Nekoliko različitih znakova i simotoma može upućivati na neobično ili prekomjerno krvarenje. Pacijenti se mogu prezentirati neobjašnjivim epistaksama, menoragijama, produženim krvarenjem nakon neznatnih ozljeda, četkanja zubi ili čišćenja zubnim koncem, ili nakon traume. Drugi pacijenti mogu imati neobjašnjive kožne promjene, uključujući petehije (malo intradermalno krvarenje ili krvarenje sluznica), purpuru (područja krvarenja sluznice ili kože koja su veća od petehija), ekhimoze (modrice), ili telangiektazije (proširene male žile vidljive na koži ili sluznici). Neki kritično bolesni pacijenati mogu naglo krvariti nakon punkcije krvnih žila ili iz oštećenja kože i imaju ozbiljna krvarenja iz tih mjesta ili iz GI ili GU trakta. U nekih bolesnika, prvi znak je patološki nalaz laboratorijskih testova koji ukazuju na sklonost prekomjernom krvarenju koji se nađe slučajno.
Etiologija
Nekoliko mehanizama može uzrokovati prekomjerno krvarenje (vidi tablicu Neki uzroci prekomjernog krvarenja), uključujući sljedeće:
Poremećaji trombocita mogu uključivati abnormalan broj trombocita (obično premalo trombocita, iako izuzetno povišen broj trombocita može biti povezan ili s trombozom ili pretjeranim krvarenjem), disfunkciju trombocita, ili oboje. Poremećaji zgrušavanja mogu biti stečeni ili nasljedni.
Sve u svemu, najčešći uzroci prekomjernog krvarenja uključuju
-
tešku trombocitopeniju
-
prekomjernu antikoagulantnu terapiju, npr. s varfarinom ili heparinom ili direktnim oralnim antikoagulansom
-
bolest jetre (neadekvatna proizvodnja čimbenika zgrušavanja)
Neki uzroci prekomjernog krvarenja
Kategorija
|
Primjeri
|
DIK = diseminirana intravaskularna koagulacija; VWF = von Willebrandov faktor.
|
Poremećaji trombocita
|
Smanjen broj trombocita (kvantitativan poremećaj)
|
Nedovoljna proizvodnja (npr. leukemija, aplastična anemija i neki mijelodisplastični sindromi)
Sekvestracija u slezeni (npr. ciroza s kongestivnom splenomegalijom)
Povećano uništavanje ili potrošnja trombocita (npr. imuna trombocitopenija [ITP], DIK, trombotična trombocitopenična purpura, hemolitičko-uremički sindrom, sepsa, i HIV infekcija)
Uništavanje inducirano lijekovima (npr. heparin, kinidin, kinin, sulfonamidi, sulfonilureja ili rifampin)
|
Povećan broj trombocita (kvantitativan poremećaj)
|
Esencijalna trombocitemija (tromboza može biti češća nego krvarenje)
|
Disfunkcija trombocita (kvalitativan poremećaj)
|
Von Willebrandov bolest (neadekvatna adhezija trombocita posredovana vWF)
Disfunkcija izazvana lijekovima (npr. aspirinom, inhibitori P2Y12 [kagrelor, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor] ili NSAID)
Sistemski poremećaji (uremija, povremeno, mijeloproliferativni ili mijelodisplastični sindromi, multipli mijelom)
|
Poremećaji zgrušavanja
|
Stečeni
|
Nedostatak K vitamina
Bolest jetre
Antikoagulantna terapija varfarinom, heparinom ili direktnim oralnim inhibitorima trombina i faktora Xa
DIK
|
Nasljedni
|
Hemofilija A (nedostatak faktora VIII)
Hemofilija B (nedostatak faktora IX)
|
Poremećaji krvnih žila
|
Stečeni
|
Nedostatak vitamina C
IgA vaskulitis
|
Nasljedni
|
Poremećaji vezivnog tkiva (npr, Ehlers-Danlosov sindrom, osteogenesis imperfecta, Marfanov sindrom)
Nasljedna hemoragična teleangiektazija
|
Obrada
Anamneza
Anamneza sadašnje bolesti treba odrediti mjesta krvarenja, količinu i trajanje krvarenja te odnos krvarenje i bilo kojeg mogućeg precipitirajućeg događaja.
Osvrt na sustave treba usmjeriti na upite o krvarenjima iz drugih mjesta, osim onih koje bolesnik navodi (npr. pacijente koji se žale na laku pojavu modrica treba ispitati o čestim epistaksama, krvarenju zubnog mesa prilikom četkanja zubi, meleni, hemoptizi, krvi u stolici ili urinu). Pacijenti treba ispitati o simptomima mogućih uzroka, uključujući bol u trbuhu i proljev (GI bolesti); bol u zglobovima (poremećaji vezivnog tkiva); i amenoreja i jutarnje mučnine (trudnoća).
Anamneza prethodnih bolesti treba biti usmjerena na traženje poznatih sistemskih stanja povezanih s poremećajima trombocita ili zgrušavanja, posebno
Treba preispitati lijekove koje bolesnik uzima, osobito korištenje heparina, varfarina, P2Y12 inhibitora, novih oralnih inhibitora trombina i faktora Xa, aspirina i NSAID. Pacijenti koji uzimaju varfarin bi također trebali biti ispitani o unosu drugih lijekova i hrane (uključujući i biljnih dodataka) koji smanjuju metabolizam varfarina i na taj način povećavaju njegov antikoagulantni učinak.
Fizikalni pregled:
Vitalni znakovi i opći izgled mogu ukazati na hipovolemiju (tahikardija, hipotenzija, bljedilo, znojenje) ili infekciju (vrućica, tahikardija, hipotenzija sa sepsom).
Na koži i sluznicama (nos, usta, vagina) treba tražiti petehije, purpuru i telangiektazije. Gastrointestinalno krvarenje se često može identificirati dikitorektalnim pregledom. Znakovi krvarenja u dubljim tkivima mogu uključivati osjetljivost za vrijeme kretanja i lokalnu oteklinu, hematom mišića, a znakovi intrakranijalnog krvarenja, zbunjenost, ukočen vrat, fokalne neurološke abnormalnosti, ili kombinacije navedenog.
Karakterističan nalaz zloupotrebe alkohola ili bolesti jetre su ascites, splenomegalija (sekundarno uslijed portalne hipertenzije) i žutica.
Upozoravajući znakovi
Sljedeće je od posebne važnosti:
-
znakovi hipovolemije ili hemoragijskog šoka
-
trudnoća ili nedavni porod
-
znakovi infekcije ili sepse
Interpretacija nalaza
Krvarenje u bolesnika koji uzimaju varfarin je vjerojatno, naročito u slučaju ako nedavno povećana doze ili dodatak lijeka ili hrane koji mogu interferirati s inaktivacijom. Telangiektazije na licu, usnama, oralnoj ili nazalnoj sluznici i vrhovima prstiju na rukama i nogama u bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom pretjeranog krvarenja vjerojatno ukazuju na nasljednu hemoragijčnu teleangiektaziju.
Krvarenje iz površinskih mjesta, uključujući kožu i sluznice, sugerira kvantitativni ili kvalitativni poremećaj trombocita ili poremećaj krvnih žila (npr. amiloidoza).
Krvarenje u duboka tkiva (npr. hemartroza, hematomi mišića, retroperitonealno krvarenje) ukazuje na poremećaj zgrušavanja (koagulopatije).
Obiteljska anamneza pretjeranog krvarenja ukazuje na naslijednu koagulopatiju (npr. hemofilija), kvalitativni poremećaj trombocita, tip Von Willebrandovove bolesti (VWD) ili nasljednu hemoragičnu teleangiektaziju. Izostanak poznate obiteljske anamneze, međutim, ne isključuje naslijedni poremećaj hemostaze.
Krvarenje u pacijentice koja je trudna ili je nedavno rodila, osobe koja je u stanju šoka ili koja ima ozbiljnu infekciju ukazuje na diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK).
Krvavi proljevi i trombocitipenija u pacijenta s vrućicom i GI simptomima ukazuje na hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koji je često povezan s infekcijom Escherichia coli O157:H7 (ili Šiga-nalik toksinom drugog tipa E. coli koja ga proizvodi ).
U djeteta, palpabilan, purpurični osip na ekstenzornoj površini ekstremiteta upućuje na IgA vaskulitis, osobito ako je udružen s vrućicom, poliartralgijom ili GI simptomima.
Pacijenti kod kojih je poznata zloupotreba alkohola ili bolest jetre mogu imati koagulopatiju, splenomegaliju ili trombocitopeniju.
Pacijenti s anamnezom zloupotrebe IV droga ili mogućeg seksulanog izlaganja mogu imati HIV infekciju.
Pretrage
Većina bolesnika zahtjeva laboratorijsku obradu (vidi tablicu Laboratorijske pretrage za hemostazu). Inicijalni testovi jesu:
Probirne pretrage procjenjuju sastavnice hemostaze, ukjučujući broj trombocita i plazmatske putove koagulacije (vidi sliku Putovi zgrušavanja krvi). Obično se određuje broj Tr, PV i PTV. Ako su nalazi abnormalni, specifični testovi otkrivaju defekt. Mjerenje degradacijskih produkata fibrinogena pokazuje aktiviranje fibrinoloze (obično sekundarno zbog prekomjerne koagulacije u DIK).
Protrombinsko vrijeme (PV) otkriva abnormalnosti vanjskog i zajedničkog puta koagulacije (plazmatski faktori VII, X, V, protrombin i fibrinogen). PV se izražava kao međunarodno normalizirani omjer (INR), tj. odnos PV pacijenta prema kontrolnoj laboratorijskoj vrijednosti, gdje INR kontrolira i kompenzira razlike između reagensa u različitim laboratorijima. Budući da postoje znatne razlike među komercijalnim reagensima i instrumentima, svaki laboratorij mora odrediti vlastite raspone PV i PTV; INR >1,5 ili PV ≥3 s duže od gornje granice laboratorijske normale obično je abnormalno i nalaže daljnju obradu. INR je vrijedna probirna pretraga za koagulacijske otklone u nizu stečenih stanja (npr., manjak vitamina K, bolest jetre, DIK). Služi i za praćenje peroralne antikoagulantne terapije antagonistima K vitamina, npr. varfarin.
Parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTV) ispituje plazmu na otklone unutarnjeg i zajedničkog puta zgrušavanja (prekallikrein, kininogen visoke molekulske mase, faktori XII, XI, IX, VIII, X i V, protrombin, fibrinogen). PTV otkriva manjak svih faktora zgrušavanja osim F VII (mjeri ga PV) i F XIII. Tipičan referentni raspon iznosi 28 do 34 sek. Uredan rezultat govori da plazma sadrži najmanje 30% svih navedenih faktora koagulacije. Heparin produžava PTV pa ova pretraga često služi za praćenje terapije heparinom. U inhibitore koji produžavaju PTV ubrajaju se i autoprotutijela na F VIII (vidi takožer Hemofiilija i Poremećaji koagulacije uzrokovani cirkulirajućim protutijelima), kao i protutujela na komplekse proteun-fosfolipid (lupus antikoagulans—vidi također Trombotske poremećaje).
Produženje PV ili PTV može odražavati
Do produženja PV i PTV ne dolazi dok manjak jednog ili više odgovornih faktora ne dosegne 70%. Da bi se razlučio takav manjak od nazočnosti inhibitora, pretraga se ponavlja nakon miješanja ispitivane s normalnom plazmom u omjeru 1:1. Budući da takva smjesa sadrži najmanje 50% normalnih razina svih faktora zgrušavanja, ako se ne postigne skoro uredan nalaz produženje upućuje na prisutnost inhibitora u bolesnikovoj plazmi.
Prethodno korišteni test vrijeme krvarenja je upitne pouzdanosti.
Laboratorijske pretrage za hemostazu
Test
|
Svrha
|
ADP =adenozindifosfat; DIK = diseminirana intravaskularna koagulacija; ELISA = enzimska imunoanaliza; VWD = Von Willebrandova bolest; VWF = Von Willebrandov faktor.
|
Stvaranje početnog trombocitnog čepa
|
Broj trombocita
|
utvrđuje se broj trombocita
|
Agregacija trombocita
|
Ocjenjuje adekvatnost odgovora trombocita fiziološko aktivirajnje (npr. kolagen, ADP arahidonska kiselina)
Ukazuje na nasljedne ili stečene funkcijske poremećaje trombocita
|
vWF antigen
|
Mjeri ukupnu koncentraciju proteina VWF u plazmi
|
sastav multimera vWF
|
Pokazuje distribuciju VWF multimera u plazmi (npr. velikih multimera nema u tipu 2 VWB)
|
Aglutiniranje uz ristocetin
|
Probir na velike VWF multimera vWF u plazmi bolesnika bogatoj trombocitima (često dio rutinske laboratorijske obrade VWD)
|
Aktivnost kofaktora ristocetina
|
Kvantificira velike multimere vWF u plazmi bolesnika pomoću formalinom fiksiranih testnih trombocita
|
Stvaranje fibrina
|
PV
|
Pretraga na faktore vanjskog i zajedničkog puta (faktore VII, X i V, protrombin i fibrinogen)
|
PTV
|
Pretraga na faktore unutarnjeg i zajedničkog puta (prekalikrein, kininogen visoke molekulske mase, faktore XII, XI, IX, VIII, X i V, protrombin i fibrinogen)
|
Specifične funkcijske pretrage na pojedine faktore zgrušavanja
|
Određuje aktivnost specifičnog faktora zgrušavanja kao postotak normale
|
Trombinsko vrijeme
|
Pretraga zadnjeg koraka u zgrušavanju (gdje trombin cijepa fibrinogen u fibrin)
Produžava ga heparinom izazvana aktivacija antitrombina te kvalitativne promjene fibrinogena odnosno hipofibrinogenemija
|
Reptilazno vrijeme
|
Ako je uredno uz produženo trombinsko vrijeme, ukazuje na prisustvo heparina u uzorku plazme (npr. ostatni heparin nakon vantjelesnog krvotoka, pri uzorkovanju krvi iz sistema čija se prohodnost osigurava bolusima heparina); jer na reptilazno vrijeme ne utječe antitrombin aktiviran heparinom
|
Fibrinogen
|
Kvantificira fibrinogen u plazmi, koji je povišen u reakcijama akutne faze, a snižen uz teške hepatopatije i teški DIK
|
Fibrinoliza
|
Stabilnost ugruška uz 24 h inkubaciju u 0,9% NaCl–u i 5 mol/L ureji
|
Ako je fibrinoliza pretjerana dolazi do otapanja ugruška u fiziološkoj otopini, a u 5 mol ureji ako nedostaje faktor XIII.
Traži se pri lošem zarastanju rana ili učestalim spontanim pobačajima
|
Aktivnost plazminogena
|
Kvantificira plazminogen u plazmi, koji je snižen u bolesnika s urođenom, ranom sklonošću venskim tromboembolijama (rijetko)
|
Alpha
2-antiplazmin
|
Kvantificira razinu ovog inhibitora fibrinolize u plazmi, koja je snižena u bolesnika s pretjeranim krvarenjem zbog pojačane fibrinolize (rijetko)
|
Razgradni produkti fibrinogena/fibrina
|
Probir na DIK
Razine povišene djelovanjem plazmina na fibrinogen ili fibrin in vivo (npr. DIK)
INadomjestilo ga je određivanje d-dimera
|
D-dimeri u plazmi
|
Mjere se aglutinacijom monoklonskih protutijela na lateksu ili pomoću ELISA
Visoke vrijednosti govore za in vivo stvaranje trombina, aktiviranje faktora XIII i sekundarnu fibrinolizu.
Praktična prednost je u korištenju citrirane plazme; za razliku od analize razgradnih produkata ne treba prvo zgrušati krv u posebnoj epruveti radi dobivanja seruma bez ostatnog fibrinogena.
Korisna je u dijagnostici DIK i in vivo tromboze (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija), osobito je osjetljiva ELISA inačica
|
Uredni rezultati probirnih pretraga isključuju niz uzroka hemoraške dijateze. Glavne iznimke su VWD i nasljedna hemoragijčna teleangiektazija. VWD je stanje pri kojem često manjak faktora VIII nije toliki da bi produžio PTV. Pacijente koji imaju uredne rezultate probirnih pretraga, uz simptome i znakove krvarenja i pozitivnu obiteljsku anamnezu, treba testirati na VWD mjerenjem plazmatskog von Willebrand faktor (VWF) antigena, aktivnost kofaktora ristocetina (indirektni test za velike multimere VWF), sastav multimera VWF i razine faktora VIII.
Ako je prisutna trombocitopenija, razmaz periferne krvi često ukazuje na uzrok (vidi tablicu Nalaz perifernog razmaza krvi u trombocitopeniji). Ako je nalaz uredan, bolesnika treba testirati na infekciju HIV-om. Ako je rezultat HIV test negativan, a pacijent nije trudnica i ne uzima lijek za koji se zna da uzrokuje destrukciju trombocita, onda vjerojatni uzrok imuna trombocitopenija. Ako postoje znakovi hemolize (fragmentirani eritrociti na razmazu periferne krvi, snižen Hb), postoji sumnja na trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) ili hemolitično uremijčni sindrom (HUS), iako ponekad drugi hemolitički poremećaji mogu uzrokovati takve rezultate. HUS se javlja u bolesnika s hemoragijskim kolitisom. Coombsov test je negativan u TTP-u i HUS-u. Ako CKS i razmaz periferne krvi pokazuju druge citopenije ili abnormalne leukocite, a sumnja se na hematološke abnormalnosti više vrsta stanica, za dijagnozu je potrebna aspiracija i biopsija koštane srži.
Produženo PTV uz uredne trombocitie i PV ukazuje na hemofiliju A ili B. Indicirano je testiranje faktora VIII i IX. Inhibitori koji specifično produžuju PTV uključuju autoprotutijela na faktor VIII i protutijela na kompleks protein-fosfolipid (lupus antikoagulans). Klinički se sumnjaja postavi na prisutnost jednog od navedenih inhibitora kada se produženo PTV ne normalizirana, nakon miješanja s normalnom plazmom u omjeru 1: 1.
Produženo PV uz uredne trombocite i PTV ukazuje na nedostatak faktora VII. Kongenitalni manjak faktora VII je rijedak; međutim, kratki poluvijek života faktora VII u plazmi, uzrokuje smanjenje razine faktora VII brže od ostalih faktora zgrušavanja ovisnih o K vitaminu kod pacijenata počinju antikoagulantnu tearapiju varfarinom ili kod pacijenata s početnom bolesti jetre.
Produženo PV i PTV s trombocitopenijom ukazuje na DIK, osobito u kombinaciji s komplikacijama pri porodu, sepsom, karcinomom, ili šokom. Potvrda je nalaz povišene razine d-dimera (ili razgradnih produkata fibrina) i smanjene razine fibrinogena u plazmi serijskim testiranjem.
Produženo PV ili PTV s urednim trombocitima ojavlja se kod bolesti jetre ili manjka K vitamina ili tijekom antikoagulantne terapije varfarinom, nefrakcioniranim heparinom, ili direktnim oralnim antikoagulansima koji inhibiraju trombin ili faktor Xa. Na bolest jetre se postavi sumnja na temelju anamneze, a potvrđuje se nalazom povišenih vrijednosti aminotransferaza i bilirubina. Preporučuje se testiranje na hepatitis.
Slikovne pretrage su često potrebne za otkrivanje okultnog krvarenja u bolesnika s poremećajima krvarenja. Na primjer, CT glave treba biti učiniti u bolesnika s teškim glavoboljama, ozljedom glave ili poremećajem stanja svijesti. CT abdomena je potreban u bolesnika s bolovima u trbuhu ili drugim nalazima koji ukazuju na intraperitonealno ili retroperitonealno krvarenje.
Liječenje
Liječenje je usmjereno na osnovnu bolest i hipovolemiju. Za žurno liječenje krvarenja uslijed još nedefinirane koagulopatije, do završetka dijagnostičkog postupka, treba infundirati svježe smrznutu plazmu jer sadrži sve faktore zgrušavanja.
Ključne točke
-
Na DIK treba posumnjati u bolesnika sa sepsom, šokom ili komplikacijama u trudnoći ili prilikom poroda.
-
Blaga disfunkcija trombocita uzrokovana aspirinom, P2Y12 inhibitorima ili NSAID je česta.
-
Lako nastajanje modrica bez drugih kliničkih manifestacija i uz uredne nalaze laboratorijskih pretraga je vjerojatno benigno.