Ne–Hodgkinov limfom predstavlja heterogenu skupinu malignih monoklonskih bujanja limfoidnih stanica u sijelima limforetikularnog sustava, poput limfnih čvorova, koštane srži, slezene, jetre i probavnog trakta. Prezentirajući simptomi obično uključuju perifernu limfadenopatiju. Neki oblici se međutim javljaju bez limfadenopatije, ali s abnormalnim limfocitima u krvotoku. U usporedbi s Hodgkinovim limfomom, postoji veća vjerojatnost da je u vrijeme postavljanja dijagnoze bolest diseminirana. Dijagnoza se obično temelji na biopsiji limfnih čvorova ili koštane srži ili na oba postupka. Liječenje tipično uključuje kemoimunoterapiju, kombinaciju imunoterapijskih lijekova (npr. monoklonska antitijela) i kemoterapije; povremeno se provodi i zračenje. Transplantacija matičnih stanica se obično provodi kao spasonosna terapija nakon nepotpune remisije ili u relapsu kod bolesnika s agresivnim ili transformiranim limfomom.
(Vidi također Pregled limfoma.)
NHL je češći od Hodgkinovog limfoma. To je šesti najčešći oblik raka u SAD-u te čini 5% svih novootkrivenih tumora u USA godišnje te 4% svih smrti od malignih bolesti. Oko 70.000 novih slučajeva godišnje se dijagnosticira u svim dobnim skupinama. Nije međutim riječ o jednoj bolesti, već o skupini limfocitnih maligniteta s različitim podtipovima koji se dijele u agresivne i indolentne limfome. Incidencija raste s godinama (medijan dobi oko 50 god.).
Etiologija
Uzrok ne-Hodgkinovog limfoma nije poznat, iako isto kao kod leukemija, značajni dokazi sugeriraju virusni uzrok (npr, humani T-stanični leukemija-limfom virus, Epstein-Barr virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, HIV, humani herpesvirus 8). Bakterije kao što su Helicobacter pylori također povećavaju rizik limfoma.
Pacijenti s povećanim rizikom od NHL-a uključuju i one s
-
Primarnom imunodeficijencijom
-
Sekundarnom imunodeficijencijom (npr. kada su inducirani imunosupresivnim lijekovima, kao što su oni koji se koriste u reumatološkim bolestima i nakon transplantacije solidnih organa)
-
Izlaganje određenim kemikalijama (npr. nekim herbicidima i insekticidima)
-
Kronična upala i reaktivna hiperplazija limfnih čvorova
Ne-Hodgkinov limfom je 2. najčešći malignitet kod HIV pozitivnih bolesnika te se također neki bolesnici s AIDS-om prezentiraju s limfomom. Stoga svi pacijenti s NHL-om se inicijalno moraju testirati na HIV i hepatitis viruse.
Genetski čimbenici isto imaju ulogu. Nedavni dokazi pokazuju da određeni polimorfizmi jednog nukleotida povećavaju rizik od limfoma. Također, bolesnici s rođakom u prvom koljenu s Hodgkinom ili ne-Hodgkinovim limfomom imaju povećani rizik od NHL.
Patofiziologija
Većina, 80–85%, ovih novotvorina nastaje iz B stanica, a ostatak iz T ili NK stanica. U svim slučajevima mogu biti zahvaćene prekursorske ili zrele stanice. Stadij diferencijacije limfocita na kojem se dogodio onkogeni događaj određuje prezentaciju i ishod bolesti.
Većina limfoma zahvaća limfne čvorove s varijabilnom zahvaćenošću koštane srži i periferne krvi. Leukemijska slika, s perifernom limfocitozom i zahvaćanjem koštane srži, može se vidjeti u oko 50% oboljele djece i u 20% odraslih s nekim oblikom NHL. Pacijenti za koje se smatra da imaju limfom uključuju one s
-
Opsežnim zahvaćanjem limfnih čvorova (posebno medijastinalnih)
-
Manje cirkulirajućih abnormalnih stanica
-
Manje blasta u koštanoj srži (< 25%)
Izražena leukemijska faza je rjeđa kod agresivnih limfoma.
Hipogamaglobulinemija uzrokovana progresivnim smanjenjem proizvodnje imunoglobulina prisutna je u 15% bolesnika pri dijagnozi. To povećava rizik od ozbiljnih bakterijskih infekcija i može zahtijevati nadoknadu IV imunoglobulina.
Klasifikacija
Patološka klasifikacija NHL se stalno razvija, posljedično novim saznanjima o stanicama porijekla i biološkim osnovama tih heterogenih bolesti. 2016 WHO classification je značajna jer uključuje imunofenotip, genotip i citogenetiku, ali postoje i brojni drugi sustavi (npr, Lyon klasifikacija).
Ne-Hodgkinovi limfomi se obično dijele na indolentne i agresivne.
-
Indolentni: sporo napreduju, odgovaraju na terapiju, ali još nisu izlječivi sa standardnim metodama liječenja
-
Agresivni: brzo napreduju, ali odgovaraju na terapiju i često su izlječivi.
U djece je NHL gotovo uvijek agresivan. Folikularni i ostali indolentni limfomi su vrlo rijetki. Liječenje ovih agresivnih limfoma (Burkittov, difuzni B velikostanični limfom i limfoblastični limfom) imaju posebne otežavajuće čimbenike, kao što je zahvaćanje probavnog trakta (pogotovo terminalnog ileuma); meningealno širenje (što zahtijeva profilaksu CNS-a ili liječenje); te zahvaćanje drugih mjesta (npr, testisi, mozak). Osim toga, kod ovih potencijalno izlječivih limfoma treba uzeti u obzir i nuspojave terapije, uključujući i kasne rizike razvoja sekundarnih zloćudnih novotvorina, kardiorespiratornih posljedica te utjecaj na razvoj i fertilitet. Suvremena se istraživanja usredotočuju baš na ta područja, na molekularnu osnovu bolesti te na prediktore limfoma u djece i odraslih.
Simptomi i znakovi
Većina pacijenata se prezentira
Povećani limfni čvorovi su mekani i diskretni, a kasnije se stapaju u mase. Zahvaćeni limfni čvorovi obično nisu bolni, za razliku od osjetljivih čvorova koji se često javljaju kod virusnih infekcija. Bolest je lokalizirana kod nekih bolesnika, ali većina bolesnika ima zahvaćeno nekoliko područja limfnih čvorova. Početnim fizikalnim pregled treba pažljivo pregledati čvorove u cervikalnim, aksilarnim, ingvinalnim i femoralnim regijama.
Kod nekih bolesnika povećani medijastinalni i retroperitonealni čvorovi proizvode tegobe uslijed pritiska. Najvažniji od njih su
-
Kompresija gornje šuplje vene (SVC): Kratkoća daha i edem lica (SVC sindrom)
-
Kompresija vanjskog bilijarnog stabla: žutica
-
Kompresija uretera: Hidronefroza
-
Opstrukcija crijeva: Povraćanje i opstipacija
-
Interferencija s limfnom drenažom: Hilozni pleuralni ili peritonealni izljev ili limfedem donjih ekstremiteta
Koža je zahvaćena kod nekih ne-Hodgkinovih limfoma. B-stanični NHL može zahvatiti skalp (folikularni NHL) ili noge (veliko stanični), obično uzrokujući blago povišene, eritematozne nodule. Kod kožnog T-staničnog NHL, lezije na koži mogu biti difuzne, nepalpabilni eritem ili diskretne papule, plakovi ili tumori.
Sistemski simptomi (npr, umor, groznice, noćno znojenje, gubitak težine) prve su manifestacije kod nekih pacijenata. Ovi bolesnici možda nisu primijetili limfadenopatiju ili nisu imali vanjsku, opipljivu bolest; ovi pacijenti zahtijevaju CT ili PET snimanje kako bi otkrili leziju (lezije).
Anemija je inicijalno prisutna kod oko 33% bolesnika, a kod preostalih se postupno razvije u tijeku bolesti. Može nastati zbog krvarenja uslijed limfoma probavnog trakta, s ili bez niskih trombocita; zbog hemolize uslijed hipersplenizma ili Coombs-pozitivne hemolitičke anemije; zbog infiltracije koštane srži limfomom; ili potiskivanja koštane srži zbog kemoterapije ili radioterapije.
Manifestacije nekih specifičnih limfoma
T-stanična leukemija-limfom odraslih, koji je povezan s humanim T-limfotropnim virusom 1 (HTLV-1), ima agresivni klinički tijek s kožnim infiltratima, limfadenopatijom, hepatosplenomegalijom i leukemijom. Leukemijske stanice su maligne T stanice, od kojih mnoge imaju savijeni oblik jezgre. Često se razvija hiperkalcemija, uglavnom zbog humoralnih čimbenika, a ne zbog direktne koštane lezije.
Anaplastični velikostanični limfom može uzrokovati brzo progresivne lezije kože, limfadenopatiju i visceralne lezije. Ta bolest se može zamijeniti za Hodgkinov limfom ili nediferencirani metastatski karcinom.
Dijagnoza
-
Biopsija limfnih čvorova
-
Aspiracija koštane srži i biopsija kod većine bolesnika
-
CT prsnog koša, trbuha i zdjelice i / ili PET-CT
-
MRI mozga i / ili leđne moždine ako su prisutni neurološki simptomi
Kao kod Hodgkinovog limfoma, na NHL se obično posumnja kod bolesnika s
Bezbolna limfadenopatija može biti posljedica i infektivne mononukleoze, toksoplazmoze, infekcije citomegalovirusom, primarne HIV infekcije ili leukemije.
Sličan nalaz na radiogramu prsnog koša daje i karcinom pluća, sarkoidoza ili tuberkuloza.
Manji se broj bolesnika otkriva nakon rutinskog nalaza periferne limfocitoze. U takvim slučajevima diferencijalna dijagnoza uključuje leukemiju, Epstein-Barr virusna infekcija i Duncanov sindrom (X-vezani limfoproliferativni sindrom).
Ispitivanja koja su potrebna za postavljanje dijagnoze praćena su testovima za određivanje stadija i procjenu etiologije te prognoze bolesti.
Dijagnostički testovi
Povećani limfni čvorovi se bioptiraju. Ako je čvor opipljiv, nije potrebno početno snimanje, iako su CT ili UZV možda potrebni za pravilno planiranje naknadnih testova.
Ako je lezija lako opipljiva, preferira se učiniti ekscizijsku biopsiju. Ako je lezija u plućima ili trbuhu, može se učiniti biopsija širokom iglom (igla promjera 18 do 20) uz pomoć CT-a ili UZV-a kojom se može dobiti dovoljno uzorka za postavljanje dijagnoze. Aspiracijskom punkcijom (perkutana ili bronhoskopska) se neće dobiti adekvatan uzorak, pogotovo za početnu dijagnozu; biopsija širokom iglom se preferira ukoliko se može sigurno izvesti.
Biopsiju treba analizirati patolog s ekspertizom u dijagnostici limfoma. Ako ne postoji takav lokalni patolog, uzorci se trebaju poslati referentnom laboratoriju s hematopatološkim stručnjacima. Pravilna klasifikacija NHL-a ključna je za planiranje liječenja. Ne-Hodgkinovi limfomi su potencijalno izlječivi, ali bez precizne dijagnoze, optimalna terapija možda neće biti izabrana.
U histološke kriterije bioptata ide razaranje normalne građe limfnog čvora te invazija čahure i susjednog masnog tkiva karakterističnim malignim stanicama. Imunofenotipizacijom se utvrđuje tip stanice porijekla i specifični podtipovi, čime se jasnije određuje prognoza i usmjerava liječenje; ovi testovi se mogu raditi i na malignim stanicama iz periferne krvi ukoliko su prisutne, ali tipično se radi na tkivu fiksiranom u formalinu i parafinu. Dokaz uobičajenog antigena CD45 leukocita imunoperoksidazom isključuje metastatski rak, koji je često u diferencijalnoj dijagnozi "nediferenciranih" karcinoma. Test uobičajenog antigena leukocita, procjena većine površinskih biljega stanica i preuredbe gena (kako bi se dokazala klonalnost B ili T stanica) se može raditi na fiksiranom tkivu. Za citogenetiku i protočnu citometriju potrebno je svježe tkivo.
Procjena stadija
Nakon što se postavi dijagnoza limfoma, procjenjuje se stadij bolesti.
Preporučuje se kombinirano FDG-PET / CT snimanje prsnog koša, trbuha i zdjelice. PET / CT-om se određuje točna lokacija lezija, njihova veličina (pomoću CT-a) i metabolizam tumora (pomoću FDG-PET.a). Ako kombinirani FDG-PET / CT nije dostupan, koristi se CT prsnog koša, trbuha i zdjelice s kontrastom.
Aspiracija koštane srži i biopsija se moraju raditi gotovo kod svakog bolesnika s NHL. Iako se mogu učiniti obostrane biopsije stražnje ilijačne kosti, prihvatljiva je i jednostrana biopsija. Biopsija koštane srži možda neće biti potrebna za određivanje stadija kod velikostaničnog NHL-a ako je učinjeno PET skeniranje jer je FDG-PET osjetljiv za zahvaćanje koštane srži; to ne vrijedi za indolentni NHL ili T-stanični NHL, kod kojih je biopsija koštane srži nužna.
Procjena komplikacija i prognoze
Krvne pretrage obično uključuje KKS s diferencijalnom krvnom slikom, testove funkcije bubrega i jetre (uključujući serumski kreatinin, bilirubin, kalcij, AST, albumin, alkalnu fosfatazu i laktat dehidrogenazu), mokraćnu kiselinu, beta-2 mikroglobulin i razine vitamina D. Također je potrebno učiniti elektroforezu serumskih bjelančevina s mjerenjem razina IgG, IgA i IgM imunoglobulina.
Druge se pretrage vrše na temelju određenih tegoba (npr. MR mozga i/ili kralješničke moždine kod neuroloških simptoma). Ako su razine mokraćne kiseline visoke, provjerava se serumska razina G6PD, jer nedostatak G6PD onemogućava liječenje rasburikazom (kako bi se spriječio sindrom lize tumora).
Određivanje etiologije
Kod bolesnika s NHL inicijalno se radi screening na HIV i hepatitis B i C viruse. Pacijenti s dijagnozom T-stanične leukemije / limfoma odraslih (ATLL) također se testiraju na humani T-stanični limfotropni virus tipa 1 (HTLV-1) ( vidi: infekcije virusom HTLV).
Utvrđivanje stadija bolesti
Nakon postavljanja dijagnoze, na temelju stadija se odlučuje o liječenju. Najčešće korišteni Ann Arbor sustav uključuje simptome; rezultate fizikalnog pregleda; rezultate slikovnih pretraga, uključujući CT prsnog koša, trbuha i zdjelice te funkcionalno snimanje s FDG-PET; biopsiju koštane srži u određenim slučajevima. Cotswold modifikacija Ann Arbor sustava ( vidi: Cotswold Modifikacija Ann Arbor staging sustava Hodgkinovog i Non-Hodgkinovog limfoma) uključuje i prognostičke utjecaje veličine tumora i sijela bolesti.
Premda se javljaju i lokalizirani NHL (stadij I), bolest je u vrijeme postavljanja dijagnoze uglavnom diseminirana.
Cotswold modifikacija Ann Arbor sustava za Hodgkinove limfome i ne-Hodgkinove limfome
|
Stadij *
|
Kriterij
|
|
* Podklasifikacija E označava ekstranodalnu zahvaćenost uz zahvaćeni limfni čvor (npr. bolest medijastinalnih čvorova i hilarna limfadenopatija sa susjednom infiltracijom pluća klasificirana je kao stadij IIE). Stadiji se mogu dalje označavati s A što znači da nisu prisutni ili s B što ukazuje na prisutnost sistemskih simptoma (gubitak tjelesne težine, povišena temperatura ili noćno znojenje). Sistemski simptomi se obično javljaju u III i IV stadiju (20 do 30% bolesnika). Sufiks X se koristi za označavanje masivne bolesti koja je > 10 cm u maksimalnoj dimenziji ili zahvaća više od jedne trećine promjera prsnog koša (vidi se na rendgenskom snimku prsnog koša ili CT-u).
|
|
I
|
Samo u jednoj limfnoj regiji
|
|
II
|
U ≥ 2 limfne regije na istoj strani dijafragme
|
|
III
|
U limfnim čvorovima, slezeni ili oboje i na obje strane dijafragme
|
|
IV
|
Ekstranodalno zahvaćanje (npr. koštana srž, pluća, jetra)
|
Prognoza
Prognoza varira ovisno o vrsti i stadiju limfoma i pojedinim čimbenicima pacijenta. Općenito, pacijenti s limfomima perifernih T-stanica ili NK / T-stanica imaju lošiju prognozu od onih s B-staničnim NHL-om. Prognoza za svaku varijantu NHL je povezana s razlikama u biologiji tumorskih stanica.
Najčešće korišteni prognostički sustav bodovanja je IPI (International Prognostic Index) for Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (R-IPI). IPI prognostički sustav se koristi samo za difuzni B velikostanični limfom (DLBCL). Postoje također prognostički sustavi za folikularni limfom (FLIPI) i limfom plaštene zone (MIPI). Dostupni su i online kalkulatori za procjenu prognoze i kod drugih tipova ne-Hodgkinovog limfoma.
IPI uzima u obzir 5 rizičnih čimbenika:
Rastući broj čimbenika rizika pogoršava očekivani ishod. Pacijenti u najvišim rizičnim skupinama (bolesnici s 4 ili 5 faktora rizika) sada imaju 50% preživljenje na 5 god. Pacijenti bez faktora rizika imaju vrlo visoku stopu izlječenja. Izvorni IPI prognostički sustav koristi 5 čimbenika kao diskretne varijable (tj. ili dob iznad 60 ili manje od 60 godina). Nedavna izmjena Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), koja izračunava vjerojatnost izlječenja 24 mjeseca nakon dijagnoze, uključuje gore navedene faktore kao kontinuirane varijable i također uključuje apsolutni broj limfocita.
Liječenje
Pristup liječenju ovisi o staničnom tipu, kojih je previše za podrobno prikazivanje. Moguća su određena poopćavanja glede lokalizacije i agresivnosti limfoma. Burkittov limfom i kožni T-stanični limfomi su navedeni odvojeno.
Lokalizirana bolest (stadij I):
Za stadij I ne-Hodgkinovog limfoma (neuobičajeno jer većina pacijenata je stadij II do IV kada se dijagnosticira), može se provesti samo radioterapija kao jedini oblik liječenja. Radioterapija na zahvaćenu skupinu limfnih čvorova može dovesti do dugoročne kontrole bolesti ili čak izlječenja u oko 40% bolesnika u stadiju I.
Bolesnici s limfoblastičnim ili Burkittovim limfomom u stadiju I se trebaju liječiti intenzivnom kombiniranom kemoterapijom uz meningealnu profilaksu.
Uznapredovala bolest (stadij II-IV):
Većina bolesnika sa svim tipovima NHL-a koji imaju stadij II do IV su kandidati za kemoimunoterapiju. U tim slučajevima, radioterapija se može koristiti kako bi se smanjio broj ciklusa kemoimunoterapije ili za lokalizirano liječenje rezidualnih sijela masivne bolesti.
U liječenju indolentnih limfoma postoje znatne razlike. Budući da su ti limfomi dobro liječivi, ali ne i pouzdano izlječivi, liječenje se ne preporuča u početku za asimptomatske pacijente, iako s pojavom rituksimaba, anti-CD20 imunoterapije, neki od tih bolesnika mogu dobiti samo imunoterapiju. Ova strategija može odgoditi potrebu za mijelosupresivnom kemoterapijom, ali rana imunoterapija nije pokazala utjecaj na ukupno preživljenje. Pacijenti sa simptomima ili masivnom bolesti koja ugrožavaju vitalne organe se liječe kemoimunoterapijom. U odabranim slučajevima, radio-obilježeno anti-CD20 antitijelo može se upotrijebiti za ciljano zračenje na tumorsku stanicu bez oštećenja okolnih normalnih organa.
Za bolesnike s agresivnim B–staničnim limfomima (npr. difuzni B–velikostanični) standardna kombinacija lijekova je rituksimab plus ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin (doksorubicin), vinkristin i prednizon (R–CHOP). U 80% bolesnika se očekuje kompletni odgovor s nestankom bolesti te ukupna stopa izlječenja od 60%. Ishodi liječenja značajno variraju ovisno o IPI prognostičkom sustavu. Pacijenti koji nakon 24 ili više mjeseci od dijagnoze nemaju relaps bolesti imaju očekivano trajanje života slično onome u populaciji koja odgovara starosti i spolu. Ovaj ključni čimbenik može služiti za određivanje strategije praćenja u ovoj populaciji pacijenata.
Stope izlječenja su se poboljšale primjenom R-CHOP-a pa se autologna transplantacija ne koristi kao adjuvantna terapija u bolesnika koji postignu potpuni metabolički odgovor (tj. određen PET-om) na kraju terapije.
Pristup u perifernom T-staničnom NHL i primarnom CNS limfomu je drugačiji. U tih bolesnika se nudi autologna transplantacija matičnih stanica kod onih koji postignu inicijalni odgovor na liječenje prije nego dođe do relapsa bolesti.
Relaps limfoma
Pacijenti s DLBCL ili limfomom plaštene zone koji nisu remisiji na kraju liječenja ili onima koji dožive relaps se liječe spasonosnim protokolima nakon čega slijedi autologna transplantacija matičnih stanica ako imaju <75 god. i dobrog su zdravlja. Ovakvim liječenjem se može izliječiti 40% ove populacije pacijenata. U tim situacijama, matične stanice dobivaju se od pacijenta leukaferezom periferne krvi. Kod mlađih bolesnika i onih s cirkulirajućim tumorskim stanicama u krvi, mogu biti vrlo učinkovite matične stanice donora iz podudarnog brata ili sestre ili nesrodnog donora (alogena transplantacija). Općenito, što je stariji pacijent manje je vjerojatno da će biti ponuđena alogena transplantacija jer imaju veće stope komplikacija transplantacije.
Pacijenti koji nisu sposobni za transplantaciju ili oni koji dožive relaps nakon transplantacije se liječe spasonosnim protokolima. Ovi protokoli se uvelike razlikuju i stalno se mijenjaju s razvojem novih lijekova.
U agresivnim limfomom, može se očekivati izlječenje u 30 do 50% pogodnih pacijenata kojima se daje mijeloablativna terapija i transplantacija.
Kod indolentnih limfoma je izlječenje s autolognom transplantacijom matičnih stanica upitno, iako postignute remisije mogu biti bolje od liječenja samo sekundarnim palijativnim mjerama. Kod nekih bolesnika s indolentnim limfomima je potencijalno kurativna metoda alogena transplantacija smanjenog intenziteta.
Smrtnost bolesnika koji se podvrgnu mijeloablativnoj transplantaciji strmo je pala na svega 1–2% kod većine autolognih postupaka i na 15 do 20% kod većine alogenih (ovisno o dobi).
Komplikacije liječenja:
Neposredna komplikacija većine terapija je infekcija koja se javlja tijekom razdoblja neutropenije. Iako je korištenje čimbenika rasta koji stimuliraju proizvodnju leukocita pomoglo, infekcije i dalje predstavljaju problem.
GI nuspojave kemoterapije mogu se uvelike smanjiti i spriječiti antiemeticima i crijevnim programima. Pacijenti koji primaju antracikline su u opasnosti od kardiomiopatije i / ili aritmija.
Nakon uspješnog liječenja, bolesnike treba uputiti u kliniku za bolesnike s rakom kako bi se odredio plan skrbi koji može provoditi pacijentov tim za primarnu zdravstvenu skrb. Skrb je prilagođena bolesnikovim komorbiditetima i rizicima specifičnim za liječenje koje su primili.
Lijekovi i zračenje imaju kasne komplikacije. U prvih 10 godina nakon liječenja postoji rizik od mijelodisplazije ili akutne leukemije zbog oštećenja koštane srži uslijed korištenja citostatika. Nakon 10 godina, povećava se rizik od sekundarnog raka, osobito kod pacijenata kod kojih je provedena radioterapija na prsni koš.
Ključni pojmovi
-
Ne-Hodgkinovi limfomi su skupina srodnih vrsta raka koji zahvaćaju limfocite; značajno se razlikuju u stopi rasta i odgovoru na liječenje.
-
Bolest je obično već diseminirana u vrijeme postavljanja dijagnoze.
-
Molekularni i genetski testovi su neophodni za dijagnostiku i liječenje.
-
Lokalizirana bolest se liječi radioterapijom.
-
Uznapredovala bolest se liječi imunoterapijom, kemoterapijom, transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica ili kombinacijom ovisno o vrsti i stadiju NHL-a.