povoljan prijedlog koristi i rizika u liječenju velikih boginja. Antiviral Res 143: 269–277, 2017. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.01.009.
Prevencija
Cjepivo protiv velikih boginja odobreno u SAD-u sadrži živi vaccinia virus (ACAM2000) koji je sličan virusu velikih boginja i stvara križnu imunost. Cjepivo se primjenjuje pomoću dvokrake igle koja se prethodno umoči u rekonstituirano cjepivo. Iglom se brzo probode koža 15-ak puta u zoni promjera 5 mm i dovoljno snažno da blago krvari. Mjesto cijepljenja se prekriva zavojem kako bi se spriječilo širenje virusa na ostale dijelove kože i na bliske kontakte. Vrućica, opća slabost i mialgija su česti tjedan dana nakon cijepljenja. Tjedan dana nakon cijepljenja uobičajeno se pojavljuju vrućica, slabost i bolnost mišića. Cijepljenje se smatra uspješnim ako se na mjestu cijepljenja pojavi pustula oko 7. dana. Nakon revakcinacije može se pojaviti samo papula koja je okružena eritemom, najizraženije između 3. i 7. dana. Osobe kod kojih se ne jave znaci uspješno provedenog cijepljenja moraju dobiti još jednu dozu cjepiva.
Razvijena su dva živa atenuirana cjepiva - modificirana vaccinia Ankara (MVA) i LC16m8. MVA je odobrena u Europi, a LC16m8 u Japanu. MVA i jedno cjepivo u fazi istraživanja, Aventis Pasteur cjepivo protiv velikih boginja (APSV), dostupni su u Strateškim nacionalnim zalihama u slučaju nužde.
U slučaju primjene jedne doze cjepiva, imunitet počinje slabiti nakon 5 godina i postane zanemariv nakon 20 godina. Ukoliko je osoba revakcinirana jednom do dva puta, rezidualni imunitet može perzistirati dulje od 30 godina.
Predekspozicijska profilaksa se, u neepidemijskim razdobljima, preporuča samo osobama koje su izložene virusu (npr. laboratorijski radnici).
Kravlje boginje
Komplikacije cijepljenja
Rizični čimbenici za razvoj komplikacija su opsežne promjene na koži (prvenstveno ekcem), imunosupresivna terapija ili stanja, upale oke i trudnoće. Masovno cijepljenje se ne preporuča zbog rizika.
Ozbiljne komplikacije javljaju se u 1 od 10.000 bolesnika nakon prvog (primarnog) cijepljenja i uključuju
Postvakcinalni encefalitis
Progresivni vakciniju
Vaksinalni ekcem
Generalizirana vakcinija
Miokarditis i/ili perikarditis
Keratitis uzrokovan vaccinia virusom
Neinfektivni osipi
Postvakcinalni encefalitis javlja se u otprilike 1 od 300.000 primatelja prve doze cjepiva, najčešće 8 do 15 dana nakon cijepljenja.
Progresivna vakcinija (vaccinia necrosum) karakterizirana je vezikularnim promjenama na koži koje ne cijele te se šire na okolnu kožu, kosti i unutarnje organe. Progresivna vakcinija se može pojaviti nakon prvog cijepljenja ili revakcinacije, ali se gotovo isključivo javlja u bolesnika s podležećim defektom stanične imunosti i može biti fatalna.
Eczema vaccinatum karakteriziran je vezikularnim kožnim lezijama koje se javljaju na onim dijelovima kože na kojima su ranije bili ili su trenutno prisutne ekcematozne promjene.
Generalizirana vakcinija je posljedica hematogene diseminacije vakcinija virusa što kao posljedicu ima pojavu brojnih vezikularnih promjena na brojnim mjestima. Najčešće je riječ o benignoj bolesti.
Keratitis uzrokovan vakcinija virusom se pojavljuje rijetko, nakon što virus vakcinije slučajno dospije u oko.
Ozbiljne posvakcinalne komplikacije liječe se vaccinia imunoglobulinima (VIG). Opisan je jedan slučaj vakcinalnog ekcema koji je uspješno liječen VIG-om, cidofovirom i tecovirimatom. Nekada su bolesnici pod velikim rizikom zbog izloženosti virusu istovremeno s cjepivom dobili i VIG kako bi se pokušalo prevenirati komplikacije. Uspješnost ovakvog pristupa nije poznata te ga CDC ne preporuča. VIG je dostupan samo u CDC–u.
Postekspozicijska profilaksa:
Postekspozicijsko cijepljenje može spriječiti ili znatno ublažiti tijek bolesti te je indiciran za primjenu kod članova obitelji i bliskih kontakata oboljelih. Rana primjena je najučinkovitija, ali opisana je korist primjene i do četiri dana nakon ekspozicije.
Literatura
1. Petersen BW, Harms TJ, Reynolds MG, et al: Upotreba cjepiva protiv velikih boginja virusa vakcine u laboratoriju i zdravstvenom osoblju na riziku za profesionalnu izloženost ortopoks virusima: Preporuke Savjetodavnog odbora za prakse imunizacije (ACIP), 2015. \ t MMWR Morb Mortal Wkly RepMMWR Morb Mortal Wkly Rep 58(3):58-60, 2009. doi: 10.15585/mmwr.mm6510a2.
Ključne točke
Nakon 1977. g. nisu zabilježeni slučajevi velikih boginja, ali postoji zabrinutost zbog potencijalne primjene virusa u bioterorizmu.
Dijagnoza se postavlja PCR-om.
Liječenje je uglavnom potporno, ali može se razmotriti i primjena cidofovira te brincidofovira (CMX001) i tecovirimata (ST-246), lijekova u fazi istraživanja.
Cijepljenje je najučinkovitiji način zaštite, ali određene rijetke komplikacije (otprilike 1: 10.000) mogu biti ozbiljne.
Imunitet slabi tijekom desetljeća.
Više informacija