Beta-laktami su antibiotici koji imaju jezgru od beta–laktamskog prstena. Dijele se na sljedeće podklase:
Svi se beta–laktami vežu za enzime potrebne za sintezu bakterijske stanične stijenke te ih inaktiviraju.
Beta-laktamaze
Beta-laktamaze su raznolika klasa enzima koje proizvode bakterije koje razbijaju beta-laktamski prsten, deaktivirajući beta-laktamski antibiotik. Neke beta-laktamaze su kodirane na mobilnim genetskim elementima (npr. plazmidi); drugi su kodirani na kromosomima. Proizvodnja beta-laktamaze jedan je od klinički najvažnijih mehanizama otpornosti gram-negativnih bakterijskih patogena. Razumijevanje najčešćih vrsta beta-laktamaza koje proizvode različiti patogeni može pomoći u tumačenju osjetljivosti, donošenju terapijskih odluka i praksi kontrole infekcija.
Postoje tisuće različitih vrsta beta-laktamaza; postoji više klasifikacijskih shema, ali se Amblerova klasifikacijska shema najčešće koristi. Grupira beta-laktamaze po klasama na temelju molekularne homologije. Klase A, C i D imaju serinske ostatke na aktivnom mjestu, dok enzimi klase B imaju cink na aktivnom mjestu, tj. metalo-beta-laktamaze (MBL). Klasa A uključuje BL proširenog spektra (ESBL) i Klebsiella pneumoniae karbapenemaze (KPC), klasa B uključuje MBL (NDM, IMP i VIM), klasa C uključuje AmpC, a klasa D uključuje oksacilinaze (OXA).
Amblerova klasifikacija klase A
Beta-laktamaze proširenog spektra (ESBLs), uključujući TEM, SHV, CTX-M, i GES enzime, su plazmidom kodirani enzimi primarno nađeni u Klebsiella species, Escherichia coli, i drugim Enterobacterales. ESBL mogu hidrolizirati peniciline proširenog spektra (npr. piperacilin), većinu cefalosporina (cefamicine ne hidrolizira većina ESBL) i monobaktame.
Klebsiella pneumoniae karbapenemaze (KPC) slične su ESBL osim što također hidroliziraju karbapeneme. Ovi enzimi prvi put su se pojavili u K. pneumoniae ali su se proširile na druge Enterobacterales.
Amblerova klasifikacija klasa B
Metalo-beta-laktamaze (MBL), uključujući VIM, IMP i NDM, koriste ion cinka za hidrolizu svih beta-laktama, uključujući karbapeneme, osim monobaktama aztreonama. MBL mogu biti kromosomski kodirani u nekim organizmima, kao što je L1 MBL od Stenotrophomonas maltophilia, ili se može dobiti kao što se može dogoditi s nizom gram-negativnih organizama uključujući Klebsiella, Pseudomonas, i Acinetobacter vrsta. Trenutno dostupni inhibitori beta-laktamaze ne inhibiraju ove enzime.
Amblerova klasifikacija klase C
Enzimi AmpC hidroliziraju većinu cefalosporina (osim cefepima), cefamicina (npr. cefoksitin, cefotetan), monobaktama (npr. aztreonam) i penicilina. AmpC beta-laktamaza može biti kodirana kromosomom ili plazmidom. Kromosomska ekspresija AmpC može postati inducirana određenim antibakterijskim sredstvima ili može postati konstitutivno eksprimirana (tj. prekomjerno proizvedena) u de-represiranim mutantima. Ekspresija AmpC kodirana plazmidom također je konstitutivna i može se širiti među bakterijama kojima obično nedostaje ova beta-laktamaza, kao što je Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, i Proteus mirabilis. Izolati s inducibilnom ekspresijom AmpC mogu se u početku testirati kao osjetljivi na cefalosporine 3. generacije, što može komplicirati odluke o liječenju, posebno za Enterobacterales. Enterobacter cloacae, K. aerogenes, i Citrobacter freundii treba smatrati da nosi inducibilni AmpC, a cefalosporine 3. generacije treba izbjegavati bez obzira na rezultate osjetljivosti. Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia vrste također mogu prekomjerno proizvoditi AmpC, ali je klinički značajna ekspresija rjeđa.
Klasa Amblerove klasifikacije D
OXA beta-laktamaze primarno hidroliziraju peniciline uskog spektra, ali određene varijante OXA kao što je plazmid kodiran OXA 48 mogu hidrolizirati karbapeneme, čak i ostavljajući mnoge cefalosporine aktivnima.
Inhibitori beta-laktamaze
Inhibitori beta-laktamaza su lijekovi koji blokiraju aktivnost određenih beta-laktamaza i stoga se ponekad kombiniraju s beta-laktamskim antibioticima. Primjeri su:
-
Klavulanat, sulbaktam, tazobaktam: Ovi lijekovi blokiraju penicilinaze, ali ne AmpC ili karbapenemaze. Također blokiraju neke ESBL-ove in vitro, ali većina kombinacija koje uključuju te lijekove nisu klinički pouzdane protiv proizvođača ESBL-a. Sulbaktam također ima antibakterijsko djelovanje protiv ograničenog broja bakterijskih vrsta, uključujući Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, i što je najvažnije, A. baumanii (bakterija s potencijalom za značajnu antimikrobnu rezistenciju).
-
Avibaktam: Ovaj lijek blokira beta-laktamaze klase A (ESBL, većina KPC), klase C (AmpC) i neke klase D (OXA), ali ne i klase B (MBL).
-
Relebaktam i vaborbaktam: Ovi lijekovi blokiraju klase A i C, ali ne i klase D i B.
Trenutno ne postoje inhibitori beta-laktamaze koji su aktivni protiv metalo-beta-laktamaza (MBL), kao što su NDM-1 (New Delhi MBL-1), VIM-ovi (Veronski integron-kodirani MBL) i IMP (imipenem), koji mogu inaktivirati sve beta-laktamske antibiotike osim aztreonama. Međutim, mnogi sojevi koji proizvode MBL također proizvode i druge beta-laktamaze koje mogu hidrolizirati aztreonam.