Hipogonadizam je manjak testosterona praćen simptomima i znakovima, poremećaj produkcije spermija ili pak oboje. Uzrok hipogonadizma može biti u poremećajima testisa (primarni hipogonadizam) ili poremećajima hipotalamo–hipofizne osi (sekundarni hipogonadizam). Oba oblika mogu biti urođena ili stečena kao posljedica starenja, bolesti, lijekova i drugih čimbenika. Među ostalim, brojne bolesti manjka enzima uzrokuju različite oblike periferne androgene rezistencije. Dijagnoza se potvrđuje određivanjem koncentracije hormona. Liječenje ovisi o uzroku hipogonadizma, no najčešće uključuje primjenu GnRH, gonadotropina ili nadomjesnu terapiju testosteronom.
(Pogledaj također Hipogonadizam u muške djece.)
Etiologija
Etiologija muškog hipogonadizma
Primarni hipogonadizam nastaje zbog neadekvatnog odgovora testisa na FSH i LH. Kada je zbog primarnog hipogonadizma smanjena proizvodnja testosterona, manjak testosterona ne uspijeva inhibirati lučenje FSH i LH zbog čega je njihova razina povišena. Najčešći genetski uzrok primarnog hipogonadizma je Klinefelterov sindrom. Ovaj sindrom obilježava disgeneza sjemenih kanalića testisa, poremećaj spermatogeneze, hiperplazija Leydigovih stanica uz kariotip 47, XXY .
Sekundarni hipogonadizam nastaje ili zbog neadekvatne proizvodnje GnRH u hipotalamusu kao što je slučaj u idiopatskom hipogonadotropnom hipogonadizmu ili nastaje zbog neadekvatne proizvodnje FSH i LH u hipofizi. U sekundarnom hipogonadizmu koncentracija testosterona je niska, a razine FSH i LH niske ili granično normalne. Svaka akutna sistemska bolest može privremeno uzrokovati sekundarni hipogonadizam. U miješanom hipogonadizmu, uzroci mogu biti i primarni i sekundarni. U tablici Uzroci hipogonadizma nalaze se najčešći uzroci hipogonadizma.
U nekim oblicima hipogonadizma (npr. kriptorhizam, neke sistemske bolesti) više je pogođena spermatogeneza nego proizvodnja testosterona.
Uzroci hipogonadizma*Tip | Kongenitalni uzroci | Stečeni uzroci |
|---|
* Približnim redoslijedom učestalosti. |
Primarni hipogonadizam (testikularni) | Klinefelterov sindrom Anorhija (bilateralna) Kriptorhizam Miotonična distrofija Enzimski poremećaji sinteze testosterona Aplazija Leydigovih stanica Noonanov sindrom | Kemoterapija ili radioterapija Infekcija testisa (npr. zaušnjaci, echo virusi, flavivirusi) Visoke doze antiandrogenih lijekova (npr. cimetidin, spironolakton, ketokonazol, flutamid, ciproteron) |
Sekundarni hipogonadizam (hipotalamus-hipofiza) | Idiopatski hipogonadotrpni hipogonadizam Kallmanov sindrom (hipogonadotropni hipogonadizam s anosmijom) Prader-Willi sindrom Dandy-Walker sindrom Izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona | Bilo koja akutna sistemska bolest Hipopituitarizam (tumori, infarkt, inflitrativne bolesti, infekcija, trauma, zračenje) Hiperprolaktinemija Preopterećenje željezom (hemokromatoza) Lijekovi (npr. estrogeni, psihoaktivni lijekovi, metoklopramid, opijati, leuprolid, goserelin, triptorelin, novi inhibitori sinteze androgena) Cushingov sindrom Ciroza Morbidna pretilost Idiopatski |
Miješani hipogonadizam | — | Starenje Alkoholizam Sistemske bolesti (npr. uremija, zatajenje jetre, AIDS, bolest srpastih stanica) Lijekovi (etanol, kortikosteroidi) |
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi muškog hipogonadizma
Klinička slika ovisi o dobi u kojoj se javlja manjak testosterona (kongenitalni hipogonadizam, hipogonadizam s početkom u djetinjstvu ili u odrasloj dobi).
Kongenitalni hipogonadizam može se javiti u prvom, drugom ili trećem tromjesečju trudnoće. Ako se manifestira u prvom trimestru trudnoće, rezultirati će poremećajem spolne diferencijacije. Potpuni nedostatak testosterona ili periferna rezistencija na anrogene za posljedicu će imati razvoj ženskog vanjskog spolovila. Djelomični nedostatak testosterona rezultira spektrom poremećaja, od ambivalentnog vanjskog spolovila do hipospadije. Ako se nedostatak testosterona manifestira u drugom ili trećem trimestru trudnoće doći će do razvoja mikrofalusa ili kriptorhizma.
Nedostatak testosterona koji se manifestira u dječjoj dobi (vidi Hipogonadizam u muške djece) najčešće se prepoznaje zbog odgođenog početka puberteta. Neliječeni hipogonadizam koči razvoj sekundarnih spolnih karakteristika. U odrasloj dobi takvi pacijenti imaju slabo razvijenu muskulaturu, visok glas, malen skrotum, smanjenu veličinu penisa i testisa te oskudnu pubičnu, pazušnu i tjelesnu dlakavost. Česta je pojava ginekomastije i eunuhoidnih proporcija tijela (raspon ruku 5 cm veći od visine, a dužina od pubisa do tla više od 5 cm veća od dužine tjeme – pubis) zbog odgođene fuzije epifiza i daljnjeg rasta dugih kostiju.
Nedostatak testosterona s početkom u odrasloj dobi može se manifestirati različitom kliničkom slikom, ovisno o težini i trajanju poremećaja. Smanjen libido, erektilna disfunkcija, propadanje kognitivnih funkcija, gubitak vizualno-prostorne percepcije, poremećaj sna, vazomotorna nestabilnost (u akutnom, teškom obliku muškog hipogonadizma), česte promjene raspoloženja poput depresije i ljutnje. Smanjenje nemasne tjelesne mase uz povećanje visceralne masti, atrofija testisa, osteopenija, ginekomastija i oskudna tjelesna dlakavost razvijaju se mjesecima pa i godinama. Nedostatak testosterona može povećati rizik koronarne bolesti i karcinoma prostate.
Dijagnoza
Dijagnoza muškog hipogonadizma
Na kongenitalni hipogonadizam i onaj s nastupom u dječjoj dobi najčešće posumnjamo zbog poremećaja u razvoju ili odgođenog početka puberteta. Na hipogonadizam odrasle dobi valja posumnjati zbog simptoma, no lako ga je previdjeti jer su simptomi nespecifični. U adolescenata s odgođenim pubertetom, mladih muškaraca i svih odraslih muškaraca s malim testisima treba posumnjati na Klinefelterov sindrom. Za postavljanje dijagnoze hipogonadizma nužno je potvrdno laboratorijsko testiranje (vidi sliku laboratorijska obrada muškog hipogonadizma).
Dijagnoza primarnog i sekundarnog hipogonadizma
Visoka koncentracija FSH i LH ima veću vrijednost u dijagnostici primarnog hipogonadizma nego li snižena razina testosterona. Koncentracija FSH i LH pomaže i pri razlučivanju primarnog od sekundarnog hipogonadizma. Visoka koncentracija gonadotropina uz granično nisku koncentraciju testosterona sugerira primarni hipogonadizam dok neočekivano niska razina gonadotropina u odnosu na koncentraciju testosterona sugerira sekundarni hipogonadizam. U dječaka niskog rasta s odgođenim pubertetom, niski testosteron uz nisku koncentraciju gonadotropina może predstavljati konstitucionalnu odgodu puberteta. Povišena serumska razina FSH uz normalnu serumsku razinu testosterona i LH često se javlja kada je spermatogeneza oslabljena, ali proizvodnja testosterona normalna. Uzrok hipogonadizma često je klinički uočljiv. Primarni hipogonadizam nije potrebno dalje obrađivati, premda se ponekad određuje i kariotip radi isključivanja Klinefelterovog sindroma.
Ukupna koncentracija i, kada je moguće, slobodna frakcija testosterona određuje se zajedno s koncentracijom FSH i LH. Referentni raspon ukupnog testosterona je 300 - 1000 ng/dL (10,5 to 35 nmol/L). Koncentraciju testosterona treba odrediti ujutro (prije 10 sati). Kako starenjem dolazi do povećanja koncentracije SHBG, ukupni testosteron je manje osjetljiv parametar u dijagnostici hipogonadizma nakon 50. godine života. Iako slobodni testosteron točnije ocrtava funkcionalnu razinu testosterona, njegovo mjerenje je tehnički zahtjevnije i nije široko dostupno.
Neki komercijalni analogni testovi za određivanje slobodnog testosterona nastoje odrediti koncentraciju slobodnog testosterona no rezultati su često netočni, pogotovo u bolestima koje utječu na razinu SHBG poput šećerne bolesti tip II, debljine i hipotireoze. Slobodni se testosteron izračunava temeljem vrijednosti SHBG, albumina i testosterona; kalkulatori su dostupni na internetu. Vidi Free and Bioavailable Testosterone Calculator.
Zbog pulsatilnog lučenja FSH i LH njihova se koncentracija ponekad određuje uzimanjem višestrukih uzoraka krvi u razmaku od 20 minuta, no tako dobiveni rezultati rijetko daju dodatnu dijagnostičku vrijednost. Serumska koncentracija FSH i LH obično je <5 mIU/ml prije puberteta, a 5–15 mIU/ml u odraslih.
U obradi muške neplodnosti spermiogram je neizostavna pretraga. Uzorak ejakulata daje se masturbacijom nakon dvodnevne apstinencije, a njegova analiza daje odličan uvid u funkciju sjemenih kanalića. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO) referentne vrijednosti spermiograma su volumen >1.5 ml uz koncentraciju spermija >15 milliona spermija/mL, od koji 50% ima normalnu morfologiju i pokretljivost (vidi također Poremećaji spermija).
Laboratorijska evaluacija muškog hipogonadizma* Ukupni testosteron ima manju osjetljivost u dijagnostici hipogonadizma u muškaraca starijih od 50 godina. Ukoliko je moguće, potrebno je odrediti vrijednosti slobodnog i vezanog testosterona. Ukoliko nije, vrijednosti se određuju izračunom. †Preporučuju neki liječnici. Fe = željezo; FSH = folikul-stimulirajući hormon; GnRH = gonadotropin-oslobađajući hormon; LH = lutenizirajući hormon. |
Obrada sekundarnog hipogonadizma:
Obzirom kako bilo koja sistemska bolest može privremeno sniziti koncentraciju testosterona, FSH i LH, sekundarni hipogonadizam se potvrđuje ponovnim mjerenjem ovih hormona najmanje mjesec dana nakon izlječenja sistemske bolesti. Također, kako bi se potvrdio sekundarni hipogonadizam u adolescenata, može se učiniti i test stimulacije s GnRH. Ako nakon stimulacije s GnRH poraste koncentracija FSH i LH, riječ je o zakašnjelom pubertetu. Ako pak ne dođe do porasta, vjerojatno je riječ o sekundarnom hipogonadizmu.
Kako bi otkrili uzrok sekundarnom hipogonadizmu potrebno je odrediti koncentraciju prolaktina (zbog isključenja adenoma hipofize) i transferina (radi probira na hemokromatozu). Potrebno je učiniti MR hipofize ili CT glave radi isključenja adenoma hipofize ili drugih tumorskih masa hipofize u muškaraca koji zadovoljavaju sljedeće kriterije:
Mlađi od 60 godina bez jasnog uzroka hipogonadizma
Koncentracija ukupnog testosterona< 200 ng/dl (6,94 nmol/l)
Hiperprolaktinemija
Simptomi koji upućuju na tumor hipofize (npr. glavobolja, poremećaj vida)
Također, ako postoje znaci Cushingovog sindroma, potrebno je skupljati 24-satni urin radi određivanja slobodnog kortizola ili pak učiniti test supresije deksametazonom. Ako su svi nalazi i testovi uredni, riječ je o stečenom idiopatskom sekundarnom hipogonadizmu.
Liječenje
Liječenje muškog hipogonadizma
Liječenje je usmjereno na primjerenu, praktičnu i sigurnu nadoknadu androgena. Bolesnici s primarnim hipogonadizmom neće postati plodni nakon endokrinološke terapije, no u bolesnika sa sekundarnim hipogonadizmom često dolazi do oporavka spermatogeneze nakon primjene gonadotropina. Farmakološki oblici testosterona koji se ovdje spominju dostupni su u SAD-u dok ostali oblici mogu biti dostupni u drugim zemljama.
Nadomjesna terapija testosteronom (NTT)
Egzogeni testosteron suprimira spermatogenezu i slijedom toga potrebno ga je izbjegavati u pacijenata koji se liječe radi neplodnosti (osim u pacijenata s ireverzibilnom testikularnom disfunkcijom) te u pacijenata sa sekundarnim hipogonadizmom. Ako plodnost nije predmet liječenja, nadomjesna terapija testosteronom može se primijeniti i u liječenju sekundarnog hipogonadizma. Nadomjesno liječenje gonadotropinima u dječaka sa sekundarnim hipogonadizmom (vidi Liječenje neplodnosti zbog hipogonadizma) obično stimulira i androgenezu i spermatogenezu.
NTT se primjenjuje u adolescenata:
Koji nemaju znakove puberteta
Koji su blizu 15. godine starosti
u kojih je isključen sekundarni hipogonadizam
U pacijenata takih karakteristika može se primijeniti dugodjelujući testosteron-enantat u dozi od 50 mg intramuskularno jednom mjesečno tijekom 4 do 8 mjeseci. Takve niske doze testosterona omoguću virilizaciju bez ograničavanja konačne odrasle visine. U starijih adolescenata s manjkom testosterona primjenjuje se dugodjelujući testosteron enantat ili testosteron cipionat u dozi koja se postupno povećava tijekom 18 do 24 mjeseca s 50 mg na 100 mg pa do 200 mg intramuskularno svakih tjedan do dva dana. Moguće je koristiti i transdermalni gel, no takav je preparat skuplji, moguć je prijenos na druge tijekom izravnog kontakta i teže ga je točno dozirati. Razumno je u starijih adolescenata započeti koristiti transdermalni gel u dozi za odrasle nakon što njihova intramuskularna doza dosegne 100 do 200 mg svaka dva tjedna.
Odrasli muškarci s ustanovljenim manjkom testosterona mogu imati koristi od nadomjesne terapije. Terapija ima pozitivan učinak na metabolizam kostiju, očuvanje mišićne mase, vazomotornu nestabilnost, gubitak libida, depresiju i erektilnu disfunkciju. Učinak testosterona na koronarnu bolest srca za sada nije dovoljno istražen. Nadomjesna terapija testosteronom može poboljšati koronarni protok krvi i može smanjiti rizik od koronarne bolesti srca. No, posljednjih nekoliko studija pokazalo je moguću vezu NTT i neželjenih kardiovaskularnih događaja. Međutim, veliki broj stručnjaka opovrgnuo je ove zabrinutosti. Prednosti liječenja testosteronom moraju se odvagnuti u odnosu na mogući povećani kardiovaskularni rizik za svakog pojedinog pacijenta.
Oblici nadomjesne terapije testosteronom
Testosteron gel 1% ili 1,62% (5 do 10 g gela dnevno isporučuje 5 do 10 mg testosterona dnevno)
Transdermalna aksilarna otopina (60 mg jednom dnevno)
Pastila za sluznicu usne šupljine (30 mg dva puta dnevno)
Transdermalni flaster (4 mg jednom dnevno)
Nazalni sprej (jedan potisak od 5,5 mg u svaku nosnicu tri puta dnevno)
Potkožni implantant (75 mg) postavlja se 4 do 6 usadaka svakih 3 do 6 mjeseci
Intramuskularni testosteron - enantat ili cipionat (100 mg svakih 7 dana ili 200 mg svakih 10 do 14 dana); moguća je samostalna primjena
Testosteronski gel održava fiziološke razine testosterone bolje nego drugi farmakološki oblici testosterona, no ponekad se intramuskularni oblici testosterona i transdermalni flasteri češće koriste radi niže cijene. Oralni farmakološki oblici imaju nepredvidivu apsorpciju.
Mogući štetni učinci testosterona i analoga
Vrlo rijetko može doći do razvoja benignog uvećanja prostate. To se smatra fiziološkim rastom nakon uspostave normalnih vrijednosti testosterona. Simptomi prostatične opstrukcije su rijetki. Smatra se da nadomjesna terapija testosteronom ne dovodi do razvoja novog raka prostate niti do progresije lokaliziranog karcinoma prostate. Također, NTT ne utječe na razinu PSA u muškaraca s benignom hiperplazijom prostate niti onih koji se liječe radi karcinoma prostate. Ipak, NTT se ne preporuča u muškaraca s karcinomom prostate, a bolesnike koji imaju dokazan karcinom prostate ili imaju visok rizik za razvoj karcinoma prostate potrebno je savjetovati i pažljivo pratiti redovnim digitorektalnim pregledima i mjerenjem PSA. U nekim slučajevima potrebno je napraviti biopsiju prostate ako PSA ostaje povišen i nakon prestanka NTT. U muškaraca s hipogonadizmom koji se uspješno liječe radi karcinoma prostate ili u kojih se sumnja na rak prostate, potrebno je provesti stručno savjetovanje. Oralni oblici testosterona mogu dovesti do oštećenja jetre i razvoja adenoma jetre.
Bolesnike na nadomjesnoj terapiji testosteronom treba redovito kontrolirati. Tijekom prve godine liječenja testosteronom potrebno je svaka tri mjeseca mjeriti hematokrit, PSA i testosteron. U istim intervalima preporuča se i digitorektalni pregled prostate. Ako je vrijednost hematokrita ≥54%, dozu testosterona je potrebno smanjiti. Treba razmotriti biopsiju prostate u slučaju značajnog porasta PSA, a svakako u muškaraca koji bi i inače bili kandidati za dijagnozu i liječenje raka prostate.
Liječenje neplodnosti zbog hipogonadizma
Osim hipogonadizma, brojni su drugi mogući uzroci neplodnosti. Neplodnost zbog primarnog hipogonadizma nije moguće liječiti hormonskom terapijom. U muškaraca s primarnim hipogonadizmom moguće je pronaći spermije u testikularnim kanalićima koje je moguće izolirati mikrokirurškim tehnikama i potom koristiti u medicinski potpomognutoj oplodnji (npr. intracitoplazmatska injekcija spermija).
Neplodnost zbog sekundarnog hipogonadizma je moguće liječiti nadomjesnom terapijom gonadotropinima. Drugi simptomi uzrokovani sekundarnim hipogonadizmom dobro odgovaraju na nadomijesnu terapiju testosteronom. Ukoliko je sekundarni hipogonadizam nastao radi bolesti hipofize, nadomjesna terapija gonadotropinima je najčešće uspješna. Liječenje se započinje nadomještanjem LH i FSH. Za nadomještanje LH koristi se humani korionski gonadotropin (hCG) u subkutanoj dozi od 1500 IU tri puta tjedno. Za nadomještanje FSH koristi se humani menopauzalni gonadotropin ili rekombinatni FSH u dozi od 150 IU tri puta tjedno. Doze se prilagođavaju temeljem kontrolnih nalaza FSH, LH, testosteronai spermiograma. Nakon oporavka spermatogeneze može se prekinuti nadomjesna terapija s FSH, a nastaviti hCG monoterapija.
Većina muškaraca sa sekundarnim hipogonadizmom zbog bolesti hipotalamusa (npr. idiopatski hipogonadotropni hipogonadizam, Kallmann sindrom) postaju plodni nakon nadomjesnog liječenja pa i iako je koncentracija spermija prije terapije bila vrlo niska (<5 milliona/ml). Ukoliko liječenje s LH i FSH nije učinkovito, moguće je provesti pulsatilno nadomjesno liječenje s GnRH (svaka 2 sata uz pomoć programabilne minipumpe). Većina bolesnika (80 – 90%) imaju dobar odgovor na takvu terapiju.
Ključne točke
Određivanje vrijednosti FSH i LH pomaže u razlikovanju između primarnog hipogonadizma (visoka razina) i sekundarnog hipogonadizmam (niska ili granično normalna razina).
Dobno-specifični simptomi hipogonadizma su poremećaj seksualne diferencijacije (kongenitalni), odgođen pubertet (početak u djetinjstvu) te nespecifični simptomi poput smanjenog libida, erektilne disfunkcije, smanjene kognitivne funkcije, smanjenje nemasne tjelesne mase, poremećaj spavanja i promjene raspoloženja (početak u odrasloj dobi).
Slobodni testosteron bolje odražava endokrinu funkciju testisa od ukupnog testosterona.
Za postavljanje dijagnoze možemo koristiti algoritme
Nadomjesna terapija testosteronom može ublažiti simptome hipogonadizma, ali ne može vratiti plodnost.
Nadomjesna terapija gonadotropinima može obnoviti spermatogenezu u muškaraca sa sekundarnim hipogonadizmom.