Anksiolitici i sedativi su benzodiazepini, barbiturati i srodni lijekove. Visoke doze mogu uzrokovati stupor i respiratornu depresiju, koja se zbrinjava sa intubacijom i mehaničkom ventilacijom. Kronični korisnici mogu imati sindrom sustezanja u obliku agitacije i napadaja, tako da se ovisnost kontrolira sporom redukcijom sa ili bez supstitucije (tj. sa pentobarbitalom ili fenobarbitalom).
Terapeutska korist od anksiolitika i sedativa je dobro uspostavljena, ali je njihova vrijednost u ublažavanju stresa i tjeskobe vjerojatno i razlog zbog kojeg se tako često zlorabe. Zloupotrebljavani anksiolitici i sedativi su benzodiazepini, barbiturati, i ostali lijekovi koji se koriste za regulaciju spavanja.
Patofiziologija
Benzodiazepini i barbiturati potenciraju gama-aminomaslačnu kiselinu (GABA), na specifičnim receptorima za koje se smatra da se nalaze u blizini GABA receptora. Točan mehanizam tog procesa potenciranja ostaje nejasan, a može se povezati s otvaranjem kloridnih kanala, stvarajući hiperpolarizirano stanje unutar postsinaptičkog neurona koji inhibira stanični ekscitaciju.
Kronični učinci
Bolesnici koji često uzimaju velike doze sedativa, često imaju poteškoća pri razmišljanju, usporen govor i razumijevanje (neki uz disartriju), loše pamćenje, nepravilno prosuđivanje, suženu pažnju i emocionalnu labilnost. U osjetljivih bolesnika, psihološka ovisnost o drogama može se brzo razviti. Težina psihičke ovisnosti zavisna je o dozi i trajanju uporabe npr. pentobarbital 200 mg/dan uziman više mjeseci ne mora izazvati znakovitu ovisnost, ali u dozi od 300 mg/dan >3 mj. ili 500 do 600 mg/dan tijekom 1 mj., može nakon prestanka uzimanja lijeka izazvati apstinencijski sindrom.
Tolerancija i tahifilaksija se razvijaju nepravilno i nepotpuno, tako da znakovite promjene raspoloženja, ponašanja i spoznaje, čak i u redovitog korisnika, ovise o dozi i farmakodinamskim učincima lijeka. Između alkohola i barbiturata, te barbiturata i nebarbituratnih anksiolitika i sedativa, uključujući benzodiazepine postoji izvjesna križana tolerancija. (Barbiturati i alkohol pokazuju upadljivu sličnost po ovisnosti, simptomima ustezanja i kroničnoj intoksikaciji do koje dovode).
Trudnoća
Dugotrajno korištenje barbiturata tijekom trudnoće može uzrokovati sustezanje od barbiturata kod neonatusa. Perinatalna uporaba benzodiazepina također može uzrokovati neonatalni sindrom sustezanja ili toksičnost (npr. apneja, hipotermija, hipotonija). Fenobarbital povećava rizik od kongenitalnih malformacija u fetusa (1).
Literatura
-
Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Usporedna sigurnost antiepileptika tijekom trudnoće: sustavni pregled i mrežna meta-analiza urođenih malformacija i prenatalnih ishoda. BMC MedBMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1.
Simptomi i znakovi
Toksičnost ili predoziranje
Znakovi progresivne intoksikacije anksioliticima i sedativima su depresija površinskih refleksa, fini nistagmus pri pogledu u stranu, blago smanjena budnost uz grubi ili brzi nistagmus, ataksija, nerazumljiv govor i položajna nestabilnost.
Daljnje napredovanje dovodi do nistagmusa prilikom ravnog pogleda, mioze, pospanosti, naznačene ataksije uz padanje, stupora, konfuzije, depresije disanja te naposljetku i do smrti. Predoziranje benzodiazepinima rijetko uzrokuje hipotenziju, a ovi lijekovi ne uzrokuju aritmije.
Ustezanje
Kad se unos anksiolitika i sedativa smanji ispod kritične razine, dolazi do samoograničavajućeg sindroma apstinencije. U podložnih bolesnika, psihološka se ovisnost o lijeku može razviti brzo, te nakon samo nekoliko tjedana pokušaji da se lijek prestane uzimati dovode do egzacerbacije nesanice i nemira, neugodnih snova, čestog buđenja i osjećaja napetosti rano ujutro.
Ustezanje od benzodiazepina rijetko je opasno po život. Simptomi su letargija, nemir, hiperrefleksija, spastičnost i konvulzije. Početak može biti polagan, jer lijek dugo vremena ostaje u tijelu. Apstinencija može biti najteža u osoba koje su uzimale lijek s brzom apsorpcijom i brzim padom razina u serumu (npr. alprazolam, lorazepam, triazolam). Mnoge osobe koje zlorabe benzodiazepine su, ili su bile, ovisne o alkoholu, te odgođeni benzoidazepinski apstinencijski sindrom može zakomplicirati apstinenciju od alkohola.
Ustezanje od barbiturata uzimanih u velikim dozama uzrokuje nagli, potencijalno po život opasni apstinencijski sindrom sličan delirijum tremens. Ponekad, čak i nakon odgovarajućeg liječene apstinencije tijekom 1 do 2 tj., dolazi do konvulzija. Bez liječenja, sustezanje od kratko-djelujućih barbiturata uzrokuje sljedeće:
-
Unutar prvih 12 do 20 sati: Povećanje nemira, drhtanje i slabost
-
Do 2. dana: Više istaknuto drhtanje, ponekad povećani refleksi dubokih tetiva i povećana slabost
-
Tijekom 2. i 3. dana: napadaji (u 75% bolesnika koji su uzimali ≥ 800 mg / dan), a ponekad napreduje da status epilepticus i smrti
-
Od 2. do 5. dana: Delirij, nesanica, zbunjenost, zastrašujuće slušne i vizuale halucinacije, a često hiperpireksija i dehidracija
Dijagnoza
Dijagnoza se obično postavlja klinički. Razine lijeka mogu se mjeriti za neke lijekove (npr fenobarbitala), ali tipični bolnički laboratoriji ne mogu mjeriti razine većine hipnotika i sedativa. Benzodiazepini i barbiturati su obično uključeni u rutinskim imunoesejskim kvalitativnim probirima urina testiranog na psihoaktivne tvari. Međutim, otkrivanje droge na takvim testovima probira obično ne mijenja kliničko ophođenje; čak i ako su rezultati pozitivni, ako pacijenti nemaju jasnu povijest ingestije sedativa-hipnotika, druge uzroke treba isključiti.
Liječenje
Toksičnost ili predoziranje
Akutna intoksikacija obično ne zahtijeva ništa više od promatranja, iako se dišni put i disanje treba pažljivo procijeniti. Ako je ingestija bila unutar 1 h, refleks povraćanja je očuvan, a pacijent može zaštititi dišne putove, 50 g aktivnog ugljena može se dati kako bi se smanjila daljnja apsorpcija; Međutim, takva intervencija nije pokazala da smanjuje morbiditet i smrtnost. Povremeno, intubacija i mehanička ventilacija su potrebne.
Za liječenje teške sedacije uslijed predoziranja benzodiazepinima može se primijeniti antagonist benzodiazepinskih receptora flumazenil. Doza je 0,2 mg IV dano kroz 30 sekundi; 0,3 mg može se dati nakon 30 sekundi, a zatim 0.5 mg svaku 1 min do ukupno 3 mg. Njegova klinička korist nije dobro definirana, jer se većina ljudi predoziranih s benzodiazepinima oporavi i bez intervencije.
Kontraindikacije za flumazenila uključuje dugotrajnu upotrebu benzodiazepina (jer flumazenil može izazvati sustezanje), podliježeću bolest s napadajima, prisutnost trzanja ili drugih motoričkih poremećaja, popratno predoziranje eliptogenim lijekovima (osobito tricikličkim antidepresivima) i srčane aritmije. Pošto su mnoge od tih kontraindikacija obično nepoznate u uličnim predoziranjima, flumazenil je najbolje primijeniti kod bolesnika s respiratornom depresijom koja je nastala tijekom medicinskog postupka (tj kad je anamneza jasno poznata).
Ako je diagnosticirano predoziranje fenobarbitalom, alkalizacija urin s dozom natrijevog bikarbonata može povećati izlučivanje. Davanje više doza aktivnog ugljena također treba uzeti u obzir u slučaju predoziranja sa po život opasnom količinom fenobarbitala.
Urinarna alkalizacija se postiže dodavanjem 150 mEq natrij bikarbonata otopljenog u 1 litre D5W i unosi brzinom od 1 do 1.5 litara na sat. Mokraćni pH treba održavati što bliže 8 kako bise omogućila učinkovita alkalizacija.
Ustezanje i detoksikacija
Jako akutno ustezanje zahtijeva bolničko liječenje, po mogućnosti u intenzivnoj njezi i upotrebu odgovarajućih doza IV benzodiazepina.
Postupak kod ovisnosti o sedativima, osobito barbituratima, je da se prema strogom planu prekine primjena lijeka, uz praćenje znakova apstinencije. Često je bolje prebacivanje na dugo-djelujući lijek, koji je lakše reducirati.
Što se tiče ustezanja od alkohola, pacijenti koji prolaze kroz ustezanje od anksiolitika ili sedativa zahtijevaju pomno praćenje, po mogućnosti u bolničkom okruženju, ako se očekuje umjerena do teška reakcija ustezanja.