Nekoliko različitih znakova i simotoma može upućivati na neobično ili prekomjerno krvarenje. Pacijenti se mogu prezentirati neobjašnjivim epistaksama, menoragijama, produženim krvarenjem nakon neznatnih ozljeda, četkanja zubi ili čišćenja zubnim koncem, ili nakon traume. Drugi pacijenti mogu imati neobjašnjive kožne promjene, uključujući petehije (malo intradermalno krvarenje ili krvarenje sluznica), purpuru (područja krvarenja sluznice ili kože koja su veća od petehija), ekhimoze (modrice), ili telangiektazije (proširene male žile vidljive na koži ili sluznici). Neki kritično bolesni pacijenati mogu naglo krvariti nakon punkcije krvnih žila ili iz oštećenja kože i imaju ozbiljna krvarenja iz tih mjesta ili iz GI ili GU trakta. U nekih bolesnika, prvi znak je patološki nalaz laboratorijskih testova koji ukazuju na sklonost prekomjernom krvarenju koji se nađe slučajno.
Etiologija
Neki uzroci prekomjernog krvarenja
Nekoliko mehanizama može uzrokovati prekomjerno krvarenje (vidi tablicu Neki uzroci prekomjernog krvarenja), uključujući sljedeće:
Poremećaji trombocita mogu uključivati abnormalan broj trombocita (obično premalo trombocita, iako izuzetno povišen broj trombocita može biti povezan ili s trombozom ili pretjeranim krvarenjem), disfunkciju trombocita, ili oboje. Poremećaji zgrušavanja mogu biti stečeni ili nasljedni.
Sve u svemu, najčešći uzroci prekomjernog krvarenja uključuju
-
tešku trombocitopeniju
-
prekomjernu antikoagulantnu terapiju, npr. s varfarinom ili heparinom ili direktnim oralnim antikoagulansom
-
bolest jetre (neadekvatna proizvodnja čimbenika zgrušavanja)
Neki uzroci prekomjernog krvarenja
|
Kategorija
|
Primjeri
|
|---|
|
DIC = diseminirana intravaskularna koagulacija; NSAID = nesteroidni protuupalni lijekovi; VWF = von Willebrandov faktor.
|
|
poremećaji trombocita
|
|---|
|
Smanjen broj trombocita (kvantitativan poremećaj)
|
Nedovoljno stvaranje (npr, in leukemija, aplastična anemija, i mijelodisplastični sindrom)
Sekvestracija u slezeni (npr. ciroza s kongestivnom splenomegalijom)
Povećano uništavanje ili potrošnja trombocita (npr. imuna trombocitopenija [ITP], DIK, trombotična trombocitopenična purpura, hemolitičko-uremički sindrom, sepsa, i HIV infekcija)
Drug-induced destruction (eg, by heparin, quinidine, quinine, sulfonamides, sulfonylureas, or rifampin)
|
|
Povećan broj trombocita (kvantitativan poremećaj)
|
Esencijalna trombocitemija (povećani trombociti)
|
|
Disfunkcija trombocita (kvalitativan poremećaj)
|
Von Willebrandov bolest (neadekvatna adhezija trombocita posredovana vWF)
Disfunkcija izazvana lijekovima (npr. aspirinom, inhibitori P2Y12 [kagrelor, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor] ili NSAID)
Sistemski poremećaji (uremija;mijeloproliferativni poremećaj [zbog trombocitne razgradnje VWF-a kod jako visokih vrijednosti trombocita], mijelodisplastični sindrom, multipli mijelom)
|
|
Poremećaji koagulacije
|
|---|
|
Stečena
|
Vitamin K deficiency
Bolest jetre
Antikoagulantna terapija varfarinom, heparinom ili direktnim oralni inhibitori trombina ili fakotra Xa (npr, apiksiban, edoksaban i rivaroksaban)
DIK
|
|
Nasljedno
|
Hemofilija A (nedostatak faktora VIII)
Hemofilija B (nedostatak faktora IX)
|
|
Krvožilni poremećaji
|
|---|
|
Stečena
|
Deficijencija vitamina C(skorbut)
IgA vaskulitis
|
|
Nasljedno
|
Poremećaji vezivnog tkiva (npr, Ehlers-Danlosov sindrom, osteogenesis imperfecta, Marfanov sindrom)
Nasljedna hemoragijska telangiektazija
|
Procjena
Neki uzroci prekomjernog krvarenja
Anamneza
Anamneza sadašnje bolesti treba odrediti mjesta krvarenja, količinu i trajanje krvarenja te odnos krvarenje i bilo kojeg mogućeg precipitirajućeg događaja.
Osvrt na sustave treba usmjeriti na upite o krvarenjima iz drugih mjesta, osim onih koje bolesnik navodi (npr. pacijente koji se žale na laku pojavu modrica treba ispitati o čestim epistaksama, krvarenju zubnog mesa prilikom četkanja zubi, meleni, hemoptizi, krvi u stolici ili urinu). Pacijenti treba ispitati o simptomima mogućih uzroka, uključujući bol u trbuhu i proljev (GI bolesti); bol u zglobovima (poremećaji vezivnog tkiva); i amenoreja i jutarnje mučnine (trudnoća).
Anamneza prethodnih bolesti treba biti usmjerena na traženje poznatih sistemskih stanja povezanih s poremećajima trombocita ili zgrušavanja, posebno
Treba preispitati lijekove koje bolesnik uzima, osobito korištenje heparina, varfarina, P2Y12 inhibitora, novih oralnih inhibitora trombina i faktora Xa, aspirina i NSAID. Pacijenti koji uzimaju varfarin bi također trebali biti ispitani o unosu drugih lijekova i hrane (uključujući i biljnih dodataka) koji smanjuju metabolizam varfarina i na taj način povećavaju njegov antikoagulantni učinak.
Fizikalni pregled:
Vitalni znakovi i opći izgled mogu ukazati na hipovolemiju (tahikardija, hipotenzija, bljedilo, znojenje) ili infekciju (vrućica, tahikardija, hipotenzija sa sepsom).
Na koži i sluznicama (nos, usta, vagina) treba tražiti petehije, purpuru i telangiektazije. Gastrointestinalno krvarenje se često može identificirati dikitorektalnim pregledom. Znakovi krvarenja u dubljim tkivima mogu uključivati osjetljivost za vrijeme kretanja i lokalnu oteklinu, hematom mišića, a znakovi intrakranijalnog krvarenja, zbunjenost, ukočen vrat, fokalne neurološke abnormalnosti, ili kombinacije navedenog.
Karakterističnosti vezane za kroničnu prekomjerenu uporabu alkohola ili bolesti jetre su teleanagiektazije, ascites, splenomegalija (sekundarna uzrokovanaportalnom hipertenzijom),i žuticom.
Upozoravajući znakovi
Sljedeće je od posebne važnosti:
Interpretacija nalaza
Krvarenje u bolesnika koji uzimaju varfarin je vjerojatno, naročito u slučaju ako nedavno povećana doze ili dodatak lijeka ili hrane koji mogu interferirati s inaktivacijom. Telangiektazije na licu, usnama, oralnoj ili nazalnoj sluznici i vrhovima prstiju na rukama i nogama u bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom pretjeranog krvarenja vjerojatno ukazuju na nasljednu hemoragijčnu teleangiektaziju.
Krvarenja u površinska tkiva, kao što su koža i sluznica, ukazuju na kvantitativni ili kvalitativni poremećaj u trombocitima ili poremećaj krvnih žila (npr amiloidoza).
Krvarenje u duboka tkiva (npr. hemartroza, hematomi mišića, retroperitonealno krvarenje) ukazuje na poremećaj zgrušavanja (koagulopatije).
Obiteljska anamneza prekomjernih krvarenja ukazuje na nasljednu koagulopatiju(npr hemofilija),kvalitativni poremećaj trombocita, von Willebrand bolest (VWD), ili nasljedna hemoragijska teleangiektazija. Izostanak poznate obiteljske anamneze, međutim, ne isključuje naslijedni poremećaj hemostaze.
Krvarenje u pacijentice koja je trudna ili je nedavno rodila, osobe koja je u stanju šoka ili koja ima ozbiljnu infekciju ukazuje na diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK).
Krvavi proljevi i trombocitopenija kod pacijenata s visokom temperaturom i gastrointestinalnim simptomima ukazuje na hemolitički-uremički sindrom (HUS), koji se često povezuje s infekcijom Escherichia coli O157:H7 (ili drugim Shiga-sličnim toksin E. coli ).
U djeteta, palpabilan, purpurični osip na ekstenzornoj površini ekstremiteta upućuje na IgA vaskulitis, osobito ako je udružen s vrućicom, poliartralgijom ili GI simptomima.
Pacijenti kod kojih je poznata zloupotreba alkohola ili bolest jetre mogu imati koagulopatiju, splenomegaliju ili trombocitopeniju.
Pacijenti s anamnezom zloupotrebe IV droga ili mogućeg seksulanog izlaganja mogu imati HIV infekciju.
Pretrage
Većina bolesnika zahtjeva laboratorijsku obradu (vidi tablicu Laboratorijske pretrage za hemostazu). Inicijalni testovi jesu:
Skrining testovi procjenjuju komponente hemostaze, uključujući broj trombocita i plazmatske koagulacijske puteve(vidi sliku Putevi zgrušavanja krvi). Obično se određuje broj Tr, PV i PTV. Ako su nalazi abnormalni, specifični testovi otkrivaju defekt. Mjerenje degradacijskih produkata fibrinogena pokazuje aktiviranje fibrinoloze (obično sekundarno zbog prekomjerne koagulacije u DIK).
Protrombinsko vrijeme (PV) otkriva abnormalnosti vanjskog i zajedničkog puta koagulacije (plazmatski faktori VII, X, V, protrombin i fibrinogen). PV se izražava kao međunarodno normalizirani omjer (INR), tj. odnos PV pacijenta prema kontrolnoj laboratorijskoj vrijednosti, gdje INR kontrolira i kompenzira razlike između reagensa u različitim laboratorijima. Budući da postoje znatne razlike među komercijalnim reagensima i instrumentima, svaki laboratorij mora odrediti vlastite raspone PV i PTV; INR >1,5 ili PV ≥3 s duže od gornje granice laboratorijske normale obično je abnormalno i nalaže daljnju obradu. INR je važan u otkrivanju abnormalne koagulacije u raznim stanjima (npr, deficijencija vitamina K, bolesti jetre, DIK). Služi i za praćenje peroralne antikoagulantne terapije antagonistima K vitamina, npr. varfarin.
Parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTV) ispituje plazmu na otklone unutarnjeg i zajedničkog puta zgrušavanja (prekallikrein, kininogen visoke molekulske mase, faktori XII, XI, IX, VIII, X i V, protrombin, fibrinogen). APTV otkriva manjak svih faktora zgrušavanja osim F VII (mjeri ga PV) i F XIII. Tipičan referentni raspon iznosi 28 do 34 sek. Uredan rezultat govori da plazma sadrži najmanje 30% svih navedenih faktora koagulacije. Heparin produžava PTV pa ova pretraga često služi za praćenje terapije heparinom. U inhibitore koji produžavaju PTV ubrajaju se i autoprotutijela na F VIII (vidi takožer Hemofiilija i Poremećaji koagulacije uzrokovani cirkulirajućim protutijelima), kao i protutujela na komplekse proteun-fosfolipid (lupus antikoagulans—vidi također Trombotske poremećaje). Potonji je protutijelo protiv proteinsko-fosfolipidnih kompleksa koje se nalazi u plazmi pacijenata s sistemski eritematozni lupus i drugi autoimuni poremećaji (vidi također Trombotski poremećaji).
Produženje PV ili PTV može odražavati
Do produženja PV i PTV ne dolazi dok manjak jednog ili više odgovornih faktora ne dosegne 70%. Da bi se razlučio takav manjak od nazočnosti inhibitora, pretraga se ponavlja nakon miješanja ispitivane s normalnom plazmom u omjeru 1:1. Budući da takva smjesa sadrži najmanje 50% normalnih razina svih faktora zgrušavanja, ako se ne postigne skoro uredan nalaz produženje upućuje na prisutnost inhibitora u bolesnikovoj plazmi.
Test vremena krvarenja nije dovoljno ponovljiv da bi bio pouzdan za donošenje kliničke odluke.
Laboratorijske pretrage za hemostazu
|
Test
|
Uloga
|
|---|
|
ADP =adenzin difosfat; DIK = diseminirana intravaskularna koagulacija; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; VWD = von Willebrand disease; VWF = von Willebrand faktor.
|
|
Stvaranje početnih trombocitnih čepova
|
|---|
|
broj trombocita
|
utvrđuje se broj trombocita
|
|
Agregacija trombocita
|
Ocjenjuje adekvatnost odgovora trombocita fiziološko aktivirajnje (npr. kolagen, ADP arahidonska kiselina)
Otkriva abnormalne obrasce u nasljednim ili stečenim poremećajima funkcije trombocita
|
|
vWF antigen
|
Mjeri ukupnu koncentraciju VWF proteina u plazmi
|
|
sastav multimera vWF
|
Procjenjuje distribuciju VWF multimera u plazmi (npr. veliki multimeri nedostaju u varijantama VWD tipa 2)
|
|
Ristocetinska aglutinacija
|
Probir na velike VWF multimera vWF u plazmi bolesnika bogatoj trombocitima (često dio rutinske laboratorijske obrade VWD)
|
|
Aktivnost kofaktora ristocetina
|
Kvantificira velike multimere vWF u plazmi bolesnika pomoću formalinom fiksiranih testnih trombocita
|
|
Stvaranje fibrina
|
|---|
|
PV
|
Provjera faktora u vanjskim i uobičajenim putevima (faktori VII, X i V; protrombin [II]; i fibrinogen)
|
|
PTV
|
Provjere čimbenika u unutarnjim i zajedničkim putovima (prekalikrein; kininogen visoke molekularne težine; faktori XII, XI, IX, VIII, X i V; protrombin II]; i fibrinogen)
|
|
Specifični funkcionalni testovi faktora zgrušavanja
|
Određuje aktivnost specifičnog faktora zgrušavanja kao postotak normale
|
|
Trombinsko vrijeme
|
Procjenjuje posljednji korak koagulacije (trombinsko cijepanje fibrinogena u fibrin)
Produžuje se za heparin aktivacija antitrombina i u stanjima koja rezultiraju kvalitativnim abnormalnostima fibrinogena ili hipofibrinogenemije
|
|
Vrijeme reptilaze
|
Reptilaza (zmijski otrov) također aktivira fibrinogen u fibrin.
Ako je normalno, a trombinsko vrijeme produljeno, pruža pretpostavljeni dokaz da uzorak plazme sadrži heparin (npr. ostatak heparin nakon izvantjelesne premosnice ili u uzorku uzetom iz IV linije koja se drži otvorenom sa heparin ispiranje) jer vrijeme reptilaze ne utječe na heparin aktivacija antitrombina
|
|
Razina fibrinogena
|
Kvantificira fibrinogen u plazmi, koji je povećan u reakcijama akutne faze (na infekcije i upale) i smanjen u teškim bolestima jetre i teškom DIK-u
|
|
fibrinoliza
|
|---|
|
Stabilnost ugruška tijekom 24-satne inkubacije u slanoj otopini i u 5M urei
|
Liza ugrušaka događa se u fiziološkoj otopini ako je fibrinolitička aktivnost pretjerana ili u 5M urei ako je faktor XIII manjak
Treba se raditi kod pacijenata s neispravnim zacjeljivanjem rana ili čestim pobačajima
|
|
Aktivnost plazminogena
|
Kvantificira plazminogen u plazmi, koji je smanjen u bolesnika s kongenitalnom ranom pojavom venske tromboembolije (rijetko)
|
|
Alpha2-antiplazmin
|
Kvantificira razinu ovog inhibitora fibrinolize u plazmi, koja se može smanjiti u bolesnika s povećanom fibrinolizom i prekomjernim krvarenjem (rijetko)
|
|
Razgradni produkti fibrinogena/fibrina
|
Probir na DIK
Povećane razine nastaju ako plazmin cijepa fibrinogen ili fibrin in vivo (npr. kod DIK-a)
INadomjestilo ga je određivanje d-dimera
|
|
D-dimeri u plazmi
|
Mjeri se lateks aglutinacijskim testom monoklonskih protutijela ili ELISA testom
Ako je visoka, znači da je trombin stvoren in vivo s posljedičnim stvaranjem fibrina, aktivacijom faktora XIII enzima za umrežavanje i sekundarnom fibrinolizom
Ima praktičnu prednost što se može napraviti na plazmi koja sadrži citrate i stoga, za razliku od testa za proizvode razgradnje fibrina u serumu, ne zahtijeva zgrušavanje krvi u posebnoj epruveti za pripremu seruma bez zaostalog fibrinogena
Koristan je u dijagnostici DIK-a i in vivo tromboza (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija)
|
Uredni rezultati probirnih pretraga isključuju niz uzroka hemoraške dijateze. The main exceptions are VWD and hereditary hemorrhagic telangiectasia. VWD je stanje pri kojem često manjak faktora VIII nije toliki da bi produžio PTV. Pacijente koji imaju uredne rezultate probirnih pretraga, uz simptome i znakove krvarenja i pozitivnu obiteljsku anamnezu, treba testirati na VWD mjerenjem plazmatskog von Willebrand faktor (VWF) antigena, aktivnost kofaktora ristocetina (indirektni test za velike multimere VWF), sastav multimera VWF i razine faktora VIII.
Ako je prisutna trombocitopenija, razmaz periferne krvi često ukazuje na uzrok (vidi tablicu Nalaz perifernog razmaza krvi u trombocitopeniji). Ako je nalaz uredan, bolesnika treba testirati na infekciju HIV-om. Ako je rezultat HIV test negativan, a pacijent nije trudnica i ne uzima lijek za koji se zna da uzrokuje destrukciju trombocita, onda vjerojatni uzrok imuna trombocitopenija. Ako postoje znakovi hemolize (fragmentirane crvene krvne stanice na razmazu, smanjene vrijednosti hemoglobina), DIK, trombotička trombocitopenična purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS) bi se trebali uzeti u obzir,iako drugi hemolitički poremećaji mogu uzrokovati iste laboratorijske nalaze. HUS se javlja u bolesnika s hemoragijskim kolitisom. Coombsov test je negativan u TTP-u i HUS-u. Ako CKS i razmaz periferne krvi pokazuju druge citopenije ili abnormalne leukocite, a sumnja se na hematološke abnormalnosti više vrsta stanica, za dijagnozu je potrebna aspiracija i biopsija koštane srži.
Produženo APTV uz uredne trombocitie i PV ukazuje na hemofiliju A ili B. Indicirano je testiranje faktora VIII i IX. Inhibitori koji specifično produžuju PTV uključuju autoprotutijela na faktor VIII i protutijela na kompleks protein-fosfolipid (lupus antikoagulans). Klinički se sumnjaja postavi na prisutnost jednog od navedenih inhibitora kada se produženo PTV ne normalizirana, nakon miješanja s normalnom plazmom u omjeru 1: 1.
Produženo PV uz uredne trombocite i APTV ukazuje na nedostatak faktora VII. Kongenitalni manjak faktora VII je rijedak; međutim, kratki poluvijek života faktora VII u plazmi, uzrokuje smanjenje razine faktora VII brže od ostalih faktora zgrušavanja ovisnih o K vitaminu kod pacijenata počinju antikoagulantnu tearapiju varfarinom ili kod pacijenata s početnom bolesti jetre. Glavna mjesta proizvodnje proteina koagulacije uključuju endotelne stanice, uključujući one koje oblažu jetrene sinusoide. Endotelne stanice jetrenog sinusoida često su oštećene u različitim jetrenim poremećajima.
Produženo PV i APTV s trombocitopenijom ukazuje na DIK, osobito u kombinaciji s komplikacijama pri porodu, sepsom, karcinomom, ili šokom. Nalazi koji potvrđuju navedeno su povišene razine D-dimera (ili produkata razgradnje fibrina) i smanjene razine fibrinogena na serijskim kontrolama.
Produženo PV i APTV uz uredne trombocite ukazuje na bolesti jetre ili vitamin K deficijenciju ili antikoagulantnu terapiju varfarinom, nefrakcioniranim heparinom ili direktnim oralnim antikoagulansima koji inhibiraju trombin ili faktor Xa. Na bolest jetre se postavi sumnja na temelju anamneze, a potvrđuje se nalazom povišenih vrijednosti aminotransferaza i bilirubina. Preporučuje se testiranje na hepatitis.
Slikovne pretrage su često potrebne za otkrivanje okultnog krvarenja u bolesnika s poremećajima krvarenja. Na primjer, CT glave treba biti učiniti u bolesnika s teškim glavoboljama, ozljedom glave ili poremećajem stanja svijesti. CT abdomena je potreban u bolesnika s bolovima u trbuhu ili drugim nalazima koji ukazuju na intraperitonealno ili retroperitonealno krvarenje.
Liječenje
Neki uzroci prekomjernog krvarenja
Liječenje je usmjereno na osnovni poremećaj. Uz to treba korigirati hipovolemiju. Za žurno liječenje krvarenja uslijed još nedefinirane koagulopatije, do završetka dijagnostičkog postupka, treba infundirati svježe smrznutu plazmu jer sadrži sve faktore zgrušavanja.
Ključne točke
-
Na DIK treba posumnjati u bolesnika sa sepsom, šokom ili komplikacijama u trudnoći ili prilikom poroda.
-
Blaga disfunkcija trombocita uzrokovana aspirinom, P2Y12 inhibitorima ili NSAID je česta.
-
Lako nastajanje modrica bez drugih kliničkih manifestacija i uz uredne nalaze laboratorijskih pretraga je vjerojatno benigno.