Manjak alfa-1 antitripsina je urođeni nedostatak primarne plućne antiproteaze, alfa-1 antitripsina, pa proteaze pojačano razaraju plućno tkivo i nastaje emfizem u odraslih. Nakupljanje patološkog alfa-1 antitripsina u jetri može dovesti do njenog oštećenja u djece i odraslih. Razina alfa-1 antitripsina u serumu < 11 mmol/L (< 80 mg/dl) potvrđuje dijagnozu. Poremećaj se liječi prestankom pušenja, bronhodilatatorima, pravovremenim liječenjem infekcije, a u odabranim slučajevima, nadoknadom alfa-1 antitripsina. Teško oštećenje jetre iziskuje transplantaciju. Prognoza bolesti uglavnom ovisi o stupnju oštećenja pluća.
Patofiziologija
Patofiziologija manjka alfa-1 antitripsina
Alfa-1 antitripsin je inhibitor neutrofilne elastaze (antiproteaza), čija je glavna funkcija zaštita pluća od proteaze koja razara plućno tkivo. Većina alfa-1 antitripsina sintetizira se u hepatocitima i monocitima i pasivnom difuzijom dospijeva iz cirkulacije u pluća; nešto sekundarno proizvode alveolarni makrofagi i epitelne stanice. Prostorni raspored proteina (a time i funkcionalnost) i količinu cirkulirajućeg alfa-1 antitripsina određuje kodominantna ekspresija roditeljskih alela; > 90 različitih alela identificirano je i opisano kao fenotip inhibitora proteaze (PI*).
Jetra
Nasljeđivanje nekih varijanti alela uzrokuje promjene u prostornom rasporedu molekula alfa1–antitripsina, što dovodi do polimerizacije i zadržavanja unutar hepatocita. Nakupljanje aberantnih alfa-1 antitripsinskih molekula u jetri izaziva neonatalnu kolestatsku žuticu kod 10 do 20% bolesnika; ostali pacijenti su vjerojatno u stanju razgraditi abnormalni protein, premda je točan zaštitni mehanizam nejasan. U oko 20% slučajeva neonatalnog zahvaćanja jetre razvija se ciroza u djetinjstvu. Otprilike 10% pacijenata bez bolesti jetre u djetinjstvu razvije cirozu u odrasloj dobi. Zahvaćanje jetre povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma.
Pluća
U plućima manjak alfa-1 antitripsina povećava aktivnost neutrofilne elastaze, što olakšava razaranje tkiva pluća dovodeći do emfizema (osobito kod pušača jer pušenje, tj. dim cigarete pojačava aktivnost proteaze). Manjak alfa-1 antitripsina čini 1 do 2% svih slučajeva kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB). Manjak alfa-1 antitripsina najčešće uzrokuje rani emfizem; simptomi i znakovi zahvaćenosti pluća javljaju se ranije kod pušača nego kod nepušača, ali su u oba slučaja rijetki prije 25. godine. Neki bolesnici s bronhiektazijama imaju manjak alfa-1 antitripsina .
Ostala tkiva
Drugi poremećaji koji su možda povezani s varijantama alela za alfa-1 antitripsin su panikulitis (upalni poremećaj potkožnog tkiva), hemoragija opasna po život (zbog mutacije koja alfa-1 antitripsin pretvara iz neutrofilne elastaze u inhibitor faktora koagulacije), aneurizme, ulcerozni kolitis, vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA) i bolest glomerula.
Klasifikacija
Klasifikacija manjka alfa-1 antitripsina
Normalni PI fenotip je PI*MM. Više od 95% ljudi s teškim deficitom alfa-1 antitripsina i emfizemom pluća su homozigoti za alel Z (PI*ZZ), a razina njihovog alfa-1 antitripsina kreće se oko 30 do 40 mg/dl (5 do 6 mikromola/L). Prevalencija u općoj populaciji je 1/1500 do 1/5000. Većina su bijelci sjevernoeuropskog porijekla; alel Z je rijedak kod ljudi azijskog porijekla i crnaca. Premda je emfizem čest među pacijentima s PI*ZZ, mnogi nepušači koji su homozigotni za PI*ZZ ne razvijaju emfizem; pacijenti u kojih se emfizem razvije, obično u obiteljskoj anamnezi imaju KOPB. PI*ZZ pušači imaju kraći prosječni životni vijek od očekivanog nego PI*ZZ nepušači, koji opet imaju kraći očekivani prosječni životni vijek od PI*MM nepušača i pušača. U pušača koji su heterozigotni PI*MZ vjerojatno će s vremenom doći do bržeg smanjivanja forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sek (FEV1) nego u općoj populaciji.
Drugi rijetki fenotipovi su PI*SZ i dva tipa s neeksprimirajućim alelima, PI*Z-null i PI*null-null (vidi tablicu Ekspresija fenotipa kod manjka alfa-1 antitripsina). Nulti fenotip dovodi do nemjerljive razine alfa-1 antitripsinu u serumu. Normalna serumska razina neispravnog alfa-1 antitripsina može se naći kod rijetkih mutacija.
Ekspresija fenotipa kod manjka alfa-1 antitripsinaFenotip | Razina alfa-1 antitripsina u serumu | Rizik od emfizema |
---|
PI*ZZ | 13,6–38 mg/dl (2,5–7 mikromola/L) | Visok |
PI*MZ | 92–179 mg/dl (17–33 mikromola/L) | Neznatno povećan |
PI*SZ | 43,5–87 mg/dl (8–16 mikromola/L) | Blago povećan |
PI*SS | 81,5–179 mg/dl (15–33 mikromola/L) | Neznatno povećan |
PI*null-null | 0 | Visok |
PI*Z-null | 0–27 mg/dl (0–5 mikromola/L) | Visok |
PI*MM | 109–261 mg/dl (20–48 mikromola/L) | Normalan |
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi manjka alfa-1 antitripsina
Dojenčad čija je jetra zahvaćena procesom ima kolestatsku žuticu i hepatomegaliju u prvom tjednu života; žutica se obično povlači u dobi od 2 do 4 mjeseca. Ciroza se može razviti u djetinjstvu ili odrasloj dobi (simptomi i znakovi ciroze i hepatocelularnog karcinoma opisani su drugdje u PRIRUČNIKU). Odrasli s emfizemom imaju simptome i znakove KOPB-a, uključujući dispneju, kašalj, piskanje (zviždanje) u prsima i produljeni ekspirij.
Težina plućne bolesti uvelike ovisi o fenotipu, pušenju i drugim čimbenicima. Plućna funkcija dobro je očuvana u nekih pušača s fenotipom PI*ZZ, ali zato može biti ozbiljno narušena u nekih nepušača s fenotipom PI*ZZ. Osobe s dokazanim PI*ZZ fenotipom pri pregledu stanovništva (tj. oni bez simptoma ili promjena na plućima) obično imaju bolju plućnu funkciju, bez obzira jesu li ili nisu pušači, u odnosu na opću populaciju (oni koji su otkriveni jer imaju dokazanu bolest pluća). Bronhoopstrukcija se češće javlja kod muškaraca i kod osoba s astmom, rekurentnim respiratornim infekcijama, onih koji su izloženi prašini na radnom mjestu i kod onih s pozitivnom obiteljskom anamnezom na plućne bolesti.
Panikulitis, upalni poremećaj potkožnog mekog tkiva, manifestira se induriranim, na dodir osjetljivim, diskoloriranim plakovima ili nodulima, obično na donjem dijelu trbuha, stražnjici i bedrima.
Dijagnoza
Dijagnosticiranje manjka alfa-1 antitripsina
Sumnju na manjak alfa-1 antitripsina pobuđuju:
pušači koji razviju emfizem prije 45. godine
nepušači bez profesionalne izloženosti koji razviju emfizem u bilo kojoj dobi
pacijenti čija RTG snimka pluća pokazuje emfizem pretežno u donjim plućnim poljima
bolesnici s emfizemom ili neobjašnjivom cirozom u obiteljskoj anamnezi
osobe s manjkom alfa-1 antitripsina u obiteljskoj anamnezi
pacijenti s panikulitisom
ikterična novorođenčad ili novorođenčad s povišenim jetrenim enzimima
pacijenti s neobjašnjivim bronhiektazijama ili bolešću jetre
Probir se obično provodi genotipizacijom. Dijagnoza se postavlja kada je razina alfa-1 antitripsina u serumu < 80 mg/dl (< 15 mikromola/L) ako se mjeri metodom radioimunodifuzije ili < 50 mg/dl (< 9 mikromola/L) ako se određuje nefelometrijom.
Prognoza
Prognoza kod manjka alfa-1 antitripsina
Kao skupina, ljudi s teškim deficitom alfa-1 antitripsina koji nikada nisu bili pušači imaju normalan životni vijek i samo umjereno smanjenje (oštećenje) plućne funkcije. Najčešći uzrok smrti zbog manjka alfa-1 antitripsina je emfizem, a zatim ciroza, često i hepatocelularni karcinom.
Liječenje
Liječenje manjka alfa-1 antitripsina
Plućna bolest liječi se pročišćenim humanim alfa-1 antitripsinom (60 mg/kg IV kroz 45 do 60 min jednom tjedno ili 250 mg/kg kroz 4 do 6 h jednom mjesečno [samo koncentrirani]), koji može održavati razinu alfa-1 antitripsina u serumu iznad ciljane zaštitne razine od 80 mg/dl (35% od normale). Budući da emfizem dovodi do trajnih anatomskih promjena, terapija ne može popraviti oštećene plućne strukture niti poboljšati plućnu funkciju, ali usporava napredovanje bolesti. Liječenje je skupo i stoga je rezervirano za nepušače koji imaju dva nenormalna alela, blago do umjereno oštećenje plućne funkcije i potvrđenu dijagnozu nalazom niske razine alfa-1 antitripsina u serumu. Liječenje nije indicirano za pacijente s teškim oblikom bolesti i one s normalnim ili heterozigotnim fenotipovima.
Prestanak pušenja, uporaba bronhodilatatora i rano liječenje respiratornih infekcija posebno su važni za bolesnike s manjkom alfa-1 antitripsina i emfizemom.
Za osobe s teško oštećenom plućnom funkcijom koje imaju < 60 godina treba razmotriti transplantaciju pluća. Kirurška redukcija plućnog volumena u sklopu liječenja emfizema uzrokovanog deficitom alfa-1 antitripsina je dvojbena; ishodi su lošiji u odnosu na bolesnike bez deficijencije alfa-1 antitripsina.
Terapija za bolest jetre je potporna. Nadoknada enzima ne pomaže jer je bolest uzrokovana nenormalnom preradom, a ne manjkom enzima. Transplantacija jetre može se izvršiti bolesnicima sa zatajenjem jetre.
Liječenje panikulitisa još nije točno definirano. Koriste se kortikosteroidi, antimalarici i tetraciklini.
Ključne poruke
Na manjak alfa-1 antitripsina treba posumnjati ako bolesnik ima neobjašnjiv emfizem, bolest jetre (osobito u novorođenčadi), panikulitis ili bronhiektazije.
Dijagnosticirajte pomoću genotipizacije i potvrdite izmjerenom razinom alfa-1 antitripsina u serumu < 80 mg/dl (< 15 mikromola/L).
Liječite odabrane bolesnike (nepušače kod kojih su oba alela nenormalna i koji imaju blago do umjereno oštećenu plućnu funkciju i nisku razinu alfa-1 antitripsina u serumu) pročišćenim ljudskim alfa-1 antitripsinom.
Ako se razvije zatajenje jetre, razmislite o transplantaciji.