Nekoliko razreda lijekova i lijekovi pojedinačno se mogu koristiti za liječenje depresije:
Pri izboru lijeka treba se rukovoditi prošlim odgovorom na specifični antidepresiv. U svim ostalim slučajevima, prvi lijek izbora su obično SIPPS. Premda su različiti SIPPS u tipičnim slučajevima jednako učinkoviti, određena svojstva tih lijekova čine ih više ili manje pogodnima za pojedinog bolesnika (vidi tablicu).
Antidepresivi i suicidalni rizik
Bolesnike i njihove bližnje bi trebalo upozoriti da poneki bolesnici mogu unutar tjedan dana od početka primjene antidepresiva ili prilikom povećanja doze antidepresiva osjetiti pojačanu uznemirenost, depresiju i tjeskobu; simptome koji se i u daljnjem tijeku liječenja pogoršavaju treba prijaviti liječniku. Ukoliko se opisano stanje pogoršanja ne prepozna i hitno ne liječi neki bolesnici, osobito djeca i adolescenti, mogu postati pojačano suicidalni, zbog čega je potreban pomni nadzor.
Nekoliko analiza iz FDA baze podataka ispitivanja sponzoriranih od strane industrije dovelo je do nastanka upozorenja da su antidepresivi općenito povezani s povećanim rizikom od pojave suicidalnih ideja i pokušaja suicida u bolesnika dobi ≤ 24 godina. Naknadne analize FDA i drugih podataka postavile su sumnju na valjanost tog zaključka (1).
Dokazi sugeriraju da se rizik od suicida ne razlikuje među razredima antidepresiva, uključujući SIPPS, inhibitore ponovne pohrane serotonina-noradrenalina, tricikličke antidepresive i inhibitore monoaminooksidaze. Dokazi nisu adekvatni da bi se odredio rizik za pojedinačni specifični antidepresiv.
Literatura
-
1. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et alGibbons RD, Brown CH, Hur K i sur.: Suicidalne misli i ponašanje kod liječenja antidepresivima: ponovna analiza randomiziranih placebo kontroliranih studija fluoksetina i venlafaksina. Arch Gen Psychiatry 69(6):580–587, 2012. Clarification and additional informationPojašnjenje i dodatne informacije. Arch Gen Psychiatry 70(8):881, 2013.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS):
Ovi lijekovi sprječavaju ponovnu pohranu serotonina (5-hidroksitriptamina [5-HT]). U SIPPS spadaju citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin i vilazodon. Premda ovi lijekovi imaju isti mehanizam djelovanja, razlike u njihovim kliničkim svojstvima čine razliku u odabiru. SIPPS-i imaju širok terapijski raspon; relativno se lako primjenjuju, a potreba podešavanja doze je mala (osim za fluvoksamin).
Sprječavajući presinaptičku ponovnu pohranu 5-HT-a, SIPPS-i dovode do više 5-HT-a za stimulaciju postsinaptičkih 5-HT receptora. SIPPS-i imaju selektivno djelovanje na 5-HT sustav, ali nisu specifični za različite 5-HT receptore. Oni stimuliraju 5-HT1 receptore s antidepresivnim i anksiolitičkim učincima, ali također stimuliraju 5-HT2 receptore time uzrokujući anksioznost, nesanicu i seksualnu disfunkciju te 5–HT3 receptore često uzrokujući mučninu i glavobolju. Zbog toga, paradoksalno, SIPPS-i mogu i ublažiti i uzrokovati anksioznost.
Pojedini bolesnici se unutar tjedan dana od početka primjene SIPPS-a ili prilikom povećavanja doze mogu doimati pojačano agitirani, depresivni ili anksiozni te postoji zabrinutost oko SIPPS-a i potencijalnog suicidalnog rizika.
Seksualna disfunkcija (osobito poteškoće postizanja orgazma, no i smanjen libido i erektilna disfunkcija) se javlja u ≥ 1/3 bolesnika. Neki SIPPS-i uzrokuju debljanje. Drugi, osobito fluoksetin, mogu uzrokovati anoreksiju tijekom prvih nekoliko mjeseci uzimanja. SIPPS-i imaju određene antikolinergičke, adrenolitičke učinke i učinke na srčanu provodljivost. Sedacija je minimalna ili nepostojeća, no u ranim tjednima liječenja pojedini bolesnici mogu biti skloni dnevnoj pospanosti. U nekih bolesnika dolazi do mekše stolice ili proljeva.
Interakcije lijekova su rijetke; međutim fluoksetin, paroksetin i fluvoksamin mogu inhibirati izoenzime citokrom P-450 (CYP450), što može dovesti do ozbiljnih interakcija lijekova. Primjerice, ovi lijekovi mogu inhibirati metabolizam određenih β-blokatora kao što su propranolol i metoprolol, što potencijalno može rezultirati hipotenzijom i bradikardijom.
Simptomi ustezanja (npr. razdražljivost, anksioznost, mučnina) se mogu javiti ako se uzimanje lijeka naglo prekinulo; takvi učinci su manje vjerojatni s fluoksetinom.
Modulatori serotonina (blokatori 5-HT2)
Ovi lijekovi blokiraju primarno 5-HT2 receptor i sprječavaju ponovnu pohranu 5–HT-a i noradrenalina. Modulatori serotonina uključuju:
Modulatori serotonina imaju antidepresivne i anksiolitičke učinke, ali ne uzrokuju seksualnu disfunkciju.
Trazodon ne inhibira presinaptičku ponovnu pohranu 5-HT-a. Može uzrokovati prijapizam (u 1/1000 slučajeva) te kao α1–noradrenergični blokator može uzrokovati ortostatsku (posturalnu) hipotenziju. Ima jako sedacijsko djelovanje, stoga je njegova primjena u antidepresivnim dozama (>200 mg/dan) ograničena. Najčešće se primjenjuje u bolesnika s depresijom praćenom nesanicom, u dozi od 50 do 100 mg prije spavanja.
Mirtazapin inhibira ponovnu pohranu 5-HT-a i blokira α2-adrenergične autoreceptore kao i 5-HT2 i 5-HT3 receptore. Rezultat je povećana serotonergička i noradrenergička funkcija bez seksualne disfunkcije ili mučnine. Nema srčanih nuspojava, ima minimalnu interakciju s jetrenim enzimima koji metaboliziraju lijekove i općenito se dobro podnosi, iako izaziva sedaciju i debljanje posredstvom H1 (histaminske) blokade.
Inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina
Ovi lijekovi (npr. desvenlafaksin, duloksetin, levomilnacipran, venlafaksin, vortioksetin) imaju dvojni 5-HT i noradrenergički mehanizam djelovanja, kao što imaju i triciklički antidepresivi.
Međutim, njihova toksičnost je bliža onoj SIPPS-a. Najčešća nuspojava tijekom prva 2 tjedna je mučnina. Međutim, ako se lijek naglo ukine, često se pojavljuju simptomi ustezanja (razdražljivost, anksioznost, mučnina).
Duloksetin je po učinkovitosti i neželjenim učincima sličan venlafaksinu.
Do sada nerazjašnjenim mehanizmima ovaj razred lijekova povoljno utječe na katekolaminergičnu, dopaminergičnu i noradrenergičnu funkciju te ne utječe na 5-HT sustav.
Bupropion je trenutno jedini lijek iz ove skupine. Može pomoći depresivnim bolesnicima s istodobnim deficitom pažnje/hiperaktivnim poremećajem, ovisnicima o kokainu i osobama koje pokušavaju prestati pušiti. Bupropion vrlo rijetko u bolesnika uzrokuje hipertenziju, a drugih učinaka na kardiovaskularni sustav nema. U 0,4% bolesnika koji uzimaju doze >150 mg 3×/dan (ili >200 mg s postupnim otpuštanjem [SR] 2×/dan ili >450 mg s produljenim otpuštanjem [XR] 1×/dan) može izazvati konvulzije; rizik je povećan kod bolesnika s bulimijom. Bupropion nema nepoželjne seksualne učinke i ima vrlo slabu interakciju s istodobno primjenjivanim lijekovima, premda inhibira jetreni enzim CYP2D6. Agitacija, koja je česta, se može prilično ublažiti primjenom pripravka s postupnim ili produljenim otpuštanjem.
Heterociklički antidepresivi
Ova skupina lijekova, koja je prije predstavljala temelj liječenja, obuhvaća tricikličke (tercijarne amine amitriptilin i imipramin i njihove sekundarne aminske metabolite nortriptilin i desipramin), modificirane tricikličke i tetracikličke antidepresive.
Heterociklički antidepresivi akutno povećavaju dostupnost ponajprije noradrenalina i u određenoj mjeri 5-HT-a blokirajući ponovnu pohranu u sinaptičkoj pukotini. Dugotrajna primjena slabi α1-adrenergične receptore na postsinaptičkoj membrani što je mogući zajednički put njihovog antidepresivnog djelovanja.
Premda su učinkoviti, ovi se lijekovi u današnje vrijeme rijetko primjenjuju jer je predoziranje toksično i jer imaju više nuspojava od ostalih antidepresiva. Česte nuspojave su posljedica njihove muskarinske blokade, histaminske blokade i α1-adrenolitičkog djelovanja. Mnogi heterociklici imaju jake antikolinergičke osobine i stoga nisu pogodni za primjenu u starijih i u bolesnika s hipertrofijom prostate, glaukomom ili kroničnom opstipacijom. Svi heterociklici, osobito maprotilin i klomipramin, snižavaju prag za razvoj konvulzija.
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)
Ovi lijekovi inhibiraju oksidativnu deaminaciju 3 skupine biogenih amina (noradrenalina, dopamina i 5-HT-a) i drugih feniletilamina.
Njihova primarna vrijednost je u liječenju refraktorne ili atipične depresije kada su SIPPS-i, triciklički antidepresivi, a ponekad čak i elektrokonvulzivna terapija, neučinkoviti.
MAOI koji su na tržištu SAD-a dostupni kao antidepresivi (npr. fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid) su ireverzibilni i neselektivni (inhibiraju MAO-A i MAO-B). Drugi MAO (selegilin), koji inhibira samo MAO-B u nižim dozama, dostupan je u obliku transdermalnog flastera.
Ukoliko se MAOI koji inhibiraju MAO-A i MAO-B istodobno unose sa simpatomimetičkim lijekovima ili hranom koja sadrži tiramin ili dopamin, može se javiti hipertenzivna kriza. Ovaj učinak se naziva "reakcijom sira", jer zreli sir ima visoku koncentraciju tiramina. Zbog zabrinutosti oko ove reakcije MAOI se rjeđe primjenjuju. Niža doza selegilin flastera se smatra sigurnom za upotrebu bez posebnih ograničenja u prehrani, osim ako doza mora biti viša od početne (flaster od 6 mg). Selektivniji i reverzibilniji MAOI (npr. moklobemid, befloksaton) koji inhibiraju MAO-A su bez opisanih interakcija, no još nisu dostupni u SAD-u.
U sprječavanju hipertenzije i febrilnih kriza bolesnici koji uzimaju MAOI trebaju izbjegavati simpatomimetičke lijekove (npr. pseudoefedrin), dekstrometorfan, rezerpin i meperidin, kao i pivo od ječma, Chianti crno vino, šeri, likere i prezrelu hranu koja sadrži tiramin ili dopamin (npr. fava grah ili bob, ekstrakte kvasca, konzervirane smokve, grožđice, jogurt, sir, kiselo vrhnje, soja sos, ukiseljene haringe, kavijar, jetra, kore banane, izrazito omekšano meso). Bolesnicima se može preporučiti da imaju pri ruci tablete 25 mg klorpromazina te da čim se pojave znakovi hipertenzivne reakcije uzmu 1 ili 2 tablete na putu do najbliže zdravstvene ustanove.
Česte nuspojave su erektilna disfunkcija (najrjeđa uz tranilcipromin), anksioznost, mučnina, omaglica, nesanica, edem stopala i debljanje.
MAOI se ne smiju koristiti s drugim skupinama antidepresiva te treba proći najmanje 2 tjedna (5 tjedana kod fluoksetina koji ima dugo vrijeme poluživota) između upotrebe 2 razreda lijekova. Primijenjeni s antidepresivima koji utječu na 5-HT sustav (npr. SIPPS-i), MAOI mogu uzrokovati maligni neuroleptički sindrom (malignu hipertermiju, razgradnju mišića, zatajenje bubrega, konvulzije i kao krajnju posljedicu smrt).
Bolesnike koji uzimaju MAOI, a kojima su potrebni antiastmatici, antialergici, lokalna ili opća anestezija, treba liječiti psihijatar u suradnji s internistom, stomatologom ili anesteziologom s iskustvom u neuropsihofarmakologiji.
Melatonergički antidepresivi
Agomelatin je melatonergički (MT1/MT2) agonist i antagonist 5-HT2C receptora. Koristi se u liječenju velikih depresivnih epizoda.
Agomelatin ima manje nuspojava od većine antidepresiva i ne uzrokuje dnevnu sedaciju, nesanicu, debljanje ili seksualnu disfunkciju. Ne stvara ovisnost i ne prouzrokuje simptome sustezanja nakon prestanka uzimanja. Može dovesti do glavobolje, mučnine i proljeva. Može povećati razinu jetrenih enzima zbog čega se preporučuje određivanje njihove razine prije započinjanja terapije te praćenje svakih 6 tjedana. Kontraindiciran je u bolesnika s disfunkcijom jetre.
Uzima se neposredno prije spavanja u dozi od 25 mg.
Izbor i primjena antidepresiva
Pri izboru lijeka treba se voditi prošlim odgovorom na specifični antidepresiv. U svim drugim slučajevima, prvi lijek izbora su SIPPS. Premda su različiti SIPPS-i u tipičnim slučajevima jednako učinkoviti, određena svojstva lijekova ih čine više ili manje pogodnima za određenog bolesnika (vidi tablicu).
Antidepresivi
|
Lijek
|
Početna doza*
|
Raspon terapijske doze
|
Mjere opreza
|
|
* Svi se lijekovi primjenjuju oralno, osim selegilina koji se primjenjuje transdermalno.
|
|
†Simptomi ustezanja uključuju mučninu, zimicu, bolove u mišićima, vrtoglavicu, tjeskobu, razdražljivost, nesanicu i umor.
|
|
CR = kontinuirano otpuštanje; CYP450 = citokrom P-450; HCA = heterociklički antidepresivi; 5-HT = 5-hidroksitriptamin (serotonin); MAOI = inhibitori monoaminooksidaze; SR = prilagođeno oslobađanje; SIPPS = selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina; XL = produljeno oslobađanje; XR = produljeno oslobađanje.
|
|
SIPPS
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati † uzrokuju simptome ustezanja (manja vjerojatnost s fluoksetinom)
|
|
Citalopram
|
20 mg 1 ×/dan
|
20-40 mg
|
Slabiji potencijal interakcije s lijekovima uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
Rizik produljenja QT-intervala koji ograničava dozu na ≤ 40 mg/dan
|
|
Escitalopram
|
10 mg 1 ×/dan
|
10-20 mg
|
Slabiji potencijal interakcije s lijekovima uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
|
|
Fluoksetin
|
10 mg 1 ×/dan
|
20-60 mg
|
Vrlo dug poluživot
Manja vjerojatnost uzrokovanja simptoma ustezanja†
Jedini antidepresiv koji se pokazao učinkovitim kod primjene u djece
|
|
Fluvoksamin
|
50 mg 1 ×/dan
|
100-200 mg
|
Može klinički značajno povisiti razinu teofilina, varfarina i klozapina u krvi
Postoji mogućnost interakcije njegovih aktivnih metabolita sa HCA, karbamazepinom, antipsihoticima ili IC antiaritmicima
Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu
|
|
Paroksetin
|
20 mg 1 ×/dan
25 mg CR 1 ×/dan
|
20-50 mg
25-62.5 mg CR
|
Postoji mogućnost interakcije njegovih aktivnih metabolita sa HCA, karbamazepinom, antipsihoticima ili IC antiaritmicima
Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu
Od svih SIPPS-a uzrokuje najveći porast tjelesne težine
|
|
Sertralin
|
50 mg 1 ×/dan
|
50-200 mg
|
Od svih SIPPS-a ima najveću učestalost pojave rijetke stolice
|
|
Vilazodon
|
10 mg per os 1 ×/dan 7 dana, a zatim se povećava do 20 mg dnevno tijekom 7 dana
|
10-40 mg (titrirati za 5-10 mg tijekom 7 dana)
|
Može povećati rizik od krvarenja ako se uzima s aspirinom, drugim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na koagulaciju
Ne smije se naglo prekinuti uzimanje; dozu treba smanjiti postupno
|
|
Modulatori serotonina (blokatori 5-HT2)
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
|
|
Mirtazapin
|
15 mg jednom / dan
|
15-45 mg
|
Uzrokuje debljanje i sedaciju
Ima manje seksualnih nuspojava nego SIPPS-i i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina
|
|
Trazodon
|
50 mg 3 ×/dan
|
150-300 mg
|
Može uzrokovati prijapizam
Može izazvati ortostatske hipotenzije
|
|
Inhibitori ponovne pohrane serotonina-noradrenalina
|
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
|
|
Desvenlafaksin
|
50 mg 1 ×/dan
|
50-100 mg
|
Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili srčanog ritma (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i srčanog ritma tijekom uzimanja lijeka)
|
|
Duloksetin
|
20 mg 2×/dan
|
60-120 mg
|
Umjeren, o dozi ovisan porast sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka
Može uzrokovati blago otežan početak mokrenja u muškaraca
Slabiji potencijal interakcije s lijekovima uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
|
|
Levomilnacipran
|
20 mg 1 ×/dan tijekom 2 dana, a zatim 40 mg 1 ×/dan
|
40-120 mg (povećanje doze u koracima od 40 mg/dan u razmacima od ≥ 2 dana; ne prelaziti 120 mg/dan)
|
Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili srčanog ritma (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i srčanog ritma tijekom uzimanja lijeka)
Može povećati rizik od krvarenja ukoliko se uzima s aspirinom, ostalim NSAR i antikoagulansima
Može uzrokovati otežani početak mokrenja ili retenciju (oprez potreban u bolesnika s opstruktivnim urinarnim poremećajima; zaustaviti primjenu lijeka ukoliko se razviju simptomi)
|
|
Venlafaksin
|
25 mg 3 ×/dan
37.5 mg XR 1 ×/dan
|
75-375 mg
72-225 mg XR
|
Umjeren, o dozi ovisan porast dijastoličkog krvnog tlaka
Dvojno noradrenalinsko i 5-HT djelovanje na oko 150 mg
Rijetko, porast sistoličkog krvnog tlaka (neovisno o dozi)
Pri prestanku uzimanja sporo smanjivati dozu
Slabiji potencijal interakcije s lijekovima uslijed manjeg učinka na izoenzime CYP450
|
|
Vortioksetin
|
5-10 mg 1 ×/dan
|
10-20 mg
|
Povećan rizik od krvarenja kada se uzima u kombinaciji s aspirinom, ostalim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na koagulaciju ili krvarenje
|
|
Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina-dopamina
|
|
Bupropion
|
100 mg 2 ×/dan
150 mg SR 1 ×/dan
150 mg XL 1 ×/dan
|
200-450 mg
|
Kontraindiciran u bolesnika s bulimijom i sklonošću konvulzijama
Moguće interakcije s HCA, što povećava rizik za konvulzije
Ovisno o dozi može uzrokovati o gubitak nedavnog pamćenja
|
|
Heterociklički antidepresivi
|
Kontraindicirani u bolesnika s koronarnom bolešću, određenim aritmijama, glaukomom zatvorenog kuta, dobroćudnom hipertrofijom prostate i ezofagealnom hijatus hernijom
Mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju koja vodi do padova i fraktura, mogu pojačati učinak alkohola te povisiti razine antipsihotika u krvi
Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja
Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno
|
|
Amitriptilin
|
50 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
Amoksapin
|
50 mg 2 ×/dan
|
150-400 mg
|
Može imati ekstrapiramidalne nuspojave
|
|
Klomipramin
|
25 mg 1 ×/dan
|
100-250 mg
|
U dozama > 250 mg/dan snižava prag za razvoj konvulzija
|
|
Desipramin
|
25 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
—
|
|
Doksepin
|
25 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
Imipramin
|
25 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Može uzrokovati pretjerano znojenje i noćne more
|
|
Maprotilin
|
75 mg 1 ×/dan
|
150-225 mg
|
Povećan rizik od konvulzija pri brzom povećanju doze kod visokih doza
|
|
Nortriptilin
|
25 mg 1 ×/dan
|
50-150 mg
|
Učinkovit unutar terapijskih granica
|
|
Protriptilin
|
5 mg 3 ×/dan
|
15-60 mg
|
Ima dug poluživot (74 h)
|
|
Trimipramin
|
50 mg 1 ×/dan
|
150-300 mg
|
Uzrokuje porast tjelesne težine
|
|
MAOI
|
Moguć serotonergički sindrom kada se primjenjuju u kombinaciji sa SIPPS
Moguća hipertenzivna kriza kada se primjenjuju s drugim antidepresivima, simpatomimeticima, određenom hranom i pićima
Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno
|
|
Izokarboksazid
|
10 mg 2 ×/dan
|
30-60 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
|
|
Fenelzin
|
15 mg 3 ×/dan
|
45-90 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
|
|
Selegilin, transdermalno
|
6 mg 1 ×/dan
|
12 mg
|
Može izazvati reakciju na mjestu primjene i nesanicu
|
|
Tranilcipromin
|
10 mg 2 ×/dan
|
30-60 mg
|
Uzrokuje ortostatsku hipotenziju
Ima stimulacijske učinke amfetaminskog tipa i umjeren potencijal stvaranja ovisnosti
|
|
Melatonergički antidepresivi
|
|
Agomelatin (antagonist 5-HT2C receptora)
|
25 mg 1 ×/dan prije spavanja
|
25-50 mg
|
Treba odmah prekinuti uzimanje ako se razviju simptomi ili znakovi mogućeg oštećenja jetre ili ako se transaminaze u serumu povećaju na > 3 puta od gornje referentne granice
|
Ukoliko je jedan SIPPS nedjelotvoran može se zamijeniti s drugim SIPPS-om ili antidepresivom druge skupine. Tranilcipromin 20 do 30 mg dva puta dnevno per os je često učinkovit kod depresije refraktorne na uzastopne pokušaje liječenja drugim antidepresivima; lijek treba prepisati liječnik s iskustvom u primjeni MAOI. Psihološka podrška bolesnika i bližnjih je posebice važna kod refraktornih slučajeva.
Nesanica, česta nuspojava SIPPS-a, se liječi smanjenjem doze ili dodavanjem niske doze trazodona ili drugog sedirajućeg antidepresiva. Početna mučnina i rijetka stolica se ubrzo povlače, no pulsirajuće glavobolje koje se ne smiruju nalažu promjenu skupine lijeka. S primjenom SIPPS-a treba prestati ukoliko se javi agitacija. Ukoliko se tijekom liječenja sa SIPPS-ima jave smanjeni libido, impotencija ili anorgazmija, treba pokušati sa smanjenjem doze ili zamijenom za lijek iz skupine serotoninskih modulatora ili inhibitora ponovne pohrane noradrenalina-dopamina.
SIPPS-i se trebaju uzimati ujutro, jer na većinu depresivnih bolesnika imaju stimulirajući učinak. Primjena čitave doze heterocikličkog antidepresiva prije spavanja obično smanjuje potrebu za sedativima, umanjuje nuspojave tijekom dana i poboljšava suradljivost. MAOI se obično primjenjuju ujutro i u rano poslijepodne kako bi se izbjegla pretjerana stimulacija.
Do terapijskog učinka kod većine skupina antidepresiva obično dolazi za oko 2 do 3 tjedna (ponekad već i za 4 dana ili tek za 8 tjedana). Kod prve epizode blage ili umjerene depresije antidepresiv bi se trebao primjenjivati 6 mjeseci, a potom se tijekom 2 mjeseca postupno ukidati. Kod teške epizode, kod recidiva ili suicidalnog rizika, doza koja je dovela do pune remisije bi se trebala primjenjivati i tijekom terapije održavanja.
Kod psihotične depresije je učinkovitija kombinacija antidepresiva i antipsihotika od pojedinačne terapije jednim ili drugim. Bolesnici koji su preboljeli psihotičnu depresiju imaju veći rizik za relaps u odnosu na one koji su imali nepsihotičnu depresiju, stoga je u tim slučajevima profilaktično liječenje osobito važno.
Pri prevenciji relapsa obično je potrebno produljeno liječenje antidepresivom, u trajanju od 6 do 12 mjeseci (i do 2 godine u bolesnika >50 godina).
Većinu antidepresiva, pogotovo SIPPS-e, treba postupno ukidati (smanjenjem doze za oko 25%/tjedan), a ne naglo prekinuti; nagli prekid uzimanja SIPPS-a može dovesti do simptoma ustezanja (mučnina, zimica, bol u mišićima, vrtoglavica, tjeskoba, razdražljivost, nesanica, umor). Vjerojatnost i ozbiljnost simptoma ustezanja inverzno ovisi o poluživotu SIPPS-a.