Muški hipogonadizam označava smanjeno lučenje testosterona, izlučivanje sjemena ili oboje, a rijetko, smanjeni odgovor na testosteron koji dovodi do zakasnjelog puberteta, neplodnosti ili oboje. Dijagnoza se postavlja mjerenjem razine testosterona, luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH) u serumu te stimulacijskim testom humanim korionskim gonadotropinom ili gonadotropin–otpuštajućim hormonom. Liječenje ovisi o uzroku.
(Vidi također Muški hipogonadizam u odraslih.)
Klasifikacija
Klasikacija muškog hipogonadizma u djece
Postoje tri oblika hipogonadizma: primarni, sekundarni, te oblik uzrokovan poremećenim djelovanjem androgena, ponajprije uslijed poremećene aktivnosti androgenih receptora (androgena rezistencija).
Primarni hipogonadizam
Kod primarnog (hipergonadotropnog) hipogonadizma, oštećenje Leydigovih stanica remeti stvaranje testosterona, oštećuje seminiferne kanaliće ili oboje; oligospermija ili azospermija i povišeni gonadotropini.
Najčešći uzrok je
Ostali uzroci su poremećaji spolnog razvoja kao što su disgeneza gonada (rijetko), kriptorhizam, bilateralna anorhija, aplazija Leydigovih stanica, Noonanov sindrom i miotona distrofija.
Rijetki uzroci uključuju orhitis zbog zaušnjaka, torzija testisa, kemoterapije s alkilirajućim lijekova i traume.
Klinefelterov sindrom je disgeneza sjemenih kanalića povezana s kariotipom 47, XXY, a suvišni X kromosom je posljedica nerazdvajanja majčinog, rjeđe očevog, para spolnih kromosoma u mejozi. Sindrom se obično otkriva u pubertetu, kad se opaža neodgovarajući spolni razvoj (obično vrlo mali, čvrsti testisi), ili još kasnije prilikom obrade neplodnosti. Ginekomastija se često vidi zbog povećanja aktivnosti aromataze izazvanog gonadotropinima i naknadne konverzije testosterona u estradiol. Dijagnoza se temelji na povišenim razinama gonadotropina i niskim do nisko-normalnim razinama testosterona.
Pogreške u određivanju spola i u razvoju gonada, kao što je gonadna disgeneze (46, XX ili 46, XY) i testikularni i ovotestikularni poremećaji razvoja spola, predstavljaju rijetke oblike hipogonadizam. Oni mogu dovesti do muškog ili slabije viriliziranog muškog fenotipa, nejasnih genitalija pri rođenju te određenim testikularnim i spermatogenim nedostatkom.
Kod kriptorhizma, jedan ili oba testisa nisu spušteni. Etiologija je uglavnom nepoznata. Ako jedan testis nije spušten, broj spermija može biti nešto manji, no ako su nespuštena oba, vrlo je nizak.
Kod obostrane anorhije (sindrom nestalih testisa), testisi su vjerojatno postojali, ali su resorbirani prije ili nakon rođenja. Vanjsko spolovilo i Wolffove strukture su normalni, ali nedostaju strukture koje se razvijaju od Müllerovih kanala. Stoga je tkivo testisa moralo biti prisutno tijekom prvih 12 tjedana embriogeneze jer je došlo do diferencijacije testisa i proizvodnje testosterona i anti-Müllerov hormona.
Kod aplazije Leydigovih stanica, prirođeni nedostatak Leydigovih stanica uzrokuje muški psudohermafroditizam s dvosmislenim vanjskim spolovilom. Iako se wolffovi kanali razvijaju do neke mjere, proizvodnja testosterona Müllerovih kanali nisu prisutni jer Sertolijeve stanice stvaraju anti-Müllerov hormona. Razine gonadotropina su visoke s niskom razinom testosterona.
Noonanov sindrom se javlja sporadično ili nasljeđuje autosomno dominantno. Fenotipske abnormalnosti su pretjerana elastičnost kože, hipertelorizam, ptoza, nisko položene uške, nizak rast, kratka 4. metakarpalna kost, visoki nepčani luk i kardiovaskularne anomalije, prvenstveno desnog srca (npr. stenoza pulmonalnog ušća, atrijski septalni defekt). Testisi su često maleni ili nespušteni. Razina testosterona može biti niska, a gonadotropina visoka.
Poremećena sinteza androgena je posljedica enzimskih poremećaja koji ometaju sintezu androgena, a koji se mogu dogoditi na bilo kojem od putova koji vode od kolesterola do dihidrotestosterona. Ovi kongenitalni poremećaji mogu se pojaviti i u kongenitalnoj adrenalnoj hiperplaziji (npr. regulator akutne steroidogeneze [StAR] manjak proteina, nedostatak 17alfa-hidroksilaze, manjak 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze), a isti poremećaj pogađa nadbubrežne žlijezde i testise, što remeti djelovanje androgena i dovodi do dvosmislenog vanjskog spolovila različitog stupnja.
Sekundarni hipogonadizam
Uzroci sekundarnog hipogonadizma su panhipopituitarizam, tumori hipotalamusa i hipofize, izolirani nedostatak gonadotropina, Kallmannov sindrom, Laurence–Moonov sindrom, zakašnjeli pubertet, izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona, Prader–Willijev sindrom te funkcionalne i stečene bolesti SŽS–a (npr. trauma, infekcija). Uzroci sekundarnog hipogonadizma treba razlikovati od konstitucionalnog zakasnjelog puberteta, koja je funkcionalna forma sekundarnog hipogonadizma. Neke akutne bolesti i sistemske kronične bolesti (npr. kronična bubrežna insuficijencija, anoreksija nervosa) mogu izazvati hipogonadotropni hipogonadizam, koji se povlači nakon oporavka od osnovnog poremećaja. Hipogonadizam je također češći među osobama koje su dugo preživjele karcinome u djetinjstvu liječene kraniospinalnim zračenjem.
Panhipopituitarizam može prouzročiti prirođena bolest ili anatomska anomalija (npr. septo–optička displazija ili Dandy–Walkerova malformacija), dovodeći do manjka hipotalamičkih otpuštajućih hormona ili hormona hipofize. Stečeni hipopituitarizam može biti posljedica tumora ili njihova liječenja, vaskularnih poremećaja, infiltrativne bolesti (npr. sarkoidoze, Langerhansove histiocitoze), infekcija (npr. encefalitisa, meningitisa) ili traume. Hipopituitarizam u djetinjstvu može izazvati zaostajanje u rastu, hipotireozu, diabetes insipidus, hipoadrenalizam i izostanak spolnog razvoja u doba kad se očekuje pubertet. Nedostatak hormona, bilo da se radi o hormonima adeno– ili neurohipofize, može biti različit i višestruk.
Kallmannov sindrom uzrokuje oko 60% kongenitalnih oblika hipogonadizma. Obilježen je anosmijom zbog aplazije ili hipoplazije olfaktornih režnjeva mozga i hipogonadizmom zbog nedostatka hipotalamičnog hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH). Nastaje kada fetalni neuroni koji luče GnRH ne migriraju iz olfaktorne regije u hipotalamus. Genetski poremećaj je poznat; nasljeđivanje je obično vezano za X kromosom, ali također može biti autosomno dominantna ili autosomno recesivno. Ostale manifestacije sindroma su mikrofalus, kriptorhizam, poremećaji u središnjoj liniji i ageneza jednog bubrega. Prezentacija je klinički heterogena, a neki pacijenti imaju normosmiju.
Izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona (LH) (sindrom fertilnog eunuha) je rijedak uzrok hipogonadizam zbog monotropnog gubitka lučenja LH u dječaka; razina folikul-stimulirajućeg hormona (FSH) je normalna. U pubertetu je rast testisa normalan, jer se najveći dio zapremnine testisa sastoji od sjemenskih kanalića, koji reagiraju na FSH. Razvoj kanalića omogućava spermatogenezu. However, absence of LH results in Leydig cell atrophy and testosterone deficiency. Zato takvi dječaci nikad ne razvijaju normalne sekundarne spolne osobine, ali nastavljaju rasti, dosežući eunuhoidne proporcije, jer se epifize pravodobno ne zatvaraju.
Prader–Willijev sindrom se očituje smanjenom aktivnošću ploda u majčinoj utrobi, slabim napredovanjem u ranom djetinjstvu, pretilosti u djetinjstvu i adolescenciji, mišićnom hipotonijom, umnom zaostalošću i hipogonadotropnim hipogonadizmom. Sindrom nastaje zbog delecije ili prekida jednog ili više gena na proksimalnom dijelu dugog kraka očevog 15. kromosoma ili zbog uniparentalne disomije majčinog 15. kromosoma. Slabo napredovanje uslijed mišićne hipotonije i poteškoće pri hranjenju se obično povlače između 6. i 12. mjeseca života. Od 12 do 18 mjeseca nadalje, nekontrolirana hiperfagija uzrokuje prekomjerno debljanje i psihološke probleme; pretilost postaje glavna osobina bolesti. Brzo dobivanje na tjelesnoj masi nastavlja se do odrasle dobi; konačni rast ostaje nizak i može biti uzrokovano nedostatkom hormona rasta. Znakovi sindroma su emocionalna labilnost, loše razvijene grube motoričke sposobnosti, poremećaji lica (npr. uski bitemporalni razmak, bademaste oči, usta s tankim, prema dolje okrenutim usnicama) i poremećaji skeleta (npr. skolioza, kifoza, osteopenija). Šake i stopala su sitni. Ostale značajke su kriptorhizam te hipoplastični penis i skrotum.
Zakasnjeli pubertet je izostanak pubertetskog razvoja nakon 14 godine; češće je u dječaka. Po definiciji, djeca s konstitucionalnim zaostatkom u rastu pokazuju znakove spolnog sazrijevanja do 18 godine, ali pubertetski kašnjenje i niski rast može generirati anksioznost kod adolescenata i njihovih obitelji. Mnogi u obiteljskoj anamnezi imaju kašnjenje spolnog razvoja roditelja ili kod braće i sestara. Ovi su dječaci obično u djetinjstvu i/ili adolescenciji niskog rasta, ali na kraju dosegnu normalnu visinu. Brzina rasta je gotovo normalna, a krivulja rasta je usporena te prati najnižu percentilnu krivulju. Pubertetski rast je odgođen kao i očekivano vrijeme puberteta, percentilna krivulja rasta počinje padati, što može doprinijeti psihosocijalnim poteškoćama za neku djecu. Koštana dob je usporena, a u skladu je s visinom djeteta (dob u kojoj je djetetova visina je na 50. percentili), a ne u skladu s kronološkom dobi. Dijagnoza se postavlja isključivanjem nedostatka hormona rasta, hipotireoidizma, sistemskih stanja koja mogu ometati pubertet (npr. upalne bolesti crijeva, poremećaji hranjenja) i hipogonadizma (bilo primarnog ili zbog nedostatka gonadotropina).
Simptomi i znakovi
MUŠKI HIPOGONADIZAM U DJECE
Klinička slika ovisi o tome jesu li, kada i kako zahvaćeni testosteron i proizvodnja sjemena. (Klinička slika u odrasloj dobi, vidi: Simptomi i znakovi.)
Ako do nedostatka androgena ili poremećaja njihove aktivnosti dođe u prvom tromjesečju (<12 tjedana gestacije), diferencijacija unutarnjih Wolffovih kanala i vanjskog spolovila nije odgovarajuća. Klinička slika može varirati od dvosmislenog vanjskog spolovila do vanjskog spolovila normalnog ženskog izgleda. Nedostatak androgena u drugom i trećem tromjesečju može uzrokovati mikrofalus te kriptorhizam ili nepotpuno spuštanje testisa.
Nedostatak androgena u ranom djetinjstva nema značajnijih posljedica, ali ako se isti pojavi u doba kad se očekuje pubertet, poremećen je sekundarni spolni razvoj. Takvi pacijenti imaju loše razvijene mišiće, visok glas, neodgovarajući rast penisa i testisa, maleni skrotum, oskudnu pubičnu i pazušnu dlakavost i nemaju dlakavosti po tijelu. Može doći do ginekomastije i eunuhoidnih tjelesnih proporcija (raspon raširenih ruku je za 5 cm veći od visine tijela; donja polovina tijela je duža od gornje za >5 cm), jer zatvaranje epifiza kasni pa se rast dugih kostiju nastavlja.
Dijagnoza
MUŠKI HIPOGONADIZAM U DJECE
Na dijagnozu muškog hipogonadizma u djece često se sumnja na temelju razvojnih abnormalnosti ili odgođenog puberteta, ali zahtijeva potvrdu testiranjem, uključujući mjerenje testosterona, LH, i FSH. Razine LH, a posebno FSH, osjetljivije su od razine testosterona Testiranje treba obaviti ujutro i zahtijeva pedijatrijske specifične testove (često označene kao ultraosjetljivi ili imunokemiluminometrijski [ICMA]).
Razine LH i FSH također pomažu kod utvrđivanja je li hipogonadizam primarni ili sekundarni.
Visoke razine, čak i s niskim normalnim razinama testosterona, ukazuju na primarni hipogonadizam.
Razine koje su niske ili niže od očekivanih za razine testosterona ukazuju na sekundarni hipogonadizam.
U dječaka niskog rasta, odgođeni pubertetski razvoj, nizak testosteron, i niske razine FSH i LH mogu ukazivati na konstitucijsko kašnjenje. Za razliku od konstitucionalnog kašnjenja, kod kojeg postoji prolazno smanjenje ovih hormona koje se s vremenom normalizira, gonadotropini i testosterona ne normalizirati s vremenom.
Povišene razine FSH u serumu s normalnim razinama testosterona i LH u serumu tipično ukazuju na poremećenu spermatogenezu, ali ne i na poremećenu proizvodnju testosterona. Kod primarnog hipogonadizma je važno odrediti kariotip, zbog pronalaženja Klinefelterova sindroma.
Tumačenje razina testosterona, FSH, and LH levels for diagnosis of hypogonadism requires an understanding of how the levels vary. Prije puberteta razine testosterona u serumu su < 20 ng/dL (< 0.7 nmol/L); u odrasloj dobi, razine su > 300 do 1200 ng/dL (12 do 42 nmol/L). Lučenje testosterona u serumu je prvenstveno cirkadijalna. U drugoj polovici puberteta razina je noću viša od one tijekom dana. Jedan uzorak uzet ujutro može utvrditi da su razine testosterona u krvi normalni. Budući da je 98% testosterona vezano za proteine nosače u serumu (obično globulin koji veže spolne hormone), promjene u razinama tih proteina mijenjaju ukupne razine testosterona. Određivanje ukupnog serumskog testosterona (vezanog na protein i slobodnog) obično je najtočniji pokazatelj izlučivanja testosterona.
Iako su serumske razine LH i FSH pulsirajuće, njihovo određivanje može biti od važnosti. Pubertet počinje kada GnRH sekrecije povećava, a u serumu LH raste nesrazmjerno s FSH. Rano u pubertetu, poželjni su uzorci rano ujutro. Razine LH u serumu su obično ispod 0.2 mIU/mL (0.2 units/L) prije puberteta i između 2 i 12 mIU/mL (2 i 12 units/L) tijekom kasnijih faza puberteta i u odrasloj dobi. Razine FSH u serumu su obično < 3mlU/mL(< 3 units/L) prije puberteta i između 5 i 10 mlU/L (5 i 10 units/L) žu drugoj polovici puberteta i u odrasloj dobi.
Mjerenje razine inhibina B i anti-müllerovog hormona može pomoći u procjeni funkcije gonada kod dječaka sa sumnjom na hipogonadizam. Oba su funkcionalni markeri Sertolijevih stanica, koje igraju važnu ulogu u spermatogenezi i odgovorne su za većinu rasta testisa prije puberteta. Za razliku od LH i FSH, ovi se markeri lako mjere prije puberteta. Za starije dječake s odgođenim pubertetom i sumnjom na sekundarni hipogonadizam, niske razine inhibina B, koji normalno raste u pubertetu, više ukazuju na sekundarni hipogonadizam nego na konstitucijsko kašnjenje.
Stimulacijskim testom humanim korionskim gonadotropinom (hCG) ispituje se postoji li i kakva je sekretorna sposobnost tkiva testisa. Više protokola postoji. U jednom protokolu, jednokratna doza hCG je 100 i.j./kg IM. hCG stimulates Leydig cells, as does LH, with which it shares a structural subunit, and stimulates testicular production of testosterone. Razina testosterona bi se nakon 3 do 4 dana trebala podvostručiti.
Liječenje
MUŠKI HIPOGONADIZAM U DJECE
Kriptorhizam se liječi rano, kako bi se otklonila mogućnost razvoja tumora u odrasloj dobi te zbog sprječavanja torzije testisa.
Kod sekundarnog hipogonadizma primarno se liječi osnovna bolest hipofize ili hipotalamusa. Općenito, cilj je supstitucija androgena niskom dozom koja se progresivno povećava tijekom 18 do 24 mjeseci. Liječenje se započinje u dobi primjerenoj za normalan početak puberteta, često oko 12. godine.
Adolescente s nedostatkom androgena treba liječiti testosteron enantatom ili cipionatom dugog djelovanja u dozi od 50 mg svakih 2 do 4 tjedna; doza se povećava tijekom 18 do 24 mjeseci. Isto tako, može se primijeniti transdermalni flaster ili gel kako dječaci postaju stariji. Izbor liječenja može se odrediti na temelju preferencija pacijenta, ali injekcije su poželjnije jer se doze povećavaju.
Liječenjem Kallmannova sindroma hCG–om može se korigirati kriptorhizam i uspostaviti plodnost. Pubertet se tipično inducira testosteronom u injekcijama ili gelu. Liječenje s GnRH dovodi do endogenog lučenja spolnih steroida, progresivne virilizacije te čak do fertilnosti.
U izoliranom nedostatku LH, testosteron, pretvorbom u estrogen putem aromataze, izaziva normalno zatvaranje epifiza.
Bolesnici s Prader-Willijevim sindromom mogu se liječiti hormonom rasta. Nekoliko je studija pokazalo da je ovo liječenje korisno.
Konstitucionalni zaostatak puberteta liječi se testosteronom u trajanju od 4 do 6 mjeseci. Nakon što je liječenje završilo, liječenje se prekida i razine testosterona se mjere nekoliko tjedana ili mjeseci kasnije da bih se razlučila privremena od stalnog nedostatka. Ako razina testosterona Ako endogeni pubertet nije započeo nakon dva ciklusa liječenja, velika je vjerojatnost da se radi o trajnom nedostatku i pacijenti se moraju ponovno procijeniti radi mogućih drugih uzroka hipogonadizma.
Ključne točke
Kod primarnog muškog hipogonadizma, kongenitalnog (ili rijetko stečenog) testikularni poremećaj narušava sintezu testosterona i/ili šteti sjemenskim kanalićima.
U sekundarnom muškom hipogonadizmu, kongenitalni ili stečeni poremećaji hipotalamusa ili hipofize uzrokuju manjak gonadotropina i neuspjeh u stimulaciji normalnih testisa; ovo se mora razlikovati od konstitucijskog kašnjenja.
Manifestacije i njihova nastanak uvelike variraju ovisno o tome kojoj je fazi sinteza testosterona zahvaćena.
Prenatalni manjak androgena može uzrokovati kliničku sliku u rasponu od djelomično ne-spuštenih testisa, mikrofalusa i dvosmislenog vanjskog spolovila do pojave normalnog ženskog vanjskog genitala.
Androgeni nedostatak koji se javlja za vrijeme očekivanog puberteta narušava sekundarni spolni razvoj.
Dijagnoza se postavlja mjerenjem razine testosterona,
Liječiti nadomjesnom hormonskom terapijom i operacijom kada je potrebno.