Muški hipogonadizam označava smanjeno lučenje testosterona, izlučivanje sjemena ili oboje, a rijetko, smanjeni odgovor na testosteron koji dovodi do zakasnjelog puberteta, reproduktivne insuficijencije ili oboje. Dijagnoza se postavlja mjerenjem razine testosterona, luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH) u serumu te stimulacijskim testom humanim korionskim gonadotropinom ili gonadotropin–otpuštajućim hormonom. Liječenje ovisi o uzroku.

(Vidi također Muški hipogonadizam u odraslih.)

Klasifikacija

Postoje tri oblika hipogonadizma: primarni, sekundarni, te oblik uzrokovan poremećenim djelovanjem androgena, ponajprije uslijed poremećene aktivnosti androgenih receptora (androgena rezistencija).

Primarni hipogonadizam

Kod primarnog (hipergonadotropnog) hipogonadizma, oštećenje Leydigovih stanica remeti stvaranje testosterona, oštećuje seminiferne kanaliće ili oboje; oligospermija ili azospermija i povišeni gonadotropini.

Najčešći uzrok je

• Klinefelterov sindrom

Drugi uzroci su disgeneza gonada (rijetko), kriptorhizam, obostrana anorhija, aplazija Leydigovih stanica, Noonanov sindrom i miotonična distrofija.

Rijetki uzroci uključuju orhitis zbog zaušnjaka, torzija testisa, kemoterapije s alkilirajućim lijekova i traume.

Klinefelterov sindrom je disgeneza sjemenih kanalića povezana s kariotipom 47, XXY, a suvišni X kromosom je posljedica nerazdvajanja majčinog, rjeđe očevog, para spolnih kromosoma u mejozi. Sindrom se obično otkriva u pubertetu, kad se opaža neodgovarajući spolni razvoj, ili još kasnije prilikom obrade neplodnosti. Dijagnoza počiva na povišenoj razini gonadotropina i razini testosterona koja je na sniženoj ili na donjoj granici.

Pogreške u određivanju spola i u razvoju gonada, kao što je gonadna disgeneze (46, XX ili 46, XY) i testikularni i ovotestikularni poremećaji razvoja spola, predstavljaju rijetke oblike hipogonadizam. Oni mogu dovesti do muškog ili slabije viriliziranog muškog fenotipa, nejasnih genitalija pri rođenju te određenim testikularnim i spermatogenim nedostatkom.

Kod kriptorhizma, jedan ili oba testisa nisu spušteni. Etiologija je uglavnom nepoznata. Ako jedan testis nije spušten, broj spermija može biti nešto manji, no ako su nespuštena oba, vrlo je nizak.

Kod obostrane anorhije (sindrom nestalih testisa), testisi su vjerojatno postojali, ali su resorbirani prije ili nakon rođenja. Vanjsko spolovilo i Wolffove strukture su normalni, ali nedostaju strukture koje se razvijaju od Müllerovih kanala. Zato se smatra da je tkivo testisa moralo postojati do 12. tjedna embriogeneze, jer je došlo do diferencijacije testisa a stvarao se testosteron i Müllerov inhibitorni faktor.

Kod aplazije Leydigovih stanica, prirođeni nedostatak Leydigovih stanica uzrokuje muški psudohermafroditizam s dvosmislenim vanjskim spolovilom. Premda se Wolffovi kanali u određenoj mjeri razvijaju, stvaranje testosterona nije dovoljno za izazivanje normalne muške diferencijacije vanjskog spolovila. Müllerovih vodova nema jer Sertolijeve stanice stvaraju normalan Müllerov inhibicijski hormon. Razina gondotropina je visoka, a testosterona niska.

Noonanov sindrom se javlja sporadično ili nasljeđuje autosomno dominantno. Fenotipske abnormalnosti su pretjerana elastičnost kože, hipertelorizam, ptoza, nisko položene uške, nizak rast, kratka 4. metakarpalna kost, gotsko nepce i kardiovaskularne anomalije, prvenstveno desnog srca (npr. stenoza pulmonalnog ušća, atrijski septalni defekt). Testisi su često maleni ili nespušteni. Razina testosterona može biti niska, a gonadotropina visoka.

Poremećena sinteza androgena je posljedica enzimskih poremećaja koji ometaju sintezu androgena, a koji se mogu dogoditi na bilo kojem od putova koji vode od kolesterola do dihidrotestosterona. Ovi kongenitalni poremećaji mogu se pojaviti i u kongenitalnoj adrenalnoj hiperplaziji (npr. regulator akutne steroidogeneze [StAR] manjak proteina, nedostatak 17alfa-hidroksilaze, manjak 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze), a isti poremećaj pogađa nadbubrežne žlijezde i testise, što remeti djelovanje androgena i dovodi do dvosmislenog vanjskog spolovila različitog stupnja.

Sekundarni hipogonadizam

Uzroci sekundarnog hipogonadizma su panhipopituitarizam, tumori hipotalamusa i hipofize, izolirani nedostatak gonadotropina, Kallmannov sindrom, Laurence–Moonov sindrom, zakašnjeli pubertet, izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona, Prader–Willijev sindrom te funkcionalne i stečene bolesti SŽS–a (npr. trauma, infekcija). Uzroci sekundarnog hipogonadizma treba razlikovati od konstitucionalnog zakasnjelog puberteta, koja je funkcionalna forma sekundarnog hipogonadizma. Neke akutne bolesti i sistemske kronične bolesti (npr. kronična bubrežna insuficijencija, anoreksija nervosa) mogu izazvati hipogonadotropni hipogonadizam, koji se povlači nakon oporavka od osnovnog poremećaja. Relativni hipogonadizam postaje sve češći u bolesnika koji su preživjeli zloćudni tumor dječje dobi i bili podvrgnuti radioterapiji glave i kralježničke moždine.

Panhipopituitarizam može prouzročiti prirođena bolest ili anatomska anomalija (npr. septo–optička displazija ili Dandy–Walkerova malformacija), dovodeći do manjka hipotalamičkih otpuštajućih hormona ili hormona hipofize. Stečeni hipopituitarizam može biti posljedica tumora ili njihova liječenja, vaskularnih poremećaja, infiltrativne bolesti (npr. sarkoidoze, Langerhansove histiocitoze), infekcija (npr. encefalitisa, meningitisa) ili traume. Hipopituitarizam u djetinjstvu može izazvati zaostajanje u rastu, hipotireozu, diabetes insipidus, hipoadrenalizam i izostanak spolnog razvoja u doba kad se očekuje pubertet. Nedostatak hormona, bilo da se radi o hormonima adeno– ili neurohipofize, može biti različit i višestruk.

Kallmannov sindrom je obilježen anosmijom zbog aplazije ili hipoplazije olfaktornih režnjeva mozga i hipogonadizmom zbog nedostatka hipotalamičnog hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH). Nastaje kada fetalni neuroni koji luče GnRH ne migriraju iz olfaktorne regije u hipotalamus. Genetski poremećaj je poznat; nasljeđivanje je obično vezano za X kromosom, ali također može biti autosomno dominantna ili autosomno recesivno. Ostale manifestacije sindroma su mikrofalus, kriptorhizam, poremećaji u središnjoj liniji tijela i ageneza jednog bubrega. Prezentacija je klinički heterogena, a neki pacijenti imaju normosmiju.

Laurence–Moonov sindrom se očituje pretilošću, umnom zaostalošću, pigmentnim retinitisom i polidaktilijom.

Izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona (LH) (sindrom fertilnog eunuha) je rijedak uzrok hipogonadizam zbog monotropnog gubitka lučenja LH u dječaka; razina folikul-stimulirajućeg hormona (FSH) je normalna. U pubertetu je rast testisa normalan, jer se najveći dio zapremnine testisa sastoji od sjemenskih kanalića, koji reagiraju na FSH. Razvoj kanalića omogućava spermatogenezu. Međutim, nedostatak LH dovodi do atrofije Leydigovih stanica i manjka testosterona. Zato takvi dječaci nikad ne razvijaju normalne sekundarne spolne osobine, ali nastavljaju rasti, dosežući eunuhoidne proporcije, jer se epifize pravodobno ne zatvaraju.

Prader–Willijev sindrom se očituje smanjenom aktivnošću ploda u majčinoj utrobi, slabim napredovanjem u ranom djetinjstvu, pretilosti u djetinjstvu i adolescenciji, mišićnom hipotonijom, umnom zaostalošću i hipogonadotropnim hipogonadizmom. Sindrom nastaje zbog delecije ili prekida jednog ili više gena na proksimalnom dijelu dugog kraka očevog 15. kromosoma ili zbog uniparentalne disomije majčinog 15. kromosoma. Slabo napredovanje uslijed mišićne hipotonije i poteškoće pri hranjenju se obično povlače između 6. i 12. mjeseca života. Od 12 do 18 mjeseca nadalje, nekontrolirana hiperfagija uzrokuje prekomjerno debljanje i psihološke probleme; pretilost postaje glavna osobina bolesti. Brzo dobivanje na tjelesnoj masi nastavlja se do odrasle dobi; konačni rast ostaje nizak i može biti uzrokovano nedostatkom hormona rasta. Znakovi sindroma su emocionalna labilnost, loše razvijene grube motoričke sposobnosti, poremećaji lica (npr. uski bitemporalni razmak, bademaste oči, usta s tankim, prema dolje okrenutim usnicama) i poremećaji kostura (npr. skolioza, kifoza, osteopenija). Šake i stopala su sitni. Ostale značajke su kriptorhizam te hipoplastični penis i skrotum.

Zakasnjeli pubertet je izostanak pubertetskog razvoja nakon 14 godine; češće je u dječaka. Po definiciji, djeca s konstitucionalnim zaostatkom u rastu pokazuju znakove spolnog sazrijevanja do 18 godine, ali pubertetski kašnjenje i niski rast može generirati anksioznost kod adolescenata i njihovih obitelji. Mnogi u obiteljskoj anamnezi imaju kašnjenje spolnog razvoja roditelja ili kod braće i sestara. Ovi su dječaci obično u djetinjstvu i/ili adolescenciji niskog rasta, ali na kraju dosegnu normalnu visinu. Brzina rasta je gotovo normalna, a krivulja rasta je usporena te prati najnižu percentilnu krivulju. Pubertetski rast je odgođen kao i očekivano vrijeme puberteta, percentilna krivulja rasta počinje padati, što može doprinijeti psihosocijalnim poteškoćama za neku djecu. Koštana dob je usporena, a u skladu je s visinom djeteta (dob u kojoj je djetetova visina je na 50. percentili), a ne kronološkoj dobi. Dijagnoza se postavlja isključivanjem nedostatka hormona rasta, hipotireoidizma, sistemskih stanja koja mogu ometati pubertet (npr. upalne bolesti crijeva, poremećaji hranjenja) i hipogonadizma (bilo primarnog ili zbog nedostatka gonadotropina).

Simptomi i znakovi

Klinička slika ovisi o tome da li, kada i kako je poremećeno stvaranje testosterona i sjemena. (Klinička slika u odrasloj dobi, vidi: Simptomi i znakovi.)

Ako do nedostatka androgena ili poremećaja njihove aktivnosti dođe u prvom tromjesečju (<12 tjedana gestacije), diferencijacija unutarnjih Wolffovih kanala i vanjskog spolovila nije odgovarajuća. Klinička slika može varirati od dvosmislenog vanjskog spolovila do vanjskog spolovila normalnog ženskog izgleda. Nedostatak androgena u drugom i trećem tromjesečju može uzrokovati mikrofalus te kriptorhizam ili nepotpuno spuštanje testisa.

Nedostatak androgena u ranom djetinjstva nema značajnijih posljedica, ali ako se isti pojavi u doba kad se očekuje pubertet, poremećen je sekundarni spolni razvoj. Takvi pacijenti imaju loše razvijene mišiće, visok glas, neodgovarajući rast penisa i testisa, maleni skrotum, oskudnu pubičnu i pazušnu dlakavost i nemaju dlakavosti po tijelu. Može doći do ginekomastije i eunuhoidnih tjelesnih proporcija (raspon raširenih ruku je za 5 cm veći od visine tijela; donja polovina tijela je duža od gornje za >5 cm), jer zatvaranje epifiza kasni pa se rast dugih kostiju nastavlja.

Dijagnoza

• Određivanje testosterona, LH i FSH

• Kariotipizacija (za primarni hipogonadizam)

Na dijagnozu se često posumnja na osnovi razvojnih poremećaja ili zakašnjelog puberteta, no potrebno ju je potvrditi pretragama, uključujući mjerenje testosterona, LH i FSH. Razine LH i FSH su osjetljiviji pokazatelji od razine testosterona, osobito za otkrivanje primarnog hipogonadizma.

Razine LH i FSH također pomažu kod utvrđivanja je li hipogonadizam primarni ili sekundarni.

• Visoke razine, čak i s niskim normalnim razinama testosterona, ukazuju na primarni hipogonadizam.

• Razine koje su niske ili niže od očekivanih za razine testosterona ukazuju na sekundarni hipogonadizam.

U dječaka niskog rasta, zakašnjeli pubertetski razvoj, niski testosteron te niski LH i FSH mogu ukazivati na konstitucionalni zaostatak razvoja. Povišene razine FSH u serumu, uz normalni serumski testosteron i normalne razine LH, tipično ukazuje na poremećenu spermatogenezu, ali neoštećeno je stvaranje testosterona. Kod primarnog hipogonadizma je važno odrediti kariotip, zbog pronalaženja Klinefelterova sindroma.

Mjerenje testosterona, FSH i LH u svrhu dijagnosticiranja hipogonadizma zahtijeva razumijevanje o tome u kolikoj mjeri razine variraju. Prije puberteta, razina testosterona u serumu iznosi <20 ng/dl (<0,7 nmol/L) a u odrasloj dobi je razina >300 do 1200 mg/dl. Lučenje testosterona u serum je ponajprije cirkadijalno. U drugoj polovici puberteta razina je noću viša od one tijekom dana. Jednim se uzrokom može utvrditi jesu li razine cirkulirajućeg testosterona normalne. Budući da je 98% testosterona u serumu vezano za bjelančevine nosače (testosteron–vežući globulin), promjene u razinama ovih bjelančevina mijenjaju ukupne razine testosterona. Određivanje ukupnog serumskog testosterona (vezanog na protein i slobodnog) obično je najtočniji pokazatelj izlučivanja testosterona.

Iako su serumske razine LH i FSH pulsirajuće, njihovo određivanje može biti od važnosti. Pubertet počinje kada GnRH sekrecije povećava, a u serumu LH raste nesrazmjerno s FSH. Rano u pubertetu, poželjni su uzorci rano ujutro. Razine LH u serumu su obično 0.3 mlU/mL prije puberteta i između 2 i 12 mlU/mL tijekom kasnijih faza puberteta i u odrasloj dobi. Razine FSH u serumu su obično < 3mlU/mL prije puberteta i između 5 i 10 mlU/L u drugoj polovici puberteta i u odrasloj dobi.

Stimulacijskim testom humanim korionskim gonadotropinom (hCG) ispituje se postoji li i kakva je sekretorna sposobnost tkiva testisa. Više protokola postoji. U jednom protokolu, jednokratna doza hCG je 100 i.j./kg IM. hCG potiče Leydigove stanice, jednako kao što to čini i LH, jer imaju sličnu strukturnu građu te stimulira stvaranje testosterona u testisu. Razina testosterona bi se nakon 3 do 4 dana trebala podvostručiti.

Liječenje

• Kirurgija po potrebi

• Hormonsko zamjena

Kriptorhizam se liječi rano, kako bi se otklonila mogućnost razvoja raka u odrasloj dobi te zbog sprječavanja torzije testisa.

Kod sekundarnog hipogonadizma primarno se liječi osnovna bolest hipofize ili hipotalamusa. Općenito, cilj je supstitucija androgena niskom dozom koja se progresivno povećava tijekom 18 do 24 mjeseci.

Adolescente s nedostatkom androgena treba liječiti testosteron enantatom ili cipionatom dugog djelovanja u dozi od 50 mg svakih 2 do 4 tjedna; doza se povećava tijekom 18 do 24 mjeseci. Isto tako, može se primijeniti transdermalni flaster ili gel.

Liječenjem Kallmannova sindroma hCG– om može se korigirati kriptorhizam i uspostaviti plodnost. Pubertet se tipično inducira testosteronom u injekcijama ili gelu. Liječenje s GnRH dovodi do endogenog lučenja spolnih steroida, progresivne virilizacije te čak do fertilnosti.

U slučaju izoliranog nedostatka LH, testosteron se zahvaljujući aromatazi pretvara u estrogen te dovodi do normalnog zatvaranja epifiza.

Bolesnici s Prader-Willijevim sindromom mogu se liječiti hormonom rasta. Nekoliko je studija pokazalo da je ovo liječenje korisno.

Konstitucionalni zaostatak puberteta liječi se testosteronom u trajanju od 4 do 6 mjeseci. Nakon što je liječenje završilo, liječenje se prekida i razine testosterona se mjere nekoliko tjedana ili mjeseci kasnije da bih se razlučila privremena od stalnog nedostatka. Ako razine testosteron nisu veće od početnih vrijednosti i/ili pubertetski razvoj se ne nastavlja nakon okončanja navedene terapije, drugi ciklus liječenja niskim dozama se može provesti. Ako endogeni pubertet nije započeo nakon dva ciklusa liječenja, velika je vjerojatnost da se radi o trajnom nedostatku i pacijenti se moraju ponovno procijeniti radi mogućih drugih uzroka hipogonadizma.

Ključne točke

• Kod primarnog hipogonadizma, kongenitalnog (ili rijetko stečenog) testikularni poremećaj narušava sintezu testosterona i/ili šteti sjemenskim kanalićima.

• Kod sekundarnog hipogonadizma, kongenitalnog ili stečenog poremećaja u hipotalamusu i hipofizi, uzrok je nedostatka gonadotropina i neuspjeha hormonskog stimuliranja normalnih testisa.

• Manifestacije i njihova nastanak uvelike variraju ovisno o tome kojoj je fazi sinteza testosterona zahvaćena.

• Prenatalni manjak androgena može uzrokovati kliničku sliku u rasponu od djelomično ne-spuštenih testisa, mikrofalusa i dvosmislenog vanjskog spolovila do pojave normalnog ženskog vanjskog genitala.

• Androgeni nedostatak koji se javlja za vrijeme očekivanog puberteta narušava sekundarni spolni razvoj.

• Dijagnoza se postavlja određivanjem razine testosterona, LH i FSH.

• Liječiti nadomjesnom hormonskom terapijom i operacijom kada je potrebno.