Tetanus je akutno trovanje neurotoksinom kojeg proizvodi Clostridium tetani. Simptomi se sastoje od intermitentnih toničkih grčeva mišića. Grč žvačnih mišića izaziva trizmus. Dijagnoza se postavlja klinički. Liječenje je humanim tetanus imunim globulin i intenzivna njega

(Vidi također Pregled anaerobnih bakterija i Pregled klostridijskih infekcija.)

Bacili tetanusa stvaraju otporne spore koje u tlu i životinjskom izmetu mogu preživjeti godinama.

Procjenjuje se da tetanus uzrokuje više od 200,000 smrtnih slučajeva godišnje diljem svijeta, većinom kod novorođenčadi i male djece, no kako se bolest rijetko prijavljuje, ove su brojke samo gruba procjena. U SAD-u je od 2001. do 2008. prijavljeno prosječno 29 slučajeva godišnje, a od 2009. do 2015. godine prijavljeno je 197 slučajeva tetanusa i 16 smrtnih slučajeva. Distribucija po dobi je bila 23% u osoba ≥ 65 godina, 64% 20 do 64 godina, 13% < 20 godina, uključujući 3 neonatusa; sve tetanus povezane smrti su se dogodile kod ljudi > 55 godina (1).

Incidencija bolesti izravno je povezana s razinom procijepljenosti populacije, što je pokazatelj učinkovitosti preventivnih aktivnosti. U SAD-u su razine imuniteta niže u starijim dobnim skupinama.

Obolijevanju od tetanusa osobito su skloni bolesnici s opeklinama, kirurškim ranama, te ovisnici o intravenskim drogama. Ipak, tetanus može nastati i nakon trivijalnih, pa čak i nevidljivih rana. Nakon poroda može doći do infekcije maternice (ginekološki ili postpartalni tetanus) ili pupka novorođenčeta (novorođenački tetanus), kao rezultat nesanitarnog poroda ili zbrinjavanja pupčane vrpce. Dijabetes i imunosupresija mogu biti čimbenici rizika za tetanus.

Literatura

• 1. Faulkner A, Tiwari T: Chapter 16: Tetanus. In Manual for the Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases, edited by SW Roush, LM Baldy, MA Kirkconnell Hall. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Immunization and Respiratory Diseases. Stranica posljednji put pregledana: 02.06.2020.

Patofiziologija

Patofiziologija tetanusa

C. tetani spore obično ulaze kroz kontaminirane rane. Manifestacije tetanusa uzrokovane su egzotoksinom (tetanospazminom). Toksin ulazi u periferne živčane završetke, gdje se ireverzibilno veže, a zatim putuje retrogradno duž aksona i sinapsi, te na kraju ulazi u središnji živčani sustav. Kao rezultat toga blokirano je oslobađanje inhibitornih neurootransmitera, što uzrokuje stimulaciju mišića potaknutu acetilkolinom te generalizirani tonički spazam, obično uz superponirane intermitentne toničke konvulzije. Dezinhibicija autonomnih neurona i gubitak kontrole nad otpuštanjem kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda uzrokuju nestabilnost autonomnog živčanog sustava i hipersimpatičko stanje. Jednom kada se veže, toksin se ne može neutralizirati.

Tetanus je najčešće generaliziran, te zahvaća skeletne mišiće cijelog tijela. Međutim, tetanus je ponekad lokaliziran samo na mišiće u okolini ulazne rane.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi

Inkubacija traje 2 do 50 dana (u prosjeku 5 do 10 dana). Simptomi tetanusa su:

• zakočenost čeljusti (trizmus, najčešći znak)

• otežano gutanje

• nemir

• iritabilnost

• kočenje šije, ruku ili nogu

• Savijanje leđa (opisthotonos)

• glavobolju

• grlobolju

• toničke grčeve

U kasnijem stadiju bolesnik otežano otvara usta (trizmus).

Spazmi

Grč mišića lica izaziva karakterističan izraz lica s fiksiranim smiješkom i podignutim obrvama (risus sardonicus). Mogu se javiti ukočenost ili grč u trbuhu, vratu i mišićima leđa, a ponekad i opistotonus - generalizirana ukočenost tijela sa savijanjem leđa i vrata u obliku luka. Spazam sfinktera uzrokuje retenciju urina ili opstipaciju. Disfagija može otežati prehranu bolesnika.

Karakteristični bolni, generalizirani tonički grčevi s obilnim znojenjem mogu biti potaknuti blagim podražajima kao što su propuh, buka ili pomicanje kreveta. Svijest je obično potpuno očuvana, ali nakon ponavljanih spazama može uslijediti koma. Tijekom generaliziranih grčeva bolesnici ne mogu govoriti niti vikati zbog rigiditeta prsnog koša ili spazma glotisa. Rijetko, iz produljenih grčeva proizlaze prijelomi kostiju.

Spazmi također ometaju disanje, pa nastaje cijanoza ili fatalna asfiksija.

Nestabilnost autonomnog živčanog sustava

Temperatura je tek umjereno povišena, osim u slučaju infektivnih komplikacija, kao što je pneumonija. Frekvencija disanja i srcčanog pulsa su ubrzane. Refleksi su često pojačani. U bolesnika s protrahiranim tetanusom simpatički živčani sustav može biti vrlo labilan i pretjerano aktivan, što se očituje kao hipertenzija, tahikardija i iritabilnost miokarda.

Uzroci smrti

Najčešći uzrok smrti je respiratorna insuficijencija. Spazam larinksa, te ukočenost i spazam trbušne stijenke, ošita i mišića prsnog koša, uzrokuju asfiksiju. Hipoksija može također izazvati srčani arest, a spazam mišića ždrijela može dovesti do aspiracije sekreta iz usta s posljedičnom pneumonijom, doprinoseći tako smrti od hipoksemije. Plućna embolija je također moguća. Ipak, neposredan uzrok smrti ne mora biti očit.

Lokalizirani tetanus

U lokaliziranom tetanusu prisutan je spazam mišića u okolini ulazne rane, ali ne trizmus; spastičnost može trajati tjednima.

Cefalični tetanus je oblik lokaliziranog tetanusa koji utječe na kranijalne živce. Češći je kod djece, a može se pojaviti s kroničnom upalom srednjeg uha ili nakon ozljede glave. Njegova je incidencija najveća u Africi i Indiji. Mogu biti zahvaćeni svi kranijalni živci, a osobito sedmi. Cefalički tetanus može prijeći u generalizirani oblik.

Novorođenački tetanus

Novorođenački tetanus je obično generaliziran i često smrtonosan. Često nastaje zbog nehigijenskog postupka s pupčanim bataljkom u djece rođene od neadekvatno imuniziranih majki. Početak bolesti u prva dva tjedna života karakteriziran je ukočenošću, spazmima i problemima s hranjenjem. Kod preživjele novorođenčadi može zaostati obostrana gluhoća.

Neonatal Tetanus

Neonatal tetanus most commonly affects infants born to nonimmune mothers. Exotoxin produced by Clostridium tetani gains entry to the circulation when the infant's umbilical cord is cut or the umbilical stump is cleaned in a nonsterile fashion. Generalized rigidity and spasm affect the child in the first 2 wk of life and may be fatal.

Image courtesy of the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

Dijagnoza

Dijagnoza tetanusa

• Klinička procjena

Tetanus treba uzeti u obzir kada pacijenti imaju iznenadnu, neobjašnjivu ukočenost mišića ili grčeve, osobito ako su nedavno zadobili ranu ili imaju čimbenike rizika za tetanus.

Tetanus se može zamijeniti s bakterijskim ili virusnim meningoencefalitisom, no sljedeća kombinacija sugerira da se radi o tetanusu:

• očuvan osjet

• uredan nalaz likvora

• grčevi mišića

Trizmus valja razlikovati od peritonzilarnog ili retrofaringealnog apscesa, kao i drugog lokalnog uzroka. Fenotiazini mogu izazvati ukočenost koja nalikuje tetanusu (npr distoničke reakcije, neuroleptički maligni sindrom).

C. tetani se ponekad može kultivirati iz rane, ali kultura nije osjetljiva; samo 30% pacijenata s tetanusom ima pozitivne kulture. Također, lažno pozitivne kulture mogu se javiti u bolesnika bez tetanusa.

Prognoza

Prognoza za tetanus

Tetanus ima stopu smrtnosti od

• 50% širom svijeta

• 15 do 60% u neliječenih odraslih bolesnika

• 80 do 90% u novorođenčadi, čak i kada su liječeni

Smrtnost je najveća u ekstremima dobi, te kod ovisnika o drogama.

Prognoza je lošija što je inkubacija kraća, ako simptomi brzo napreduju ili ako se kasno započne liječenje. Tijek bolesti je blaži kada nema dokazanog fokusa infekcije.

Uz pomoć suvremenog suportivnog liječenja, većina se bolesnika oporavlja.

Liječenje

Liječenje tetanusa

• Suportivna skrb, osobito respiratorna podrška

• Debridement rane

• Tetanus antitoksin

• Benzodiazepini za grčenje mišića

• Metronidazol ili penicilin

• Ponekad lijekovi za autonomnu disfunkciju

Liječenje zahtijeva održavanje odgovarajuće ventilacije. Dodatne intervencije uključuju humani tetaus imuno globulib (TIG) za neutralizaciju slobodnog toksina, prevencija proizvodnje novog toksina, sedacija, kontrola spazma mišića, hipertoničnost, ravnoteža tjelesnih tekućina, uz stalnu medicinsku njegu medicinskih sestara. Intravenski imunoglobulin (IVIG), koji sadrži antitoksin tetanusa, može se koristiti ako HTIG nije dostupan.

Opći principi:

Bolesnika treba smjestiti u tihu sobu. Tri načela moraju voditi sve terapijske intervencije:

• Prevencija otpuštanja toksina debridmanom rane i primjenom antibiotika

• Neutralizacija slobodnog toksina izvan središnjeg živćanog sustava s humanim tetanus imunim globulinom

• Imunizirajte pomoću toksoida tetanusa, pazeći da ga ubrizgate na drugo mjesto u tijelu nego antitoksin

• Minimizirati učinak toksina koji je već dospio u centralni živčani sustav.

Skrb o rani

S obzirom da prljavština i odumrlo tkivo potiču rast C. tetani, važna je brza i temeljita obrada rane, osobito kad se radi o dubokim ubodnim ranama. Antibiotici ne mogu biti zamjena za adekvatnu obradu rane i imunizaciju.

Antitoksin i toksoid

Korist od humanog antitoksina ovisi o tome koliko se tetanospazmina već vezalo za sinaptičke membrane jer se može neutralizirati samo slobodni toksin. Za odrasle, ljudski antitetanusni imunoglobulin HTIG 3000 do 6000 jedinica IM se daje jednom; ova velika količina može se podijeliti i dati u odvojena mjesta oko rane. Doza može biti u rasponu od 500 do 6000 jedinica, ovisno o ozbiljnosti rane, ali neki autoriteti navode da je 500 jedinica adekvatna doza.

Antitoksin životinjskog podrijetla je daleko manje poželjan, jer se razina antitoksina u serumu bolesnika ne održava dobro, a rizik serumske bolesti je znatan. Ako se mora upotrijebiti konjski serum, uobičajena je doza 50.000 jedinica IM ili IV (OPREZ: vidi—).

Ako je neophodno, imunoglobulin ili antitoksin mogu se ubrizgati izravno u ranu, no to nije toliko važno kao pravilna obrada rane.

Infekcija tetanusom ne stvara imunitet, pa osim ako njihova povijest cijepljenja ne ukazuje na završetak cjelovite primarne serije cijepljenja, pacijenti bi trebali primiti potpunu primarnu seriju cijepljenja protiv tetanusa koristeći pripravak primjeren dobi (vidjeti Prevencija ispod). Antitoksin i cjepivo treba ubrizgati na različita mjesta na tijelu kako bi se izbjegla neutralizacija cjepiva.

Kontrola mišićnih spazama:

Za kontrolu nad grčevima koriste se lijekovi.

Benzodiazepini su standard liječenja za mišićnu ukočenost i grčeve. Oni sprječavaju ponovni unos endogenog inhibitornog neurotransmitera, γ–aminomaslačne kiseline (GABA), na GABA_A receptoru.

Diazepam izaziva sedaciju i može pomoći u kontroli konvulzija i ukočenosti mišića. Doze su različite, te je potrebna pažljiva titracija i praćenje bolesnika. U najtežim slučajevima može biti potrebno 10 do 20 mg IV svaka 3 sata (ne više od 5 mg/kg). U manje teškim slučajevima može biti dovoljno 5 do 10 mg PO svaka 2 do 4 h. Doziranje varira prema dobi:

• Doza za djecu stariju od 30 dana i mlađe od 5 godina iznosi 1 do 2 mg polagano IV ili IM, što se može ponavljati svaka 3 do 4 h, prema potrebi.

• Djeci starijoj od 5 godina daje se 5 do 10 mg IV svaka 3 do 4 h.

• Adolescenti: 5 mg IV, ponavlja se svakih 2 do 6 sati po potrebi (mogu biti potrebne visoke doze)

• Odraslima se daje 5 do 10 mg IV svakih 4 do 6 sati ili do 40 mg/h IV u trajnoj infuziji.

Iako se najčešće primjenjuje diazepam, kod dugotrajnog liječenja prednost ima midazolam, koji je topiv u vodi (odrasli: 0,1 do 0,3 mg/kg/h u IV infuziji; djeca: 0,06 do 0,15 mg/kg/h u IV infuziji). Midazolam smanjuje opasnost od laktične acidoze izazvane propilen glikolom koji služi kao otapalo za dizepam i lorazepam, a nema ni opasnosti od dugodjelujućih metabolita čije nakupljanje može izazvati komu.

Benzodiazepini ne mogu uvijek spriječiti refleksne spazme, a za učinkovitu respiraciju ponekad je potrebna neuromuskularna blokada vekuronijem 0,1 mg/kg IV ili drugim paralitičkim sredstvom, uz mehaničku ventilaciju. Pankuronij se upotrebljavao u ovoj indikaciji, no on može pogoršati nestabilnost autonomnog živčanog sustava. Vekuronij nema neželjenih kardiovaskularnih nuspojava, ali je kratkog djelovanja. Lijekovi dužeg djelovanja (npr. pipekuronij i rokuronij) također su učinkoviti, ali nisu bili podvrgnuti randomiziranim kliničkim komparativnim istraživanjima.

Intrathecal baclofen (a GABA_A agonist) is effective but has no clear advantage over benzodiazepines. Daje se kontinuiranom infuzijom; djelotvorne su doze u rasponu od 20 do 2000 mcg dnevno. Prvo se daje probna doza od 50 mcg; ako učinak nije adekvatan, može se nakon 24 sata dati 75 mcg, a 24 sata nakon toga 100 mcg. Bolesnici koji ne reagiraju na 100 mcg nisu kandidati za trajnu infuziju. Moguće neželjene nuspojave su koma i depresija disanja zbog koje je potrebna ventilacijska potpora.

Dantrolen (početna doza od 1,0 do 1,5 mg/kg IV, nakon koje slijedi infuzija 0,5 do 1,0 mg/kg svakih 4 do 6 sati, najdulje 25 dana) uklanja mišićni spasticitet. Umjesto u infuziji, dantrolen je moguće davati peroralno, najviše do 60 dana. Zbog hepatotoksičnosti i cijene, dantrolen se rijetko upotrebljava.

Upravljanje autonomnom disfunkcijom

Morfij se može dati svakih 4 do 6 sati za kontrolu autonomne disfunkcije, osobito kardiovaskularne, a ukupna dnevna doza je 20 do 180 mg;

Beta blokatori koriste se za kontroliranje hipertenzivnih epizoda i tahikardije, ali ne preporučuje se beta–blokada dugodjelujućim lijekovima kao što je propranolol. Iznenadna srčana smrt je značajka tetanusa, a beta-blokada može povećati rizik za nju. Međutim, esmolol, kratko-djelujući beta-blokator, se uspješno koristi. Može se primjeniti intravenski atropin u velikim dozama; blokada parasimpatičkog živčanog sustava značajno smanjuje pretjerano znojenje i stvaranje sekreta. Opisana je niža smrtnost u bolesnika liječenih klonidinom u usporedbi s onima koji su liječeni konvencionalnom terapijom.

Magnezijev sulfat u dozama koje održavaju razinu u serumu između 4 i 8 mEq/L (npr. 4 g odjednom, a zatim u kontinuiranoj infuziji 2 do 3 g/h) ima stabilizirajući učinak i eliminira stimulaciju kateholaminima. Patelarni refleks služi za procjenu predoziranja. Disanje može biti suprimirano, pa ventilacijska potpora mora biti dostupna.

Ostali lijekovi koji mogu biti korisni uključuju:

• Piridoksin (100 mg 1jednom dnevno) koji smanjuje smrtnost u novorođenčadi.

• Natrijev valproat, koji blokira GABA-aminotransferazu, te tako inhibira katabolizam GABA-e.

• ACE inhibitore koji inhibiraju angiotenzin II i smanjuju oslobađanje norepinefrina iz živčanih završetaka.

• Deksmedetomidin (jaki alfa-2 adrenergički agonist)

• Adenozin koji smanjuje presinaptičko oslobađanje norepinefrina i antagonizira inotropni učinak kateholamina.

Kortikosteroidi su nedokazane koristi te se njihova primjena ne preporučuje.

Antibiotici

Antibiotsko liječenje je sporedno u usporedbi s obradom rane i suportivnom terapijom. Od antibiotika se može dati penicilin G (6 milijuna jedinica IV svakih 6 sati), doksiciklin 100 mg PO 2 puta dnevno, ili metronidazol (500 mg PO svakih 6 do 8 sati).

Suportivno liječenje:

U srednje teškim i teškim slučajevima, bolesnika treba intubirati. Mehanička ventilacija je neophodna kod primjene neuromuskularne blokade, koja je pak potrebna za kontrolu mišićnih spazama koji ometaju disanje.

Parenteralnom prehranom izbjegava se opasnost od aspiracije koja može nastati kod prehrane putem nazogastrične sonde. Zbog česte opstipacije, stolicu treba održavati mekanom. Rektalna sonda može spriječiti meteorizam. Ako dođe do retencije urina, potrebno je postaviti urinarni kateter.

Fizikalna terapija za prsni koš, učestalo okretanje bolesnika te forsirano iskašljavanje su važni za prevenciju pneumonije. Često je potrebna analgezija opijatima.

Prevencija

sprječavanje ekspozicije

Potrebno je provesti primarnu seriju cijepljenja, nakon čega slijede redovite booster doze. Djeci mlađoj od 7 godina potrebno je 5 primarnih doza cjepiva, a neimuniziranim osobama starijim od 7 godina potrebne su 3 doze. Cjepivo može sadržavati samo tetanus toksoid (TT), no obično se kombinira s cjepivom za difteriju i / ili hripavac. Dječja cjepiva imaju veće doze difterijske komponente i one za hripavac (DTaP, DT) u usporedbi s cjepivom za odrasle osobe (Tdap, Td).

Djeca dobiju DTaP u dobi od 2, 6 15-18 mjeseci i 4-6 godina; trebali bi dobiti Tdap buster u dobi od 11 do 12 godina i Td svakih 10 godina nakon (vidji tablicu Preporučeni kalendar cijepljenja za dobi 0-6 mjeseci i tablicu Preporučeno cijepljenje za do 7–18 godina).

Necijepljeni odrasli bi trebali dobiti Tdap inicijalno a potom Td 4 tjedna nakon i 6-12 mjeseci nakon, te Td svakih 10 godina. Odrasli koji nisu dobili cjepivo protiv hripavca trebaju dobiti jednu dozu Tdap umjesto jednog od Td boostera. Odrasli stariji od 65 godina koji predviđaju bliski kontakt s djetetom mlađim od 12 mjeseci, a koji nisu prethodno primili Tdap, trebaju dobiti jednu dozu Tdap.

Trudnice trebaju dobiti Tdap u svakoj trudnoći, najbolje između 27 i 36 tjedna gestacije, neovisno o zadnjom cijepljenju. Fetus može razviti pasivnu imunost od cjepiva ako se da u ovo vrijeme.

O preporukama za redovno cijepljenje i docjepljivanje za difteriju, tetanus i hripavac govori se u poglavljima vidi: Cjepivo protiv difterije-tetanusa- pertusisa i vidi: Tetanus-difterija cjepivo.

Nakon ozljede, tetanus cijepljenje se daje u ovisnosti o vrsti rane i cjepnom statusu: tetnus imuni globulibn može biti indiciran (vidi tablicu Tetanus profilaksa u rutinskoj obradi rana). Bolesnicima koji prethodno nisu bili cijepljeni daje se 2. i 3. doza toksoida u razmacima od mjesec dana.

S obzirom da infekcija tetanusom ne rezultira imunitetom, pacijente koji su se oporavili od kliničkih entiteta tetanusa treba cijepiti.

Ključne točke

• Tetanus je uzrokovan toksinom koji proizvodi Clostridium tetani u kontaminiranim ranama.

• Tetanus toksin blokira oslobađanje inhibitornih neurotransmitera, što uzrokuje generaliziranu mišićnu ukočenost s intermitentnim grčevima; mogu se javiti i konvulzije i nestabilnost autonomnog živčanog sustava.

• Na svjetskoj razini ukupna smrtnost iznosi 50%, u neliječenih odraslih bolesnika ona je 15% do 60%, a u novorođenčadi doseže 80% do 90%, čak i ako se liječe.

• Prevencija daljeg oslobađanja toksina debridmanom rane i davanjem antibiotika (npr penicilin, doksiciklin) i neutralizaija slobodnog tokisan davanjem tetaus imunog globulina.

• Za spazam mišića potrebno je dati IV benzodiazepine, a respiratorna insuficijencija zbog spazma mišića tretira se neuromuskularnom blokadom i mehaničkom ventilacijom.

• Tetanus je potrebno sprječiti slijedeći rutinske preporuke o cijepljenju.