Manjak alfa-1 antitripsina je urođeni nedostatak primarne plućne antiproteaze, alfa-1 antitripsina, pa proteaze pojačano razaraju plućno tkivo i nastaje emfizem u odraslih. Nakupljanje patološkog alfa-1 antitripsina u jetri može dovesti do njenog oštećenja u djece i odraslih. Razina alfa-1 antitripsina u serumu < 11 mmol/L (< 80 mg/dl) potvrđuje dijagnozu. Poremećaj se liječi prestankom pušenja, bronhodilatatorima, pravovremenim liječenjem infekcije, a u odabranim slučajevima, nadoknadom alfa-1 antitripsina. Teško oštećenje jetre iziskuje transplantaciju. Prognoza bolesti uglavnom ovisi o stupnju oštećenja pluća.
Patofiziologija
Alfa-1 antitripsin je inhibitor neutrofilne elastaze (antiproteaza) čija je osnovna funkcija zaštiti pluća od proteaze koja razara plućno tkivo. Većina alfa-1 antitripsina sintetizira se u hepatocitima i monocitima i pasivno se difundira cirkulacijom u pluća; nešto sekundarno proizvode alveolarni makrofagi i epitelne stanice. Prostorni raspored proteina (a time i funkcionalnost) i količinu cirkulirajućeg alfa-1 antitripsina određuje kodominantna ekspresija roditeljskih alela; > 90 različitih alela identificirano je i opisano kao fenotip inhibitora proteaze (PI*).
Jetra
Nasljeđivanje nekih varijanti alela uzrokuje promjene u prostornom rasporedu molekula alfa1–antitripsina, što dovodi do polimerizacije i zadržavanja unutar hepatocita. Nakupljanje aberantnih alfa-1 antitripsinskih molekula u jetri izaziva neonatalnu kolestatsku žuticu kod 10 do 20% bolesnika; ostali pacijenti su vjerojatno u stanju razgraditi abnormalni protein, premda je točan zaštitni mehanizam nejasan. U oko 20% slučajeva neonatalnog zahvaćanja jetre razvija se ciroza u djetinjstvu. U oko 10% slučajeva bez oboljenja jetre u djetinjstvu nastaje ciroza u odrasloj dobi. Zahvaćanje jetre povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma.
Pluća
U plućima manjak alfa-1 antitripsina povećava aktivnost neutrofilne elastaze koja olakšava razaranje pluća dovodeći do emfizema (posebno u pušača jer pušenje cigareta pojačava aktivnost proteaze). Manjak alfa-1 antitripsina čini 1 do 2% svih slučajeva kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB). Manjak alfa-1 antitripsina najčešće uzrokuje rani emfizem; simptomi i znakovi zahvaćenosti pluća javljaju se ranije kod pušača nego kod nepušača, ali su u oba slučaja rijetki prije 25. godine. Neki bolesnici s bronhiektazijama imaju manjak alfa-1 antitripsina .
Ostala tkiva
Ostali poremećaji koji su možda povezani s alfa-1 varijantama antitripsina su panikulitis (upalni poremećaj potkožnog tkiva), hemoragija opasna po život (zbog mutacije koja alfa-1 antitripsin pretvara iz neutrofilne elastaze u inhibitor faktora koagulacije), aneurizme, ulcerozni kolitis, vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA) i bolest glomerula.
Klasifikacija
Normalni PI fenotip je PI*MM. Više od 95% osoba s teškim deficitom alfa-1 antitripsina i emfizemom pluća su homozigoti sa Z alelima (PI*ZZ) a razina njihovog alfa-1 antitripsina je oko 30 do 40 mg/dl (5 do 6 μmol/L). Prevalencija u općoj populaciji je 1/1500 do 1/5000. Većina su bijelci sjevernoeuropskog porijekla; alel Z je rijedak kod ljudi azijskog porijekla i crnaca. Premda je emfizem čest među pacijentima s PI*ZZ, mnogi nepušači koji su homozigotni za PI*ZZ ne razvijaju emfizem; pacijenti koji obično u obiteljskoj anamnezi imaju KOPB. PI*ZZ pušači imaju niži prosječni životni vijek od očekivanog nego PI*ZZ nepušači, koji opet imaju niži očekivani životni prosječni vijek od PI*MM nepušača i pušača. U nepušača koji su heterozigotni PI*MZ vjerojatno će s vremenom doći do bržeg smanjivanja forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sek (FEV1) nego u općoj populaciji.
Ostali rijetki fenotipi su PI*SZ i dvije vrste s ne-eksprimirajućim alelima, PI*Z-null i PI*null-null (vidi tablicu Ekspresija fenotipa kod manjka alfa-1 antitripsina). Nulti fenotip dovodi do neodredive razine alfa-1 antitripsinu u serumu. Normalna serumska razina neispravnog alfa-1 antitripsina može se naći kod rijetkih mutacija.
Ekspresija fenotipa kod manjka alfa-1 antitripsina
|
Fenotip
|
Alfa-1 antitripsin u serumu
|
Rizik od emfizema
|
|
PI*ZZ
|
13,6–38 mg/dL (2,5–7 mcmol/L)
|
Visok
|
|
PI*MZ
|
92–179 mg/dl (17–33 mcmol/L)
|
Neznatno povećan
|
|
PI*SZ
|
43,5–87 mg/dl (8–16 mcmol/L)
|
Blago povećan
|
|
PI*SS
|
81,5–179 mg/dl (15–33 mcmol/L)
|
Neznatno povećan
|
|
PI*null-null
|
0
|
Visok
|
|
PI*Z-null
|
0–27 mg/dl (0–5 mcmol/L)
|
Visok
|
|
PI*MM
|
109–261 mg/dl (20–48 mcmol/L)
|
Normalan
|
Simptomi i znakovi
Dojenčad čija je jetra zahvaćena procesom ima kolestatsku žuticu i hepatomegaliju u prvom tjednu života; žutica se obično povlači u dobi od 2 do 4 mjeseca. Ciroza se može razviti u djetinjstvu ili odrasloj dobi (simptomi i znakovi ciroze i hepatocelularnog karcinoma opisani su drugdje u Priručniku). Odrasli s emfizemom imaju simptome i znakove KOPB-a, uključujući dispneju, kašalj, piskanje u prsima i produljeni ekspirij.
Težina plućne bolesti uvelike ovisi o fenotipu, pušenju i drugim čimbenicima. Plućna funkcija je dobro očuvana u nekih PI*ZZ pušača ali zato može biti znatno narušena u nekih PI*ZZ nepušača. Osobe s dokazanim PI*ZZ fenotipom pri pregledu stanovništva (tj. oni bez simptoma ili promjena na plućima) naginju boljoj plućnoj funkciji bez obzira jesu li, ili nisu pušači u odnosu na opću populaciju (oni koji su otkriveni jer imaju dokazanu bolest pluća). Opstrukcija dišnih putova je češća u muškaraca i astmatičara, osoba s čestim respiratornim infekcijama, u izloženih prašini (neka zanimanja) i onih s plućnim bolestima u obiteljskoj anamnezi.
Panikulitis, upalni poremećaj potkožnog mekog tkiva, manifestira se induriranim, na dodir osjetljivim, diskoloriranim plakovima ili nodulima, obično na donjem dijelu trbuha, stražnjici i bedrima.
Dijagnoza
Sumnju na manjak alfa-1 antitripsina pobuđuju:
-
Pušači koji razviju emfizem prije 45. godine
-
Nepušači bez profesionalne izloženosti koji razviju emfizem u bilo kojoj dobi
-
Pacijenti čija RTG snimka pluća pokazuje emfizem pretežno u donjim plućnim poljima
-
Bolesnici s emfizemom ili neobjašnjivom cirozom u obiteljskoj anamnezi
-
Osobe s manjkom alfa-1 antitripsina u obiteljskoj anamnezi
-
Pacijenti s panikulitisom
-
Ikterična novorođenčad ili novorođenčad s povišenim jetrenim enzimima
-
Pacijenti s neobjašnjivim bronhiektazijama ili bolešću jetre
Dijagnoza se postavlja kad je razina alfa-1 antitripsina u serumu < 80 mg/dl (< 15 mcmol/L) ako se mjeri metodom radioimunodifuzije ili < 50 mg/dl (< 9 mcmol/L) ako se određuje nefelometrijski. U pacijenata s niskom razinom dijagnoza se potvrđuje genotipizacijom.
Prognoza
Ljudi iz ove druge skupine s ozbiljnim deficitom alfa-1 antitripsina koji nikada nisu bili pušači imaju normalan životni vijek i samo umjereno smanjenje plućne funkcije. Najčešći uzrok smrti zbog manjka alfa-1 antitripsina je emfizem, a zatim ciroza, često i hepatocelularni karcinom.
Liječenje
Bolest pluća se liječi pročišćenim, humanim alfa-1 antitripsinom (60 mg/kg IV kroz 45 do 60 min jednom tjedno ili 250 mg/kg kroz 4 do 6 h jednom mjesečno [samo koncentrirani]) koji može održati razinu alfa-1 antitripsina u serumu iznad ciljane zaštitne razine od 80 mg/dl (35% od normale). Kako emfizem dovodi do trajnih anatomskih promjena, terapija ne može popraviti oštećene plućne strukture ili funkciju, ali usporava napredovanje bolesti. Liječenje je skupo i stoga je rezervirano za nepušače koji imaju dva nenormalna alela, blago do umjereno oštećenje plućne funkcije i potvrđenu dijagnozu nalazom niske razine alfa-1 antitripsina u serumu. Liječenje nije indicirano za pacijente s teškim oblikom bolesti i one s normalnim ili heterozigotnim fenotipovima.
Prestanak pušenja, uporaba bronhodilatatora i rano liječenje respiratornih infekcija posebno su važni za bolesnike s nedostatkom alfa-1 antitripsina i emfizemom.
Za osobe s teško oštećenom plućnom funkcijom < 60 god., treba razmotriti transplantaciju pluća. Kirurška redukcija volumena pluća u sklopu liječenja emfizema uzrokovanog deficitom alfa-1 antitripsina je dvojbena.
Genska terapija je u fazi ispitivanja.
Terapija za bolest jetre je potporna. Nadoknada enzima ne pomaže jer je bolest uzrokovana nenormalnom preradom, a ne manjkom enzima. Transplantacija jetre može se izvršiti bolesnicima sa zatajenjem jetre.
Liječenje panikulitisa još nije točno definirano. Koriste se kortikosteroidi, antimalarici i tetraciklini.
Ključne poruke
-
Na nedostatak alfa-1 antitripsina treba posumnjati ako bolesnik ima neobjašnjiv emfizem, bolest jetre (osobito u novorođenčadi), panikulitis ili bronhiektazije.
-
Dijagnosticira se kad je razina alfa-1 antitripsina u serumu < 80 mg/dl (< 15 mcmol/L), a potvrđuje genotipizacijom.
-
Liječite odabrane bolesnike (nepušače kod kojih su oba alela nenormalna i koji imaju blago do umjereno oštećenu plućnu funkciju i nisku razinu alfa-1 antitripsina u serumu) pročišćenim ljudskim alfa-1 antitripsinom.
-
Ako se razvije zatajenje jetre, razmislite o transplantaciji.