Angina pektoris

Autori: Ranya N. Sweis, MD, MS
Arif Jivan, MD, PhD
Urednici sekcije: prof. dr. sc. Diana Delić-Brkljačić, dr. med. i prof. dr. sc.Marko Boban dr. med.
Prijevod: prof. dr. sc. Zdravko Babić dr. med.

Angina pektoris je klinički sindrom koji se očituje nelagodom ili pritiskom u prsištu, a nastaje zbog prolazne ishemije miokarda. U pravilu nastaje u naporu ili stresu, a popušta ili prolazi u mirovanju ili nakon sublingvalne primjene nitroglicerina. Dijagnoza se postavlja na temelju simptoma, promjena u EKG-u ili slikovnim prikazom miokarda različitim metodama. Liječenje može uključivati antiagregacijsku terapiju, nitrate, beta-blokatore, blokatore kalcijevih kanala, ACE inhibitore, statine, koronarnu angioplastiku ili kirurško premoštenje koronarnih arterija.

(Također vidjeti Pregled koronarne bolesti.)

Pregled angine pektoris

Angina pektoris (https://www.youtube.com/watch?v=zD9aXZY0pdY&index=8&list=PLY33uf2n4e6PNPzVph7rNUwGPuhVxl2XY) autora Osmosis (https://open.osmosis.org/) licencirana je pod licencijom CC-BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).

Etiologija

Pregled angine pektoris

Angina pektoris nastaje kada

  • rad srčanog mišića i posljedična potreba za kisikom nadmašuju sposobnost koronarnih arterija da dopreme dovoljnu količinu oksigenirane krvi

Takva neravnoteža između opskrbe i potražnje može se pojaviti kada su arterije sužene. Žarišno suženje obično je posljedica

Suženje koronarnih arterija rjeđe može nastati zbog

Akutna tromboza koronarne arterije može uzrokovati anginu ako je opstrukcija parcijalna ili prolazna, ali najčešće dovodi do akutnog infarkta miokarda.

Potrebu srčanog mišića za kisikom određuju frekvencija srčanog rada, sistolička napetost stijenke i kontraktilnost. Stoga pri tjelesnom naporu suženje koronarnih arterija dovodi do angine, dok u mirovanju tegobe regrediraju.

Osim napora, opterećenje srca mogu povećati i poremećaji poput hipertenzije, aortne stenoze, aortne regurgitacije ili hipertrofične kardiomiopatije. U tim slučajevima angina je moguća i bez ateroskleroze. U ovim stanjima relativno se smanjuje perfuzija srčanog mišića jer je povećana njegova masa, a dijastolički dotok smanjen.

Smanjena doprema kisika, primjerice u teškoj anemiji ili hipoksiji, može izazvati ili pogoršati anginu.

Patofiziologija

Pregled angine pektoris

Angina može biti

  • stabilna

  • nestabilna

Kod stabilne angine odnos između srčanog rada ili potrebe i ishemije obično je relativno predvidiv.

Nestabilna angina kliničko je pogoršanje angine (npr. angina u mirovanju ili povećanje učestalosti i/ili intenziteta epizoda).

Aterosklerotska suženja arterija nisu posve fiksna; variraju s normalnim fluktuacijama arterijskog tonusa koje se javljaju u svih ljudi. Zbog toga je u većine bolesnika angina izraženija u jutarnjim satima, kada je veća i napetost arterijske stijenke. Isto tako, abnormalna endotelna disfunkcija može pridonijeti varijacijama arterijskog tonusa; primjerice, u endotelu oštećenom ateromom katekolaminski val dovodi do vazokonstrikcije.

Kako miokard postaje ishemičan, pada pH krvi u koronarnom sinusu, gubi se stanični kalij, nakupljaju se laktati, pojavljuju se elektrokardiografske promjene i pogoršava se ventrikulska funkcija (i sistolička i dijastolička). Dijastolički tlak lijeve klijetke obično se povećava tijekom angine, katkad uzrokujući plućnu kongestiju i zaduhu. Točan mehanizam kojim ishemija uzrokuje neugodan osjećaj nije poznat, ali vjerojatno uključuje stimulaciju živčanih završetaka metabolitima hipoksije.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi angine pektoris

Angina može biti nejasan, jedva osjetan pritisak ili se javiti naglo u obliku izrazito neugodnog, stezajućeg, razdirućeg osjećaja. Rijetko se opisuje kao bol. Nelagoda se najčešće osjeća iza prsne kosti, iako lokalizacija može varirati. Nelagoda se može širiti prema lijevom ramenu i dolje prema unutarnjoj strani lijeve ruke, sve do prstiju; ravno u leđa; u grlo, čeljust i zube; te povremeno prema unutarnjoj strani desne ruke. Također se može osjećati u području gornjeg abdomena. Nelagoda angine nikad se ne osjeća iznad ušiju ili ispod pupka. Žene imaju veću vjerojatnost atipičnih simptoma, kao što su peckanje ili osjetljivost u leđima, ramenima, rukama ili čeljusti.

Atipična angina (npr. nadutost, plinovi, abdominalni bolovi) može se javiti u nekih bolesnika. Ovi bolesnici često pripisuju simptome lošoj probavi; prilikom podrigivanja mogu čak imati osjećaj olakšanja. Neki bolesnici imaju zaduhu uzrokovanu naglim, reverzibilnim povišenjem tlaka punjenja lijeve klijetke, što može pratiti ishemiju. Često bolesnik ne može točno opisati osjećaj, pa je teško zaključiti je li riječ o angini, zadusi ili oboje. Ishemijski simptomi traju barem minutu ili više, pa kraće prekordijalne bolne senzacije ili peckanje rijetko predstavljaju anginu.

Između napada angine, pa čak i za vrijeme napada, fizikalni nalaz može biti normalan. Međutim, tijekom napada srčana frekvencija može biti blago povišena, krvni tlak često je povišen, a srčani tonovi mukliji. Drugi srčani ton može postati paradoksalan jer je vrijeme sistole lijeve klijetke produljeno tijekom ishemije. Četvrti srčani ton je čest, a treći se katkad može čuti. Katkad se može čuti tihi mezo- ili telesistolički šum nad srčanim vrškom ako ishemija dovede do lokalizirane disfunkcije papilarnog mišića i mitralne regurgitacije.

Anginu pektoris obično potakne tjelesni napor ili emocionalno opterećenje, obično traje nekoliko minuta a prolazi nakon odmora. Odgovor na tjelesni napor je obično predvidiv, ali u nekih bolesnika naprezanje istog intenziteta u određenoj prilici može dovesti do angine, a u drugoj biti bez simptoma, zbog promjenljivosti napetosti arterijske stijenke. Simptomi su izraženiji kada napor slijedi nakon obroka ili se javlja u hladnom vremenu; hodanje u vjetar ili prvi kontakt s hladnim zrakom nakon izlaska iz tople prostorije može izazvati napad. Ozbiljnost simptoma je često klasificirana stupnjem fizičke aktivnosti koja dovodi do angine (vidi tablicu Kanadski kardiovaskularni sustav za klasifikaciju angine).

Kanadsko Kardiovaskularno društvo Sustav za klasifikaciju angine pektoris

Razred

Aktivnosti koje izazivaju bolove u rsima

Adapted from Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al: ACC/AHA Guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the management of patients with unstable angina). Circulation 102(10):1193–209, 2000. doi: 10.1161/01.cir.102.10.1193.

1

Težak, brz ili dugotrajan napor

Nesvakodnevna fizička aktivnosti (npr. hodanje, penjanje stepenicama)

2

Brzo hodanje

Hodanje uzbrdo

Brzo penjanje stepenicama

Hodanje ili penjanje stepenicama nakon obroka

Hladno

Vjetar

Emocionalni stres

3

Šetnja, čak 1 ili 2 bloka uobičajenim tempom i na ravnoj podlozi

Penjanje stepenicama, do 1 kat

4

Bilo kakva fizička aktivnost

Ponekad se javlja u mirovanju

Učestalost napada može varirati od nekoliko tijekom dana do razdoblja bez tegoba tjednima, mjesecima ili čak godinama. Napadi mogu biti učestaliji (nazivaju se crescendo angina), što dovodi do MI ili smrti. Napadi se mogu pojačavati po učestalosti (krešendo angina) vodeći do IM ili smrti ili postupno nestajati ili u potpunosti prestati ako se razvije primjerena kolateralna koronarna cirkulacija ili ako ishemično područje zahvaćeno infarktom, ili srčano zatajivanje ili intermitentne klaudikacije ograniče tjelesnu aktivnost.

Noćna angina se može javiti ukoliko san izazove značajne promjene u respiraciji, broju otkucaja ili RR. Noćna angina može biti znak zatajivanja lijeve klijetke, što je ekvivalent noćnoj dispneji. Ležeći položaj povećava venski povrat, istezanje miokarda i napetost stijenki, što povećava potrebu za kisikom.

Dekubitalna angina je angina koja se događa spontano u mirovanju. Često je praćena umjerenim povišenjem srčane frekvencije i značajnim porastom krvnog tlaka, što povećava potrebu za kisikom. Ove promjene mogu biti uzrok dekubitalne angine ili rezultat ishemije potaknute rupturom ateromskog plaka i stvaranja tromba. Ako angina ne prestaje, dolazi do daljnjeg pogoršanja opskrbe miokarda kisikom, što prijeti infarktom miokarda.

Nestabilna angina

Kako su značajke angine u određenog bolesnika obično predvidive, svaku promjenu u simptomima (npr. pojava angine u mirovanju, novonastala angina, angina koja se pojačava) treba shvatiti ozbiljno. Takve promjene se nazivaju nestabilna angina i zahtijevaju brzu procjenu i liječenje.

Silent ischemia

Pacijenti sa koronarnom bolesti (posebice pacijenti sa šećernom bolesti) mogu imati ishemiju bez ikakvih simptoma. Nijema shemija se uočava prolaznim asimptomatskim ST–T promjenama tijekom 24–satnog kontinuiranog elektrokardiografskog praćenja (Holter) ili tijekom ergometrije Radionuklidne metode mogu ponekad zabilježiti asimptomatsku ishemiju miokarda pri tjelesnom ili emocionalnom opterećenju. U istog bolesnika moguće su i nijema ishemija i angina, u različitom vremenu. Prognoza ovisi o težini koronarne bolesti.

Dijagnoza

Pregled angine pektoris
  • tipični simptomi

  • elektrokardiografija (EKG)

  • test opterećenja s EKG-om ili slikovne metode (ehokardiografija, MR, radionuklidne slikovne metode)

  • CT angiografija ili CT frakcijska rezerva protoka (CT FFR)

  • koronarna angiografija kod značajnih simptoma ili pozitivnog testa opterećenja

Dijagnoza se postavlja na temelju karakterističnog pritiska u prsištu koji je izazvan naporom, a prestaje u mirovanju. Prisutnost značajnih čimbenika rizika za koronarnu bolest u anamnezi daje dodatnu težinu prijavljenim simptomima. Bolesnici u kojih nelagoda u prsima traje > 20 minuta, javlja se u mirovanju ili je praćena sinkopom ili zatajenjem srca, obrađuju se zbog mogućeg akutnog koronarnog sindroma.

Nelagoda u prsima može biti posljedica gastrointestinalnih poremećaja (npr. gastroezofagealnog refluksa, ezofagealnog spazma, maldigestije, kolelitijaze), kostohondritisa, anksioznosti, paničnog napadaja, hiperventilacije i drugih srčanih poremećaja (npr. disekcije aorte, perikarditisa, prolapsa mitralnih kuspisa, supraventrikulske tahikardije, fibrilacije atrija) čak i kada protok krvi kroz koronarne arterije nije kompromitiran.

EKG se uvijek radi. Test opterećenja s elektrokardiografskim praćenjem, metode slikovnog prikaza miokarda (npr. ehokardiografija, radionuklidne metode, MR) i koronarna angiografija specifičnije su metode. Najprije se koriste neinvazivne metode.

EKG

Ako su prisutni tipični simptomi, indiciran je EKG. Budući da angina brzo nestaje u mirovanju, EKG zapis se rijetko može dobiti tijekom napada, osim tijekom testa opterećenja.

Ako se učini tijekom napada angine, EKG će vjerojatno pokazati reverzibilne ishemijske promjene:

  • T val diskordantan QRS vektoru

  • depresija ST segmenta (tipično)

  • elevacija ST segmenta

  • smanjena visina R zupca

  • poremećaji intraventrikulskog provođenja ili blok grane

  • aritmije (obično ventrikulske ekstrasistole)

Između anginoznih napada, EKG (i funkcija lijeve klijetke) u mirovanju obično je uredan u 30% bolesnika s tipičnom anamnezom, čak i u onih s višežilnom koronarnom bolešću. U ostalih 70% EKG pokazuje promjene, najčešće ožiljak od prethodnog infarkta, hipertrofiju ili nespecifične promjene ST segmenta i T vala. Patološki EKG u mirovanju sam po sebi ne postavlja niti isključuje dijagnozu.

Test opterećenja

Test opterećenja potreban je kako bi se

  • potvrdila dijagnoza

  • procijenila težina bolesti

  • odredila odgovarajuća razina tjelesnog opterećenja za bolesnika

  • procijenila prognoza

Ako je klinička ili radna dijagnoza nestabilna angina, rano ergometrijsko testiranje je kontraindicirano.

Ergometrijsko testiranje uz EKG praćenje indicirano je ako bolesnik ima normalan EKG u mirovanju i može vježbati. U muškaraca s tegobama u prekordiju koje upućuju na anginu test opterećenja (ergometrija) ima specifičnost od 70%, a osjetljivost 90%. U žena je osjetljivost ista, ali specifičnost je niža, osobito u žena < 55 godina (< 70%). Međutim, žene češće od muškaraca imaju patološki EKG u mirovanju kada postoji koronarna bolest (32% prema 23%). Premda je osjetljivost razmjerno visoka, EKG-om tijekom opterećenja može se propustiti teška koronarna bolest (čak i bolest debla lijeve koronarne arterije ili trožilna koronarna bolest). U bolesnika s atipičnim simptomima elektrokardiografski negativan test opterećenja obično isključuje anginu pektoris i koronarnu bolest, a pozitivan rezultat može, ali i ne mora, predstavljati ishemiju te upućuje na potrebu za daljnjim ispitivanjem.

Test opterećenja sa slikovnim metodama izvodi se kada je EKG u mirovanju abnormalan jer su lažno pozitivni pomaci ST segmenta uobičajeni na EKG-u tijekom opterećenja. Može se koristiti opterećenje tjelesnim naporom ili lijekom (npr. dobutaminom ili dipiridamolom). Za koronarnu bolest najprikladnija je stres ehokardiografija, procjena perfuzije miokarda jednofotonskom emisijskom kompjutoriziranom tomografijom (SPECT) ili pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) te stres MR. Izbor slikovne metode ovisi o mogućnostima ustanove. Slikovni testovi mogu pomoći pri određivanju funkcije lijeve klijetke i odgovora na stres; identificirati područja ishemije, infarkta i vijabilnog miokarda te odrediti lokalizaciju i veličinu područja izloženog riziku od ishemije. Stres ehokardiografija može otkriti mitralnu regurgitaciju uzrokovanu ishemijom.

Angiografija

Koronarografija je standard za dijagnozu koronarne bolesti, ali nije uvijek potrebna za potvrdu dijagnoze. Indicirana je ponajviše za lokalizaciju i procjenu težine lezije koronarnih arterija kada se razmatra revaskularizacija (perkutana koronarna intervencija [PCI] ili kirurško premoštenje koronarnih arterija [CABG]). Također je indicirana kada o njezinu nalazu može ovisiti aktivnost i životni stil osobe (npr. prekid bavljenja određenom vrstom posla ili sporta). Iako angiografski nalaz izravno ne pokazuje hemodinamski značaj koronarnih lezija, pretpostavlja se da je opstrukcija fiziološki značajna ako se promjer lumena smanjuje za > 70%. Angina se obično ne razvija kada je smanjenje promjera < 70%, osim ako nije prisutan spazam ili tromboza.

Intravaskularna ultrasonografija prikazuje strukturu koronarnih arterija. Sonda se postavlja na vrh katetera koji se uvodi u koronarne arterije tijekom angiografije. Ova pretraga može pružiti više informacija o anatomiji koronarnih žila nego druge pretrage; indicirana je kada je nejasna priroda lezije i kada težina bolesti ne odgovara težini simptoma. Kada se koristi tijekom angioplastike, može osigurati optimalno postavljanje stenta.

Žice vodilice s tlakom ili senzorom protoka mogu se koristiti za procjenu protoka krvi preko stenoza. Protok krvi izražava se kao frakcijska rezerva protoka (FFR), što je omjer maksimalnog protoka kroz suženo područje prema normalnom maksimalnom protoku. Ta mjerenja protoka najkorisnija su kada se procjenjuje potreba za angioplastikom ili CABG-om u bolesnika s lezijama upitne težine (stenoza 40 do 70%). FFR od 1,0 smatra se normalnim, dok je FFR < 0,75 do 0,8 povezan s ishemijom miokarda. Manje je vjerojatno da će lezije s FFR-om > 0,8 imati koristi od postavljanja stenta.

Slikovne pretrage

Slikovne pretrage provedene u mirovanju mogu procijeniti koronarne arterije.

CT elektronskim snopom može otkriti količinu kalcija u plaku koronarnih arterija. Kalcijski skor otprilike je proporcionalan riziku od koronarnih događaja. Međutim, budući da kalcij može biti prisutan i u odsutnosti značajne stenoze, skor ne korelira dobro s potrebom za angioplastikom ili kirurškim premoštenjem. Zato AHA preporučuje da se probir MSCT-om provodi samo u određenim skupinama bolesnika te da je pouzdanost rezultata veća u procjeni rizika za fatalne kardiovaskularne događaje ako se kombinira s anamnezom i drugim kliničkim podacima (1). Te skupine mogu uključivati asimptomatske bolesnike s intermedijarnim 10-godišnjim kardiovaskularnim rizikom (10 do 20%) i simptomatske bolesnike s dvosmislenim rezultatima testa opterećenja. CT je osobito koristan u isključivanju značajne koronarne bolesti u bolesnika koji se javljaju u hitni prijem s atipičnim simptomima, urednim nalazom troponina i niskom vjerojatnošću hemodinamski značajne koronarne bolesti. Ti bolesnici mogu ambulantno učiniti neinvazivno testiranje.

MDCT koronarna angiografija može točno utvrditi koronarne stenoze i ima niz prednosti. Pretraga je neinvazivna, s velikom točnošću može isključiti koronarnu stenozu, može utvrditi prohodnost stenta ili premosnice, prikazati srčanu i koronarnu vensku anatomiju te procijeniti kalcificiranost plaka. Također je moguća procjena frakcijske rezerve protoka (FFR) kroz značajne lezije i procjena ishemije specifične za leziju (2). Međutim, izlaganje zračenju je značajno, a pretraga nije prikladna za bolesnike sa srčanom frekvencijom > 65 otkucaja/min, one s nepravilnim srčanim ritmom i trudnice. Bolesnici također moraju biti u stanju zadržati dah 15 do 20 sekundi, 3 do 4 puta tijekom snimanja.

Indikacije za MDCT koronarografiju uključuju

  • asimptomatske visokorizične bolesnike ili bolesnike s tipičnim i atipičnim anginoznim tegobama koji imaju nekonkluzivan nalaz ergometrije, ne mogu učiniti ergometrijsko testiranje ili imaju planiran veliki nekardiokirurški zahvat

  • bolesnike u kojih se invazivnom koronarnom angiografijom nije uspjelo pronaći neku od koronarnih arterija ili premosnica

MR srca postao je nezaobilazan u procjeni mnogih srčanih abnormalnosti, kao i abnormalnosti velikih krvnih žila. Može se koristiti za procjenu koronarne bolesti pomoću nekoliko tehnika koje omogućuju izravnu vizualizaciju koronarne stenoze, procjenu protoka u koronarnim arterijama, procjenu perfuzije miokarda i metabolizma, poremećaja gibanja stijenke tijekom opterećenja i procjenu vijabilnog miokarda.

Trenutačne indikacije za MR srca uključuju procjenu srčane strukture i funkcije te vijabilnosti miokarda. MR srca, osobito perfuzijski stres MR i kvantitativna analiza protoka, mogu biti indicirani za dijagnozu i procjenu rizika u bolesnika s poznatom koronarnom bolešću ili sumnjom na nju.

Literatura

  • 1. Taylor AJ, Cerqueira M, Hodgson J McB, et al: ACCF/SCCT/ACR/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCMR 2010 Appropriate Use Criteria for Cardiac Computed Tomography. J Am Coll Cardiol 56:1864–1894, 2010. doi: 10.1016/j.jacc.2010.07.005

  • 2. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, et al: 2021 AHA/ACC Guideline for Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 144:e368–e454, 2021. https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIR.0000000000001029

Prognoza

Pregled angine pektoris

Glavni nepovoljni ishodi angine pektoris su nestabilna angina, infarkt miokarda i iznenadna smrt zbog aritmija. Godišnja smrtnost u bolesnika s anginom pektoris, bez anamneze infarkta miokarda, normalnim EKG-om u mirovanju i normalnim krvnim tlakom iznosi oko 1,4%. Žene s koronarnom bolešću obično imaju lošiju prognozu. Smrtnost iznosi oko 7,5% kada postoji i hipertenzija, oko 8,4% kada je EKG patološki promijenjen te 12% kada postoje oba čimbenika rizika. Šećerna bolest tipa 2 udvostručuje smrtnost u bilo kojem od ovih slučajeva.

Prognoza je nepovoljnija s povećanjem dobi, teškim anginalnim simptomima, prisutnošću anatomskih lezija i slabom funkcijom lijeve klijetke. Posebno visok rizik predstavljaju lezije u deblu lijeve koronarne arterije (LM) i proksimalnom dijelu lijeve prednje silazne arterije (LAD). Premda je prognoza u korelaciji s težinom i brojem zahvaćenih koronarnih arterija, može biti začuđujuće povoljna u bolesnika sa stabilnom anginom, čak i s trožilnom bolešću, ako je funkcija klijetki uredna.

Liječenje

Pregled angine pektoris
  • modifikacija čimbenika rizika (pušenje, krvni tlak, lipidi)

  • antiagregacijski lijekovi (ASK, a katkad i klopidogrel, prasugrel ili ticagrelor)

  • beta-blokatori

  • nitroglicerin i blokatori kalcijevih kanala za kontrolu simptoma

  • inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i statini

  • revaskularizacija, ako simptomi perzistiraju usprkos medikamentnoj terapiji

Reverzibilni čimbenici rizika mijenjaju se koliko je god moguće. Pušači bi trebali prestati pušiti; 2 godine nakon prestanka pušenja rizik od infarkta miokarda smanjuje se i jednak je kao u nepušača. Arterijsku hipertenziju (krvni tlak iznad 130/80 mm Hg u bolesnika s koronarnom bolešću) treba ozbiljno shvatiti i liječiti jer već i blaga hipertenzija povećava srčani rad i naprezanje. Sam gubitak tjelesne težine često smanjuje simptome. Katkad liječenje umjereno teškog zatajenja lijeve klijetke ima izrazito povoljan učinak na anginu. Paradoksalno, digitalis može pogoršati anginozne tegobe tako što pojačanjem kontraktilnosti miokarda povećava potrebu za kisikom, a također povećava tonus arterijske stijenke. Agresivno snižavanje ukupnog kolesterola i LDL kolesterola (prehrana + statini) usporava napredovanje koronarne bolesti, može dovesti do smanjenja nekih lezija i poboljšanja funkcije endotela te, posljedično, boljeg odgovora arterija na stres. Program tjelovježbe s naglaskom na hodanje često poboljšava opće stanje bolesnika, smanjuje rizik od akutnih ishemijskih događaja i poboljšava podnošenje napora.

Lijekovi za anginu pektoris

Glavni ciljevi liječenja angine pektoris su

  • ublažiti i smanjiti akutne simptome

  • spriječiti ili smanjiti ishemiju

  • spriječiti buduće ishemijske događaje

(Vidi tablicu Lijekovi u akutnom koronarnom sindromu.)

Za ublažavanje simptoma tijekom akutnog napada najučinkovitiji lijek je sublingvalni nitroglicerin.

Nitroglicerin je potentan vazodilatator i ima relaksirajući učinak na glatke mišiće. Glavno područje djelovanja su periferne krvne žile, osobito vene (kapacitantne žile), te koronarne arterije. Čak se i jako aterosklerotske krvne žile mogu proširiti u područjima gdje nema ateroma. Nitroglicerin snižava sistolički krvni tlak i dilatira sistemske vene, čime smanjuje napetost stijenke miokarda, glavnu odrednicu potrebe miokarda za kisikom. Sublingvalni nitroglicerin daje se u akutnom napadu i profilaktički prije napora. Izrazito poboljšanje nastaje već nakon 1,5 do 3 minute, potpuno je za otprilike 5 minuta i traje oko 30 minuta. Doza se može ponovno uzeti nakon 4 do 5 minuta, do 3 puta, ako prva doza ne dovede do potpunog olakšanja. Bolesnici bi uvijek uza se trebali nositi nitroglicerinske tablete ili raspršivač (sprej) kako bi ih uzeli čim osjete anginozni napad. Tablete treba čuvati u čvrsto zatvorenoj posudi od tamnog stakla kako ne bi izgubile djelotvornost. Budući da se lijek brzo razgrađuje, često treba propisivati male količine.

Kako bi se spriječila ishemija, koristi se nekoliko skupina lijekova:

  • antiagregacijska terapija: za sve bolesnike s koronarnom bolešću ili visokim rizikom za koronarnu bolest

  • beta-blokatori: za većinu bolesnika, osim u slučaju kontraindikacije ili nepodnošenja

  • blokatori kalcijevih kanala i/ili dugodjelujući nitrati: ako je potrebno

  • blokatori kalcijevih kanala i prazosin

Antiagregacijski lijekovi inhibiraju agregaciju trombocita. ASK se ireverzibilno veže za trombocite te inhibira ciklooksigenazu i agregaciju trombocita. Drugi antiagregacijski lijekovi (npr. klopidogrel, prasugrel i ticagrelor) blokiraju agregaciju trombocita induciranu adenozin difosfatom. Svi ovi lijekovi mogu smanjiti rizik od ishemijskih događaja (infarkt miokarda, nagla smrt), ali su najučinkovitiji kada se kombiniraju. Ako bolesnik ne podnosi jedan lijek, može se pokušati s drugim iz iste skupine.

Beta-blokatori ublažavaju simptome te sprječavaju infarkt i naglu smrt bolje nego drugi lijekovi. Koče simpatičku stimulaciju srca, snižavaju sistolički tlak, frekvenciju, kontraktilnost i minutni volumen te tako smanjuju potrebu miokarda za kisikom i poboljšavaju podnošenje napora. Isto tako povisuju prag za ventrikulsku fibrilaciju. Većina ih bolesnika dobro podnosi. Dostupni su i učinkoviti mnogi beta-blokatori. Doza se postupno povisuje dok to ne bude ograničeno bradikardijom ili drugim nuspojavama. Bolesnicima koji ne mogu uzimati beta-blokatore (npr. astmatičarima) daju se blokatori kalcijevih kanala s negativnim kronotropnim učinkom (npr. diltiazem, verapamil). Može se pokušati i s kardioselektivnim beta-blokatorima (npr. bisoprololom), možda uz ispitivanje plućne funkcije prije i nakon primjene kako bi se detektirao bronhospazam.

Nitrati produljenog djelovanja (oralni ili transdermalni pripravci) primjenjuju se ako su simptomi i dalje izraženi unatoč maksimalnoj dozi beta-blokatora. Ako se angina javlja u točno određeno vrijeme, nitrati se daju tako da djeluju upravo tada. U oralne nitrate spadaju izosorbid dinitrat i mononitrat (aktivni metabolit dinitrata). Djelotvorni su unutar 1 do 2 sata; njihov učinak traje 4 do 6 sati. Pripravci izosorbid mononitrata s postupnim otpuštanjem djelotvorni su tijekom cijelog dana. U transdermalnoj primjeni kožni nitroglicerinski flasteri zamijenili su nitroglicerinsku mast, osobito zato što masti nisu praktične za korištenje. Flasteri polako oslobađaju lijek za produljeni učinak; podnošenje napora poboljšava se 4 h nakon primjene i slabi unutar 18 do 24 sata. Tolerancija na nitrate može se razviti osobito ako su koncentracije nitrata u plazmi stalne. Budući da je rizik od infarkta miokarda najveći u jutarnjim satima, preporučuje se razdoblje bez nitrata u poslijepodnevnim ili ranovečernjim satima, ako to dopuštaju kliničke okolnosti. Za nitroglicerin se čini da je dovoljno razdoblje bez lijeka od 8 do 10 sati. Izosorbid može zahtijevati razdoblje bez lijeka od 12 h. Ako se daje jedanput dnevno, čini se da izosorbid mononitrat s produljenim djelovanjem ne izaziva razvoj tolerancije.

Blokatori kalcijevih kanala mogu se koristiti ako simptomi perzistiraju usprkos primjeni nitrata ili zbog nepodnošenja nitrata. Blokatori kalcijevih kanala osobito su korisni ako su prisutni i hipertenzija ili koronarni spazam. Različite vrste blokatora kalcijevih kanala imaju različite učinke. Dihidropiridini (npr. nifedipin, amlodipin, felodipin) nemaju kronotropni učinak, a razlikuju se po negativnom inotropnom učinku. Kratkodjelujući dihidropiridini (npr. nifedipin) mogu uzrokovati refleksnu tahikardiju i povezani su s povećanom smrtnošću od koronarne bolesti. Dugodjelujući dihidropiridini imaju manje izražen tahikardni učinak. Među dugodjelujućim dihidropiridinima amlodipin ima najslabiji negativni inotropni učinak; može se koristiti u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke. Diltiazem i verapamil, druga vrsta blokatora kalcijevih kanala, imaju negativno kronotropno i inotropno djelovanje. Mogu se koristiti u bolesnika koji ne podnose beta-blokatore ili u astmatičara s urednom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke, ali mogu povisiti kardiovaskularnu smrtnost kod sistoličke disfunkcije lijeve klijetke.

Ranolazin je blokator natrijevih kanala koji se može koristiti u liječenju kronične angine. Budući da ranolazin također može produljiti QTc, obično je rezerviran za bolesnike u kojih simptomi perzistiraju unatoč optimalnom liječenju drugim antianginoznim lijekovima. Vrtoglavica, glavobolja, konstipacija i mučnina najčešće su nuspojave.

Ivabradin je inhibitor sinusnog čvora koji inhibira unutarnju struju natrija/kalija u određenom ionskom kanalu (tzv. „smiješni” ili f kanal) u stanicama sinusnog čvora, usporavajući tako srčanu frekvenciju bez smanjenja kontraktilnosti. Može se primjenjivati u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola frekvencije i čija je srčana frekvencija > 60 otkucaja/min.

Lijekovi za koronarnu arterijsku bolest*

Lijek

Doziranje

Primjena

*Kliničari mogu koristiti različite kombinacije lijekova, ovisno o vrsti prisutne koronarne bolesti.

†Više doze ASK-a ne pružaju veću zaštitu, a povećavaju rizik od nuspojava.

‡Od niskomolekularnih heparina (NMH) prednost ima enoksaparin.

AKS = akutni koronarni sindromi; CABG = aortokoronarno premoštenje; CAD = koronarna bolest; LK = lijeva klijetka; IM = infarkt miokarda; NSTEMI = infarkt miokarda bez ST elevacije; PCI = perkutana koronarna intervencija; STEMI = infarkt miokarda sa ST elevacijom

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)

Benazepril

Kaptopril

Enalapril

Fosinopril

Lizinopril

Moeksipril

Perindopril

Kinapril

Ramipril

Trandolapril

Varijabilno

Svi bolesnici s koronarnom bolešću, osobito oni s opsežnim infarktom, bubrežnom insuficijencijom, zatajenjem srca, arterijskom hipertenzijom ili šećernom bolešću

Kontraindikacije su hipotenzija, hiperkalijemija, bilateralna stenoza bubrežne arterije, trudnoća i poznata preosjetljivost na lijek.

Blokatori receptora za angiotenzin II (ARB)

Kandesartan

Eprosartan

Irbesartan

Losartan

Olmesartan

Telmisartan

Valsartan

Varijabilno

Učinkovita alternativa za bolesnike koji ne toleriraju ACE inhibitore (npr. zbog kašlja); trenutačno nisu prva terapijska linija nakon infarkta miokarda

Kontraindikacije su hipotenzija, hiperkalijemija, bilateralna stenoza bubrežne arterije, trudnoća i poznata preosjetljivost na lijek.

Antikoagulansi

Argatroban

350 mcg/kg (IV bolus), zatim 25 mcg/kg/min (IV infuzija)

Kao alternativa heparinu u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom i poznatom ili suspektnom heparinom induciranom trombocitopenijom

Bivalirudin

Varijabilno

Fondaparinuks

2,5 mg supkutano svaka 24 sata

Apiksaban

5 mg oralno dva puta dnevno

Može biti dugoročno koristan u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija

Dabigatran

150 mg peroralno dva puta dnevno (ili 110 do 150 mg peroralno dva puta dnevno za bolesnike koji su istodobno na terapiji inhibitorima P2Y12)

Rivaroksaban

20 mg peroralno jednom dnevno (ili 15 mg peroralno jednom dnevno za bolesnike koji su i na terapiji inhibitorima P2Y12)

Niskomolekularni heparini:

  • Dalteparin

  • Enoksaparin‡

  • Tinzaparin

Varijabilno

Bolesnici s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem

Bolesnici < 75 godina koji primaju tenekteplazu

Gotovo svi bolesnici sa STEMI-jem kao alternativa nefrakcioniranom heparinu (osim ako je indicirana PCI i može biti izvedena u < 90 min); primjena je indicirana do PCI-ja ili CABG-a ili do otpusta.

Nefrakcionirani heparin

60 do 70 jedinica/kg IV (maksimalno 5000 jedinica; bolus), nakon čega slijedi 12 do 15 jedinica/kg/h (maksimalno 1000 jedinica/h) do 48 sati ili do završetka PCI-ja.

Bolesnici s nestabilnom anginom pektoris ili NSTEMI-jem kao zamjena za enoksaparin

60 jedinica/kg IV (maksimalno 4000 jedinica; bolus) za početak kod alteplaze, reteplaze ili tenekteplaze, zatim 12 jedinica/kg/h (maksimalno 1000 jedinica/h) 48 h ili do završetka PCI-ja.

Bolesnici koji imaju STEMI i idu na urgentnu angiografiju i PCI ili bolesnici stariji od 75 godina koji primaju tenekteplazu

Varfarin

Peroralna doza prilagođena održavanju INR-a od 2,5 do 3,5

Preporučuje se za primarnu prevenciju u bolesnika s visokim rizikom od sistemske embolije (tj. s fibrilacijom atrija, mehaničkim srčanim zaliscima, venskom tromboembolijom, poremećajima hiperkoagulacije ili trombom u lijevoj klijetki)

Može biti koristan za primarnu prevenciju u bolesnika sa STEMI-jem i akinezijom prednje stijenke ili diskinezijom ako je rizik od krvarenja nizak

Razumna terapija za bolesnike s asimptomatskim muralnim trombom

Antiagregacijski lijekovi

Acetilsalicilna kiselina (ASK)

Za stabilnu anginu†: 75 ili 81 mg peroralno jednom dnevno (obložene tablete)

Svi bolesnici s koronarnom arterijskom bolešću ili s visokim rizikom za razvoj koronarne bolesti, osim ako ne podnose ASK ili je kontraindiciran; treba ga koristiti dugoročno

Za AKS: 160 do 325 mg sažvakati po dolasku u hitni prijem, nakon toga tijekom hospitalizacije i dugoročno 81 mg jednom dnevno.†

Klopidogrel

75 mg peroralno jednom dnevno

Koristi se uz ASK ili sam, u bolesnika koji ne podnose ASK

Za bolesnike koji idu na PCI: 300 do 600 mg peroralno jednokratno, zatim 75 mg peroralno jednom dnevno tijekom 1 do 12 mjeseci

Terapija održavanja za elektivnu PCI potrebna je najmanje 1 mjesec za metalne stentove bez lijeka (BMS) i 6 do 12 mjeseci za stentove koji otpuštaju lijek (DES)

Za AKS se preporučuje dvojna antiagregacijska terapija (obično s ASK-om) tijekom najmanje 12 mjeseci (za bilo koju vrstu stenta)

Prasugrel

60 mg oralno jednokratno prije PCI-ja, nakon čega slijedi 10 mg oralno jednom dnevno tijekom 1 do 12 mjeseci

Samo za bolesnike s AKS-om koji su podvrgnuti PCI-ju

Ne koristi se u kombinaciji s fibrinolitičkom terapijom

Tikagrelor

Za bolesnike koji idu na PCI: 180 mg peroralno jednokratno prije postupka, zatim 90 mg peroralno dva puta dnevno

Tiklopidin

250 mg oralno dva puta dnevno tijekom 1 do 12 mjeseci

Rijetko se koristi zbog rizika od neutropenije; potrebne su česte kontrole leukocita

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa

Abciksimab

Varijabilno

Neki bolesnici s AKS-om, osobito oni koji imaju PCI s implantacijom stenta, te visokorizični bolesnici s nestabilnom anginom ili NSTEMI-jem i velikim trombom

Terapija se započinje tijekom PCI-ja i nastavlja 18 do 24 sata nakon toga

Eptifibatid

Varijabilno

Tirofiban

Varijabilno

Beta-blokatori

Atenolol

50 mg peroralno svakih 12 h akutno; 50 do 100 mg peroralno dva puta na dan dugoročno

Svi bolesnici s AKS-om, osim ako se terapija beta-blokatorom ne može tolerirati ili je kontraindicirana, osobito visokorizični bolesnici; treba koristiti dugoročno.

Intravenski beta-blokatori mogu se koristiti u bolesnika s progredirajućim bolovima u prsima koji su prisutni usprkos standardnoj terapiji ili kod perzistentne tahikardije ili hipertenzije u bolesnika s nestabilnom anginom ili infarktom miokarda. Oprez je potreban kod hipotenzije ili drugih znakova hemodinamske nestabilnosti.

Bisoprolol

2,5 do 5 mg peroralno jednom dnevno, povećavajući na 10 do 15 mg jednom dnevno, ovisno o srčanoj frekvenciji i tlaku

Karvedilol

25 mg peroralno dva puta dnevno (u bolesnika sa zatajenjem srca ili drugom hemodinamskom nestabilnošću početna doza trebala bi biti niža, 1,625 do 3,125 mg dva puta dnevno, i povećavati se vrlo sporo, koliko se tolerira)

Metoprolol

25 do 50 mg peroralno svakih 6 h te nastaviti još 48 sati; zatim 100 mg dva puta dnevno ili 200 mg jednom dnevno dugoročno

Blokatori kalcijevih kanala

Amlodipin

5 do 10 mg peroralno jednom dnevno

Bolesnici sa stabilnom anginom ako simptomi perzistiraju usprkos nitratima ili ako se nitrati ne podnose.

Diltiazem (s produljenim oslobađanjem)

180 do 360 mg peroralno jednom dnevno

Felodipin

2,5 do 10 mg peroralno jednom dnevno

Nifedipin (s produljenim oslobađanjem)

30 do 90 mg peroralno jednom dnevno

Verapamil (s produljenim oslobađanjem)

120 do 360 mg peroralno jednom dnevno

Nitrati: kratkodjelujući

Sublingvalni nitroglicerin (tableta ili sprej)

0,3 do 0,6 mg svakih 4 do 5 min, do 3 doze

Kod svih bolesnika za ublažavanje bolova u prsima

Nitroglicerin kao kontinuirana infuzija

Započeti s 5 mcg/min i povećavati za 2,5 do 5,0 mcg svakih nekoliko minuta dok se ne postigne zadovoljavajući odgovor

Odabrani bolesnici s AKS-om:

Tijekom prvih 24 do 48 sati, u bolesnika sa zatajenjem srca (osim ako je prisutna hipotenzija), kod opsežnog infarkta prednje stijenke, perzistentne angine ili hipertenzije (krvni tlak se postupno snižava za 10 do 20 mm Hg, ali ne do < 80 do 90 mm Hg)

Za dulju uporabu, kod rekurentne angine ili produljene plućne kongestije

Nitrati: dugodjelujući

Izosorbid dinitrat

10 do 20 mg peroralno tri puta dnevno; može se povećati do 40 mg tri puta dnevno

Bolesnici koji imaju nestabilnu anginu ili perzistentnu tešku anginu i kontinuirano imaju simptome angine nakon što se postigne maksimalna doza beta-blokatora

Preporučuje se razdoblje bez nitrata od 8 do 10 h (obično noću) kako bi se izbjegla tolerancija na nitrate

Izosorbid dinitrat (s produljenim oslobađanjem)

40 do 80 mg peroralno dva puta dnevno (obično se uzima u 8 ujutro i u 14 sati)

Izosorbid mononitrat

20 mg peroralno dva puta dnevno, sa 7 h razmaka između 1. i 2. doze

Izosorbid mononitrat (s produljenim oslobađanjem)

30 ili 60 mg jednom dnevno, s povećanjem do 120 mg ili, rjeđe, 240 mg

Nitroglicerinski flasteri

0,2 do 0,8 mg/h, primijenjeni između 6 i 9 sati ujutro i odstranjeni 12 do 14 sati kasnije kako bi se izbjegla tolerancija

Nitroglicerinska mast, 2% pripravak (15 mg/2,5 cm)

1,25 cm nanijeti ravnomjerno po gornjem dijelu prednje torakalne stijenke i ruku svakih 6 do 8 h i prekriti plastikom, povećati do 7,5 cm, a odstranjivati nakon 8 do 12 h svaki dan kako bi se izbjegla tolerancija

Opioidi

Morfij

2 do 4 mg intravenski, po potrebi ponavljati

Morfij treba primjenjivati razborito (npr. ako je nitroglicerin kontraindiciran ili ako bolesnik ima simptome usprkos maksimalnim dozama nitroglicerina) s obzirom na moguće povećanje smrtnosti, kao i slabljenje aktivnosti inhibitora receptora P2Y12

PCSK-9 inhibitori

 

Alirokumab

Početna doza: 75 mg supkutano jednom svaka 2 tjedna ili 300 mg supkutano jednom svaka 4 tjedna

Za bolesnike koji ne postižu ciljne razine LDL-C-a, koristi se samostalno ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statinima, ezetimibom) za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperlipidemijom (uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju)

Evolokumab

Primarna ili mješovita dislipidemija: 140 mg sc svaka 2 tjedna ili 420 mg sc jednom mjesečno

Za bolesnike koji ne postižu ciljne razine LDL-C-a, koristi se samostalno ili u kombinaciji s drugim terapijama za snižavanje lipida (npr. statinima, ezetimibom) za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperlipidemijom (uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju)

Statini

   

Atorvastatin

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Varijabilno (vidi Dislipidemija)

Bolesnicima s koronarnom arterijskom bolešću treba dati maksimalno podnošljivu dozu statina

Ostali lijekovi

Ivabradin

5 mg peroralno dva puta dnevno, s povećanjem doze na 7,5 mg peroralno dva puta dnevno ako je potrebno

Inhibira rad sinusnog čvora.

Za simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u bolesnika s normalnim sinusnim ritmom koji ne mogu uzimati beta-blokatore

U kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika kod kojih nije postignuta kontrola frekvencije i čija je srčana frekvencija > 60 otkucaja/min

Ranolazin

500 mg peroralno dva puta dnevno, s povećanjem doze na 1000 mg dva puta dnevno peroralno po potrebi

U bolesnika u kojih simptomi angine perzistiraju unatoč liječenju drugim antianginoznim lijekovima

Revaskularizacija

Revaskularizaciju PCI-jem (npr. angioplastika, stentiranje) ili CABG-om treba razmotriti u slučaju perzistiranja anginoznih tegoba unatoč optimalnoj medikamentnoj terapiji, ako je narušena kvaliteta života ili ako anatomski položaj lezije stavlja bolesnika u visokorizičnu skupinu. Izbor između PCI-ja i CABG-a ovisi o opsegu i lokalizaciji anatomskih lezija, iskustvu kirurga i medicinskog centra te, u određenoj mjeri, o bolesnikovim preferencijama (1).

PCI se obično preferira kod jedno- ili dvožilne bolesti s povoljnom anatomijom, a sve se više koristi i kod trožilne bolesti. Lezije koje su dugačke ili se nalaze blizu bifurkacija arterija često nisu pogodne za PCI. Međutim, kako se tehnika stentiranja poboljšava, PCI se koristi za složenije slučajeve.

CABG je vrlo učinkovit u određenih bolesnika s anginom. CABG je superioran u odnosu na PCI u bolesnika sa šećernom bolešću i bolesnika s višežilnom bolešću nepogodnom za endovaskularno liječenje. „Idealan kandidat” ima tešku anginu pektoris, lokaliziranu bolest ili šećernu bolest. Oko 85% bolesnika ima potpuno povlačenje simptoma ili izrazito poboljšanje kliničke slike. Ergometrija pokazuje dobru pozitivnu korelaciju između prohodnosti premosnice i poboljšane tolerancije napora, ali tolerancija napora katkad ostaje dobra i uz zatvorenu premosnicu.

CABG znatno poboljšava preživljenje bolesnika sa stenozom debla, trožilnom bolešću i oslabljenom funkcijom lijeve klijetke te dvožilnom bolešću. Međutim, bolesnici s blagom i umjerenom anginom (CCS I ili II) i trožilnom bolešću s dobrom funkcijom klijetki imaju tek nešto bolje izglede uz kirurško liječenje. PCI se sve više koristi za nezaštićenu stenozu debla lijeve koronarne arterije (tj. bez premosnice na lijevu prednju silaznu ili cirkumfleksnu arteriju), s jednogodišnjim ishodima sličnima onima kod CABG-a. Nekoliko studija pokazuje bolje dugoročne rezultate nakon CABG-a nego nakon PCI-ja u bolesnika sa šećernom bolešću i bolešću proksimalne lijeve prednje silazne arterije. Za bolesnike s bolešću jedne žile rezultati liječenja lijekovima, PCI-jem i CABG-om su slični; iznimke su stenoze debla i proksimalne LAD, za koje se čini da je revaskularizacija povoljnija.

Literatura

  • 1. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, et al: 2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization: a report of the ACC/AHA Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 79(2):e21–e129, 2022. doi: 10.1016/j.jacc.2021.09.006

Ključne poruke

  • Angina pektoris javlja se kada rad srčanog mišića i posljedična potreba za kisikom nadmašuju sposobnost koronarnih arterija da dopreme dovoljnu količinu oksigenirane krvi, što se obično događa u slučaju suženja koronarnih arterija.

  • Simptomi stabilne angine pektoris kreću se u rasponu od nejasne, jedva izražene nelagode do jake, intenzivne, trgajuće prekordijalne boli; tipično su potaknuti naporom, ne traju dulje od nekoliko minuta i regrediraju u mirovanju.

  • U bolesnika s urednim EKG-om u mirovanju izvodi se ergometrija, a u bolesnika s promjenama u bazalnom EKG-u slikovni test opterećenja (npr. MR, scintigrafija).

  • Koronarografija je indicirana kada se razmatra revaskularizacija (PCI ili CABG).

  • Dajte nitroglicerin za brzo ublažavanje anginoznih tegoba.

  • Bolesnike treba liječiti antiagregacijskom terapijom, beta-blokatorom i statinom te, ako je potrebno, dodati blokator kalcijevih kanala za daljnju prevenciju simptoma.

  • Razmotrite revaskularizaciju ako su značajne anginozne tegobe prisutne unatoč terapiji lijekovima ili ako lezije uočene angiografijom upućuju na visok rizik smrtnosti.