Koelstaza je nemogućnost sekrecije bilirubina, s posljedičnom konjugiranom hiperbilirubinemijom i žuticom. Uzroci su brojni, a utvrđuju se laboratorijskim pretragama, slikovnom pretragom hepatobilijarnog sustava te ponekad biopsijom jetre i kirurškim zahvatom. Liječenje ovisi o uzroku.

Kolestaza se javlja u 1/2500 donošene dojenčadi. Definira se kao vrijednost direktnog bilirubina > 1 mg/dl (>17.1 umol/L). Kolestaza nikada nije normalna i zahtijeva dijagnostičku obradu.

Etiologija

Novorođenačka kolestaza

Kolestaza ( vidi: Žutica) može nastati zbog ekstrahepatičnih ili intrahepatičnih poremećaja, premda se neka stanja preklapaju.

Ekstrahepatički uzroci kolestaze

Najčešći ekstrahepatični uzrok je

• Bilijarna atrezija (incidencija u SAD-u je 1/8000 do 1/18000 živorođene djece 1)

Bilijarna atrezija je opstrukcija žučnih vodova uslijed progresivne skleroze ekstrahepatičnih žučnih vodova. U većini se slučajeva bilijarna atrezija razvija nekoliko tjedana nakon rođenja, vjerojatno nakon upalnog procesa i ožiljkivanja ekstrahepatičnih (i ponekad intrahepatičnih) žučnih vodova. Rijetka je u nedonoščadi ili u novorođenčadi odmah nakon poroda. Uzrok upalnog procesa nije poznat, ali nekoliko infektivnih patogena povezuje se razvojem bolesti npr. reovirus tip 3 i citomegalovirus.

Bilijarne ciste rijetko se manifestiraju kao neonatalna kolestaza; ove ciste su češće među pacijentima s autosomno recesivnom policističnom bolesti bubrega (2).

Sindrom "zgusnute žuči" također može biti uzrok ekstrahepatične neonatalne kolestaze i češći je u dojenčadi s cistična fibroza.

Intrahepatični uzroci kolestaze

Intrahepatični uzroci mogu biti infektivni, aloimunosni, metabolički/genetski ili toksični.

Infekcije mogu uzrokovati kolestazu. Infekcije mogu biti virusne (npr. herpes simpleks virus, citomegalovirus, rubela), bakterijske (npr. gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, IMS koje su uzrokovane bakterijom Escherichia coli) ili parazitarne (npr. toksoplazmoza). Sepsa u novorođenčadi koja je na parenteralnoj prehrani također može uzrokovati kolestazu.

Gestacijska aloimunosna bolest jetre uključuje transplacentarni prijelaz majčinih IgG protutijela, koja aktiviraju kaskadu komplementa, što rezultira formiranjem membranolitičkog kompleksa koji oštećuje fetalne hepatocite.

Metabolički uzroci uključuju razne prirođene bolesti metabolizma kao što je galaktozemija, tirozinemija, nedostatak alfa-1 antitripsina, bolesti metabolizma lipida, bolesti žučnih kiselina, mitohondrijske bolesti, i poremečaje oksidacije masnih kiselina. Dodatni genetski poremećaji uključuju Alagilleov sindrom, cističnu fibrozu, i sindrom artrogripoza -bubrežna bolest - kolestaza (ARC). Postoje i brojne mutacije gena koje ometaju normalnu proizvodnju i izlučivanje žuči te uzrokuju kolestazu. Takvi poremećaji nazivaju se progresivnim obiteljskim intrahepatalnim kolestazama.

Toksični uzroci uglavnom su povezani s dugotrajnom parenteralnom prehranom u ekstremne nedonoščadi ili dojenčadi sa sindrom kratkog crijeva.

Idiopatski neonatalni hepatitis (gigantocelularni hepatitis) je upalna bolest jetre novorođenčeta. Njegova incidencija se smanjuje te je postao rijedak, jer poboljšane dijagnostičke metode omogućuju identifikaciju specifičnih uzroka kolestaze.

Literatura

• 1. Harpavat S, Garcia-Prats JA, Anaya C, et al: Diagnostic yield of newborn screening for biliary atresia using direct or conjugated bilirubin measurements. JAMA 323(12):1141–1150, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.0837

• 2. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4

Patofiziologija

Patofiziologija novorođenačke kolestaze

Prvotni poremećaj kod kolestaze je poremećeno izlučivanje bilirubina, što dovodi do povećanja koncentracije konjugiranog bilirubina u krvotoku i smanjenja koncentracije soli žučnih kiselina u probavnom sustavu. Koa posljedica neadekvatne količine žuči u probavnom sustavu razvije se malapsorpcija masti i vitamina topivih u masi (A, D, E, i K) dovodeći do nedostatka vitamina, malnutiricije i zaostatka u rastu.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi neonatalne kolestaze

Kolestaza se obično opaža u prva 2 tjedna života. Dojenčad je žuta i često ima tamnu mokraću (sadržava konjugirani bilirubin), aholičnu stolicu i hepatomegaliju. Ako kolestaza potraje, čest je kronični svrbež kao i simptomi i znakovi manjka vitamina topljivih u mastima. Može doći do zastoja u rastu.

Ako osnovna bolest uzrokuje fibrozu i cirozu jetre, može se razviti portalna hipertenzija s posljedičnom distenzijom trbuha zbog ascitesa te krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava iz varikoziteta jednjaka.

Dijagnoza

Dijagnostička evaluacija novorođenačke kolestaze

• Ukupni i direktni bilirubin

• Testovi jetrene fukcije

• Dijagnostička obrada na brojne metaboličke, infektivne i genetske bolesti

• Ultrazvučna pretraga jetre

• Hepatobilijarna scintigrafija

• Povremeno biopsija jetre, operativna kolangiografija ili genetsko testiranje

(Vidi također Sjevernoameričko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu i Europsko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu iz 2017. guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants.)

Kod svakog dojenčeta sa žuticom nakon dobi od 2 tjedna treba posumnjati na kolestazu i odrediti razine ukupnog i direktnog bilirubina. Neki stručnjaci smatraju da dojenčadi koja se hrane majčinim mlijekom i imaju žuticu ne treba raditi dijagnostičku obradu da bi se isključila kolestaza do dobi od 3 tjedna. Inicijalni pristup trebao bi biti usmjeren na uzroke koje se mogu liječiti (npr. ekstrahepatična bilijarna atrezija,u kojoj rano operacijsko liječenje poboljšava ishod).

Kolestaza je definirana porastom ukupnog i direktnog bilirubina. Dijagnostički testovi koji su potrebni za daljnju procjenu jetre su albumin, frakcionirani serumski bilirubin, jetreni enzimi, PV/APTV i razina amonijaka (vidi Testovi za kolestazu). Jednom kad se utvrdi kolestaza, potrebna je evaluacija etiologije (vidi tablicu) i analiza malapsorpcije (npr. niska razina vitamina topivih u mastima, E, D, K i A te produljeno PV kao znak nedostatka vitamina K).

Ultrazvučna pretraga trbuha je često je prva dijagnostička metoda. Ona je neinvazivna i može procijeniti veličinu jetre i određene abnormalnosti žučnog mjehura i zajedničkog žučnog voda. Ova je pretraga, međutim, nespecifična. Hepatobilijarna scintigrafija pomoću hidroksi iminodioctene kiseline (HIDA scintigrafija) također se može učiniti. Izlučivanje kontrasta u crijevu isključuje bilijarnu atreziju, dok nedostatak lučenja može biti prisutan kod bilijarne atrezije, teškog neonatalnog hepatitisa i drugih uzroka kolestaze. Dojenčadi s kolestazom često se 5 dana prije HIDA scintigrafije daje fenobarbiton s pokušajem povećanja izlučivanja.

Ukoliko se ne postavi dijagnoza, relativno rano se izvodi biopsija jetre, ponekad s operativnom kolangiografijom. Bolesnici s bilijarnom atrezijom tipično imaju proširene portalne prostore, proliferciju žučnih vodova i pojačanu fibrozu. Novorođenački hepatitis obilježen je poremećajem građe lobula s multinuklearnim orijaškim stanicama. Aloimuna bolest jetre karakterizirana je povišenim zalihama željeza u jetri.

Prognoza

Prognoza novorođenačke kolestaze

Bilijarna atrezija je progresivna i, ako se ne liječi, dovodi do ciroze sa portalnom hipertenzijom i zatajenja jetre, ciroze u dobi od nekoliko mjeseci života te smrti do dobi od 1 godine.

Prognoza kolestaza zbog specifičnih poremećaja (primjerice metabolički bolesti) može se mijenjati, u rasponu od posve benignog poremećaja do progresivne bolest koja rezultira u cirozom jetre.

Sindrom neonatalnog idiopatskog hepatitisa obično se sporo rješava, a trajno oštećenje jetre može dovesti do zatajenja jetre i smrti.

Gestacijska aloimunosna bolest jetre ima lošu prognozu bez rane intervencije.

Liječenje

Liječenje novorođenačke kolestaze

• Liječiti specifičan uzrok

• Nadomjestak vitamina A, D, E i K

• Trigliceridi srednje dugih lanaca

• Ponekad ursodeoksikolina kiselina

(Vidi također Sjevernoameričko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu i Europsko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu 2019. joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases.)

Specifično liječenje usmjereno je na uzrok. Ako nema specifičnog liječenja, liječenje je potporno i sastoji se ponajprije od odgovarajuće prehrane, uključujući nadomještanje vitamina A, D, E i K. Dojenčadi koja se hrani mlijekom za dojenčad treba dati mliječni pripravak koji je bogat trigliceridima srednje dugih lanaca, jer se u nedostatku žučnih soli bolje apsorbira. Potrebna je odgovarajuća kalorijska potpora: dojenčadi je možda potrebno i > 130 kalorija/kg/dan. U dojenčadi kod koje je prisutan određeni stupanj protoka žuči, ursodeoksikolina kiselina u dozi od 10 do 15 mg/kg dva puta dnevno može ublažiti svrbež.

U dojenčadi kod koje se pretpostavlja da ima bilijarnu atreziju potrebno je učiniti kiruršku eksploraciju s intraoperativnim kolangiogramom. Ako se bilijarna atrezija potvrdi, treba učiniti portoenterostomiju (Kasaijeva operacija). Ovaj zahvat bilo bi najbolje učiniti u prvih 1 do 2 mjeseca života. Nakon toga razdoblja kratkoročne prognoze značajno se pogoršavaju. Poslije operacije mnogi bolesnici imaju značajne kronične poteškoće, uključujući trajnu kolestazu, recidivirajući ascendentni kolangitis te zastoj u rastu i razvoju. U pokušaju da se spriječi ascendentni kolangitis često se propisuje antibiotska profilaksa (npr. trimetoprim/sulfametoksazol) u trajanju od godine dana nakon operativnog zahvata. Čak i uz najbolje liječenje, u mnoge se dojenčadi razvije ciroza te im je potrebno presađivanje jetre.

Budući da za gestacijsku aloiumunu bolest jetre nema specifičnog markera i/ili testa, trema rano razmotiriri primjenu intravenskih imunoglobulina ili eksangvnotransfuzije s ciljem sprečeavanja daljneg oštećenja jetre. (1).

Literatura

• 1. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al: Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 70(4):444–449, 2020. doi: 10.1097/MPG.0000000000002593

Ključne točke

• Postoje brojni nasljedni i stečeni uzroci novorođenačke kolestaze, s nemogućnošću izlučivanja bilirubina, što rezultira povećanom koncentracijom konjugiranog bilirubina.

• Novorođenačka kolestaza najčešće je vidljiva u prva 2 tjedna života. Dojenčad je ikterična i često ima tamni urin, akolične stolice i hepatomegaliju.

• Potrebno je započeti jetrenim laboratorijskim testovima, ultrazvučnom pretragom trbuha i scintigrafijom hepatobilijarnog sustava te nastaviti dijagnostičku obradu usmjerenu na otkrivanje uzroka, koja će ponekad uključiti i biopsiju jetre.

• Potrebno je liječiti specifični uzrok i osigurati potpornu terapiju, uključujući i nadomjestak vitamina topljivih u mastima i mliječni pripravak za dojenčad obogaćen trigliceridima srednje dugih lanaca, koji sadrži dovoljno kalorija.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu na engleskom jeziku: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

• North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: 2017 Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants

• North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: 2019 Joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases