Toksoplazmoza

Autor: Richard D. Pearson, MD
Urednici sekcije: prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med. i dr. sc. Neven Papić, dr. med.
Prijevod: Diana Didović, dr. med.

Toksoplazmoza je infekcija s parazitom Toxoplasma gondii. Infekcija može biti asimptomatska, ali se može prezentirati i kao benigna limfadenopatija (sindrom infektivne mononukleoza) ili kao po život opasna infekcija središnjeg živčanog sustava ili drugih organskih sustava u imunokompromitiranih bolesnika. U bolesnika s AIDS-om i niskim brojem CD4 limfocita može se razviti encefalitis. Kongenitalna infekcija karakterizirana je korioretinitisom, konvulzijama i smanjenjem intelektualnih sposobnosti. Dijagnoza se postavlja serološkim pretragama, histološki ili PCR–om. Za liječenje se najčešće koristi kombinacija pirimetamina i sulfadijazina ili klindamicina. Kod korioretinitisa se istovremeno primjenjuju kortikosteroidi.

Izloženost toksoplazmozi je česta gdje god se nalaze psi. Oko 15% stanovnika SAD-a su seropozitivni, što ukazuje na to da su bili zaraženi. Opasnost za razvoj klinički manifestne bolesti je mala, osim za fetus zaražen in utero i imunokompromitirane bolesnike.

Patofiziologija

T. gondii je ubikvitaran parazit u ptica i sisavaca. Ovaj obligatorni intracelularni parazit prodire u citoplazmu svake stanice s jezgrom i nespolno se razmnožava u obliku tahizoita. Razmnožavanje tahizoita prestaje kad se razvije imunost domaćina te se u tkivu stvaraju cistične forme. Ciste perzstiraju u latentnom stadiju godinama, osobito u mozgu, očima i mišićima. Latentni oblici Toxoplasmae unutar ciste nazivaju se bradizoitima.

Seksualno razmnožavanje T. gondii kojim nastaju oociste događa se samo u probavnom traktu mačke. Oociste se izlučuju fecesom i ostaju infektivne mjesecima u vlažnom tlu.

Životni ciklus Toxoplasma gondii

Jedini poznati sigurni domaćin T. gondii su članovi obitelji Felidae (domaće mačke i njihovi srodnici).

  • 1a. Oociste se izlučuju mačjim izmetom. Izluči se veliki broj oocista, ali najčešće tijekom 1-2 tjedna. Oocistama treba 1-5 dana da postanu infektivne.

  • 1b. Mačke se mogu reinficirati ingestijom sporuliranih oocista.

  • 2. Tla, voda, biljni materijal ili mačja nosila postaju kontaminirani oocistama. Intermedijarni domaćini u prirodi (npr. ptice, glodavci, divljač, životinje koje se uzgajaju za prehranu ljudi) postaju inficirane nakon ingestiranja zaraženih materijala.

  • 3. Oociste se razvijaju u tahizoite ubrzo nakon ingestije.

  • 4. Tahizoiti se šire po cijelom tijelu i stvaraju ciste u živčanom i mišićnom tkivu.

  • 5. Mačke se mogu zaraziti nakon konzumacije mesa intermedijarnih domaćina u kojem se nalaze ciste.

  • 6a. Ljudi se mogu zaraziti ingestijom nedovoljno kuhanog mesa koje sadrži ciste.

  • 6b. Ljudi se mogu zaraziti ingestijom hrane ili vode kontaminirane s mačjim izmetom ili drugim materijalom koje može biti kontaminirano izmetom (npr. tlo) ili nosila.

  • 7. Rijetko, ljudska infekcije nastaju nakon transfuzije krvi ili transplantacije organa.

  • 8. Transplacentalni prijenos s majke na fetus se događa rijetko.

  • 9. U ljudskom domaćinu, paraziti formiraju ciste u tkivima, najčešće u skeletnim mišićima, srčanom mišiću, mozgu i očima. Ciste mogu ostati u latentnoj formi tijekom cijelog domaćinovog života i mogu se reaktivirati ako domaćin postane imunokompromitiran.

Infekcija se može dogoditi u slučaju:

  • Ingestije oocista

  • Ingestije tkivnih cisti

  • Transplacentarnim prijenosom

  • Transfuzijom krvi ili transplantacijom organa

Najčešći način oralnog prijenosa infekcije je ingestija oocista u hrani ili vodi koja je kontaminirana mačjim izmetom. Do infekcije može doći i konzumacijom sirovog ili nedovoljno kuhanog mesa koje sadrži tkivne ciste, najčešće janjetine, svinjetine ili, rijetko, govedine.

Tahizoiti se otpuštaju iz oocisti ili tkivnih cisti nakon njihove ingestije i šire se po cijelom tijelu. Nakon akutne infekcije razvijaju se zaštitni imunološki odgovor i formiraju se tkivne ciste u mnogim organima. Ciste se mogu reaktivirati, a do tog dolazi prvenstveno u imunokompromitiranih bolesnika. Reaktivacija toksoplazmoze događa se u 30 do 40% bolesnika s AIDS-om koji ne uzimaju antimikrobnu profilaksu, ali proširena primjena sulfametoksazol/trimetoprima kao profilaksa Pneumocystis infekcije je dramatično smanjila incidenciju toksoplazmoze.

Infekcija se može prenijeti transplacentarno ako se majka zarazi tijekom trudnoće ili ako dođe do reaktivacije infekcije zbog imunosupresije. U imunokompetentnih majki je prijenos Toxoplasmae na fetus izrazito rijedak.

Infekcija se također može prenijeti transfuzijom pune krvi ili leukocita ili transplantacijom organa seropozitivnog darivatelja.

U inače zdravih osoba, može doći do reaktivacije prirođene ili stečene infekcije. Prethodna infekcija pruža zaštitu od reinfekcije.

Simptomi i znakovi

Simptomatska infekcija može se manifestirati na nekoliko načina:

  • Akutna toksoplazmoza

  • Toksoplazmoza središnjeg živčanog sustava (SŽS-a)

  • Prirođena toksoplazmoza

  • Očna toksoplazmoza

  • Diseminirana bolest ili bolest koja ne zahvaća SŽS u imunokompromitiranih bolesnika

Akutni toksoplazmoza

Akutna infekcija je najčešće asimptomatska, ali 10 do 20% bolesnika razvija blagu obostranu cervikalnu ili aksilarnu limfadenopatiju. Neke od njih imaju sindrom nalik na gripu ili temperaturu, opću slabost, mialgiju, hepatosplenomegaliju te, rijetko, faringitis koji nalikuje onom kod sindroma infektivne mononukleoze te uključuju limfadenitis. Često je prisutna atipična limfocitoza, blaga anemija, leukopenija te blago povišenje jeternih enzima. Sindrom može trajati tjednima do mjesecima, no, gotovo uvijek je samoograničavajuće prirode.

Toksoplazmoza SŽS-a

Encefalitis i rubno imbibirane ("prstenaste") intrakranijske lezije na kompjuteriziranoj tomografiji s kontrastom (CT) prisutne su kod većine bolesnika s AIDS-om i ostalih imunokompromitiranih bolesnika koji razviju toksoplazmozu SŽS-a. Najveći rizik imaju oni bolesnici s <50/μL CD4 limfocit T. Encefalitis je rijedak kad je broj CD4 stanica >200/μL. Kad takvih bolesnika prisutni su sljedeći simptomi i znakovi: glavobolja, promjene mentalnog stanja, konvulzije, koma, temperatura, a povremeno i fokalni neurološki ispadi (senzorički ili motorički), pareza kranijalnih živaca, poremećaji vida ili fokalni napadi.

Prirođena toksoplazmoza

Prirođena toksoplazmoza nastaje zbog primarne, često asimptomatske, akutne infekcije majke tijekom trudnoće. Ukoliko je žena zaražena prije začeća najčešće ne dolazi do transplacentarnog prijenosa na fetus, osim ako tijekom trudnoće dodje do reaktivacije infekcije zbog imunosupresije. Može doći do spontanog pobačaja, mrtvorođenosti ili kongenitalnih malformacija. Postotak preživjelih fetusa ovisi o tome kada je infekcija stečena te se povećava s 15% u 1. trimestru na 30% u drugom trimestru, pa do 60% ukoliko je infekcija stečena u 3. trimestru.

U novorođenčeta bolest može biti teška, pogotovo ako je infekcija stečena u ranoj trudnoći. Simptomi uključuju žuticu, osip, hepatosplenomegaliju i karakterističnu tetradu koju čine:

  • Bilateralni korioretinitis

  • Cerebralni kalcifikati

  • Hidrocefalus ili mikrocefalija

  • Psihomotorna retardacija

Prognoza je loša.

Mnogo djece s blažom infekcijom i većina dojenčadi čije su majke zaražene u trećem trimestru klinički su zdravi pri rođenju, ali imaju povećan rizik za razvoj konvulzija, intelektualno zaostajanje, korioretinitis ili ostale simptome koji se mogu razviti nakon nekoliko godina.

Očna toksoplazmoza

Očna toksoplazmoza najčešće nastaje kao posljedica reaktivacije kongenitalne infekcije, uglavnom tijekom adolescencije i 20–ih godina. Rijetko se javlja u sklopu akvirirane infekcije. Fokalni nekrotizirajući retinitis i sekundarna granulomatozna upala žilnice mogu uzrokovati bol u oku, zamućenje vida, a ponekad i sljepoću. Recidivi su česti.

Diseminirane infekcije i bolest koja ne zahvaća SŽS

Bolest koja ne zahvaća oko i SŽS je izrazito rijetka i prvenstveno se javlja u izrazito imunosuprimiranih bolesnika. Boelst se može manifestirati kao pneumonitis, miokarditis, polimiozitis, difuzni makulopapularni osip, visoka temperatura, zimica i prostracija.

Kod pneumonitisa difuzni intersticijski infiltrati mogu brzo progredirati do konsolidacije plućnog parenhima i uzrokovati respiratorni distres, dok endarteritis može izazvati infarkte malih plućnih segmenata. Miokarditis je često asimptomatski, ali može doći do brzog zatajenja srca zbog poremećaja provođenja srčanog impulsa.

Smrtni ishod je čest kod neliječene diseminirane infekcije.

Dijagnoza

  • Serološki testovi

  • Za zahvaćanje SŽS-a, CT ili MR ili lumbalna punkcija

  • Histopatološka evaluacija bioptata

  • PCR testovi na uzorcima krvi, likvora, tkiva ili amnionske tekućine, tijekom trudnoće

Toksoplazmoza se najčešće dijagnosticira serološkim testovima koristeći test neizravne imunofluorescencije (IFA) ili enzimski imunoesej (EIA) za IgG i IgM antitijela (vidi tablicu). Specifična IgM protutijela pojavljuju se tijekom prva 2 tjedna akutne bolesti, najveću koncentraciju dosežu od 4 do 8 tjedna, a potom njihova koncentracija pada ispod razine detekcije, ali perzistiraju i do 18 mjeseci nakon akutne infekcije. Titar IgG protutijela raste sporije, vrhunac doseže unutar 1-2 mjeseca, a potom ostaje stabilan mjesecima i godinama. Testovima za Toxoplasma IgM nedostaje specifičnost.

Interpretacija seroloških testova za Toxoplasma

IgG

IgM

Interpretacija†

*Osim u dojenčadi.

†Ako su rezultati dvosmisleni ili je tumačenje je nepouzdanu, testiranje dodatnih uzoraka u referentnom laboratoriju ili testiranje uzoraka uzetih u nekom kasnijem trenutku može pružiti korisne informacije.

Prilagođeno iz CDC: Toxoplasmosis: Laboratory Diagnosis.

Negativna

Negativna

Nema dokaza infekcije

Negativna

Dvosmislen

Moguća rana infekcija ili lažno pozitivan IgM

Negativna

Pozitivna

Moguća akutna infekcija ili lažno pozitivan IgM

Dvosmislen

Negativna

Neodređen

Dvosmislen

Dvosmislen

Neodređen

Dvosmislen

Pozitivna

Moguća akutna infekcija

Pozitivna

Negativna

Infekcija za ≥ 6 mjeseci

Pozitivna

Dvosmislen

Infekcija za vjerojatno > 1 godine i lažno pozitivan IgM

Pozitivna

Pozitivna

Moguća recentna infekcija tijekom posljednjih 12 mjeseci ili lažno pozitivan IgM

Postavljanje dijagnoze akutne toksoplazmoze tijekom trudnoće, u fetusa ili novorođenčeta može biti teško te se preporuča konzultacija sa stručnjakom. Ako bolesnica trudna te su IgG i IgM pozitivni, potrebno je napraviti test avidnosti IgG-a. Infekciju stečenu u trudnoći isključuje prisutnost protutijela visokog aviditeta tijekom prvih 12 do 16 mjeseci trudnoće. S obzirom na to da kod nekih bolesnika IgG protutijela niskog aviditeta mogu perzistirati mjesecima nakon infekcije, niski IgG aviditet ne može se koristiti kao indikator recentne infekcije. Sumnju na recentnu infekciju u trudnice treba potvrditi u u referentnom laboratoriju za toksoplazmozu. Ukoliko bolesnik ima nizak titar IgG protutijela i kliničku sliku toksoplazmoze, potrebono je titar ponoviti za 2 do 3 tjedna. U akutnoj infekciji doći će do porasta titra protutijela osim ako je domaćin izrazito imunokompromitiran.

Općenito, prisutnost specifičnih IgM protutijela u novorođenčadi upućuje na kongenitalnu infekciju. Majčina IgG protutijela prolazi transplacentarno, a IgM ne prolaze. Detekcija specifičnih Toxoplasma IgA protutijela je osjetljivija od detekcije IgM protutijela u kongenitalno zaražene dojenčadi, ali ta je pretraga dostupna samo u referentnim laboratorijima (npr. Palo Alto Medical Foundation, telefon 650-853-4828). Potrebno je konzultirati stručnjaka ukoliko postoji sumnja na fetalnu ili kongenitalnu infekciju.

Toxoplasma parazit se ponekad može vizualizirati u histološkom preparatu. Tahizoiti, koji su prisutni tijekom akutne infekcije, bojaju se po Giemsi ili Wrightu, ali ih je teško vizualizirati na rutinskim rezovima tkiva. Na temelju prisutnosti tkivnih cisti ne možemo razlikovati akutnu od kronične infekcije. Toxoplasma se mora razlikovati od drugih intracelularnih uzročnika poput Histoplasmae, Trypanosoma cruzi i Leishmaniae. PCR testovi koji detektiraju prisutnost parazitske DNA u krvi, cerebrospinalnoj tekućini ili amnijskoj tekućini dostupni su u nekoliko referentnih laboratorija. Analiza amnijske tekućine PCR-om je preferirana metoda za postavljanje dijagnoze toksoplazmoze u trudnoći.

Ukoliko ne postoje znakovi povišenog intrakranijskog tlaka, a u bolesnika se sumnja na toksoplazmozu središnjeg živčanog sustava, potrebno je učiniti MR, CT s kontrastom ili oboje te lumbalnu punkciju. MR je osjetljivija od CT–a. MR i CT s kontrastom tipično pokazuju pojedinačne ili višestruke okruglaste, prstenasto imbibirane promjene. Iako takve lezije nisu patognomonične, njihova prisutnost u bolesnika s AIDS-om i simptomima infekcije SŽS-a, opravdava primjenu antimikrobnih lijekova za liječenje toksoplazmoze. U likvoru može biti prisutna limfocitna pleocitoza, ali i proteinorahija.

Na akutnu infekciju treba posumnjati u imunokompromitiranih bolesnika ukoliko je IgG pozitivan. Međutim, koncentracija IgG protutijela u bolesnika s AIDS-om i Toxoplasma encefalitisom su najčešće niske ili umjereno povišene, a ponekad IgG protutijela ne moraju biti prisutna. IgM protutijela nisu prisutna.

Ukoliko se sumnja na toksoplazmozu potvrdi, kliničko i radiološko poboljšanje trebalo bi uslijediti unutar 7 do 14 dana. Ukoliko se simptomi pogoršavaju unutar prvog tjedna ili ne regrediraju do kraja drugog tjedna bolesti, potrebno je razmišljati o biopsiji mozga.

Dijagnoza očne toksoplazmoze postavlja se na temelju lezija u oku, simptoma, tijeka bolesti i rezultata seroloških testova.

Liječenje

Nije indicirano liječenje asimptomatske ili blage, nekomplicirane akutne infekcije. Liječenje je indicirano ukoliko su zahvaćeni visceralni organi ili je riječ o teškoj akutnoj infekciji.

Međutim, specifično liječenje akutne toksoplazmoze indicirano je u sljedećim slučajevima:

  • Novorođenčad

  • Trudnice s akutnom toksoplazmozom

  • Imunokompromitirani bolesnici

Savjeti i zamke

  • Nije indicirano liječenje imunokompetentnih bolesnika koji imaju asimptomatsku ili blagu, nekompliciranu akutnu toksoplazmozu.

Liječenje imunokompetentnih bolesnika

Najučinkovitiji modalitet liječenja u imunokompetentnih bolesnika je pirimetamin + sulfadiazin. Doziranje

  • Pirimetamin: 100 mg 1. dan, a potom 25 do 50 1x/dan tijekom 2 do 4 tjedna u odraslih (2 mg/kg oralno tijekom 2 dana, a potom 1 mg/kg 1x/dan za djecu, najviše 25 mg/dan).

  • Sulfadiazin: 1 g peroralni 4x/dan tijekom 2 do 4 tjedna u odraslih (25 do 50 mg/kg 4x/dan kod djece).

Leukovorin se daje istovremeno kako bi se spriječija supresija mijelosupresija.

Klindamicin u dozi 600 do 800 mg peroralno 3x/dan u kombinaciji s pirimetaminom može se primijeniti umjesto sulfonamida u bolesnika koji od ranije imaju ili razviju preosjetljivost na sulfonamide. Druga opcija je atovakon 1500 mg svakih 12 sati uz pirimetamin.

Liječenje imunokompromitiranih bolesnika

Veće doze pirimetamina primjenjuju se u bolesnika zaraženih HIV-om i toksoplazmozom SŽS-a. Udarna doza od 200 mg pirimetamina daje se prvog dana, a potom 50 do 100 mg/dan + sulfadiazin najmanje 6 tjedana. Mijelosupresija uzrokovana pirimetaminom može se smanjiti primjenom leukovorina ili folinične kiseline, ali ne folata koji blokira terapijski učinak. Dozira se 10 do 25 mg jednom/dan (7.5 mg 1x/ dan za djecu). Kompletnu krvni sliku potrebno je kontrolirati jednom tjedno, čak i uz primjenu leukovorina.

Potrebno je optimizirati antiretrovirusne lijekove u bolesnika s HIV-om/AIDS-om ili u ostalih imunokompromitiranih bolesnika. Relapsi su česti u bolesnika s AIDS-om te je supresivno liječenje potrebno provoditi neodređeno dugo, osim ako broj CD4 raste i ostaje> 200 /μL, a bolesnici nemaju simptoma dulje od 3 mjeseca.

Liječenje očne toksoplazmoze

Liječenje očne toksoplazmoze temelji se na rezultatima kompletne oftalmološke evaluacije (stupanj upale, oštrina vida, veličina, položaj i postojanost lezije). Doze pirimetamina, sulfadiazina i leucovorina slične su onima koje se koriste kod imunokompetentnih bolesnika. CDC preporuča da se terapija očne toksoplazmoze provodi 4 do 6 tjedana, nakon čega slijedi reevaluacija bolesnikovog stanja (vidi također CDC: Toxoplasmosis: Resources for Health Professionals).

Bolesnici s očnom toksoplazmozom često primaju kortikosteroide zbog njihovog protuupalnog učinka.

Liječenje trudnoći

Liječenje akutno zaraženih trudnica smanjuje incidenciju fetalne infekcije.

Spiramicin u dozi 3x1 g koristio se u u prvom tromjesečju trudnoće u trudnica kako bi se reducirao rizik prijenosa infekcije, ali spiramicin ima slabiju aktivnost od kombinacije pirimetamina i sulfonamida ne prolazi kroz posteljicu. Terapija spiramicinom se prekida onda kad postoji dokaz fetalne infekcije ili se ista isključi krajem prvog tromjesečja trudnoće. Uzorak amnijske tekućine se uzima u 18. tjednu gestacije, a infekcija se potvrđuje PCR-om. S primjenom spiramicina se može nastaviti do termina ukoliko nije došlo do infekcije fetusa. Pirimetamin, sulfadiazin + leukovorin koriste se tijekom 2. i 3. trimestra ukoliko dođe do infekcije fetusa. Pirimetamin je snažan teratogen i ne smije se koristiti tijekom prvog trimestra trudnoće.

Preporučuje se konzultirati specijalistu za infektivne bolesti.

Liječenje djece s kongenitalnom toksoplazmozom

Kongenitalno zaraženu dojenčad treba liječiti s pirimetaminom svaka 2 do 3 dana i sulfadiazinom 1x/dan godinu dana. Dojenčad treba primiti leukovorin tijekom i tjedan dana nakon primjene pirimetamina kako bi se reducirala mijelosupresija.

Prevencija

Temeljito pranje ruku nakon rukovanja sa sirovim mesom, zemljom ili mačjim nužnikom. Izbjegavati hranu koja bi mogla biti zagađena mačjim izmetom. Toplinska obrada mesa na adekvatnim temperaturama - 74 do 77 °C.

Savjetovati trudnicama da izbjegavaju kontakt s mačkama. Ukoliko je kontakt neizbježan, trudnice bi trebale izbjegavati čišćenje mačjih nužnika ili barem koristiti rukavice pri tome.

Kemoprofilaksa se preporuča HIV pozitivnim bolesnicima koji imaju pozitivan IgG na T. gondii onda kad je broj CD4 stanica <100/μL. Preporuča se jedna tableta trimetoprim/sulfametoksazola jednom dnevno što je ujedno učinkovito i za profilaksu Pneumocystis jirovecii infekcije. Ako osoba teško podnosi ovaj režim, alternativno se može preporučiti uzimanje dvije tablete 3x/tjedno ili jedna tableta dnevno. Kombinacija dapsona, pirimetamina i leukovorina se može koristiti ukoliko bolesnik ne tolerira trimetoprim/sulfametoksazol. Još jedna opcija je kombinacija atovakona s ili bez pirimetamina i leukovorin. Kemoprofilaksa se prekida kad je broj CD4 stanica > 200/μL dulje od 3 mjeseca.

Ključne točke
Politika privatnosti