Makroglobulinemija je maligni poremećaj plazma stanica u kojem B stanice proizvode prevelike količine IgM M-proteina. Može se manifestirati hiperviskoznošću krvi, krvarenjem, rekurentnim infekcijama, generaliziranom adenopatijom i hepatosplenomeaglijom.. Dijagnoza se postavlja analizom koštane srži i dokazivanjem M–proteina. Liječenje uključuje plazmaferezu zbog hiperviskoznosti te sistemsku terapiju alkilirajućim sredstvima, kortikosteroidima, nukleozidnim analozima, ibrutinibom ili monoklonskim protutijelima.
(Vidi također Pregled poremećaja plazma stanica.)
Makroglobulinemija, rijedak karcinom B-stanica, klinički je sličnija limfomatoznim bolestima nego multiplom mijelomu i drugim poremećajima plazma stanica. Uzrok je nepoznat, međutim otkrivene su određene genetske mutacije povezane s poremećajem. Muškarci obolijevaju češće od žena, medijan dobi je 65.
Makroglobulinemija je nakon mijeloma drugi najčešći maligni poremećaj povezan s monoklonskom gamopatijom. Pretjerano nakupljanje M–proteina IgM (monoklonski imunoglobulinski protein, koji se može sastojati od teškog ili lakog lana ili samo jednog tipa lanca) opaža se i u drugim bolestima koje onda dovode do slične kliničke slike makroglobulinemiji. Male komponene monoklonskog IgM su prisutne u serumu u oko 5% pacijenata s B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom; ova okolnost se naziva makroglobulinemijskim limfomom. Dodatno, IgM M-proteini su povremeno prisutni u pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom i drugim limfoproliferativnim poremećajima.
Kliničke manifestacije makroglobulinemije uključuju krvarenje, rekurentne infekcije, generaliziranu adenopatiju i hepatosplenomegaliju. Manje često, pacijenti razviju hiperviskoznost kao posljedicu velike količine monoklonskih IgM proteina visoke molekularne težine koji cirkuliraju u plazmi, ali problemi uzrokovani visokom razinom IgM nisu prisutni kod većine bolesnika. Neke od tih bjelančevina su protutijela usmjerena na autologne IgG (reumatoidni faktori) ili I antigene (hladni aglutinini). Oko 10% su krioglobulini. Amiloidoza se pojavljuje u oko 5% pacijenata.
Simptomi i znakovi
Većina pacijenata su asimptomatski, ali neki imaju anemiju ili manifestacije sindroma hiperviskoznosti: umor, slabost, kožne nakupine, krvarenje kože i sluznice, poremećaj vida, glavobolju, simptome periferne neuropatije i ostalih promjenjivih neuroloških manifestacija. Povećani plazma volumen može precipitirati srčano zatajenje. Može doći do osjetljivosti na hladnoću, Raynaudovog sindroma ili rekurentnih bakterijskih infekcija.
Pretrage mogu otkriti limfadenopatiju, hepatosplenomegaliju i purpuru (što u rijetkim slučajevima može biti prva manifestacija). Izražena nabreknutost i mjestimična suženja vena mrežnice, nalik na niz kobasica, ukazuju na sindrom hiperviskoznosti. Kasnije nastupaju i retinalna krvarenja, eksudati, mikroaneurizme i edem papile.
Dijagnoza
-
Kompletna krvna slika (KKS) s trombocitima, indeks eritrocita i razmaz periferne krvi
-
Elektroforeza serumskog proteina praćena imunofiksacijom seruma i urina i kvantitativnom razinom imunoglobulina i serumskom razinom slobodnih lakih lanaca.
-
Ispitivanje viskoznosti plazme
-
Ispitivanje koštane srži, uključujući testove za specifične mutacije kao što su MYD88 i CXCR4
-
Ponekad biopsija limfnog čvora
Sumnju na makroglobulinemiju pobuđuju znaci hiperviskoznosti ili drugi tipični simptomi, osobito uz anemiju. Nerijetko se međutim dijagnoza postavlja slučajno, kad se elektroforezom proteina otkrije M–protein za koji se imunofiksacijom dokaže IgM pripadnost. Laboratorijska evaluacija uključuje testove koji se koriste za evaluaciju poremećaja plazma stanica, (vidi Mulitpli mijelom) kao i mjerenje krioglobulina, reumatoidnog faktora, hladnih aglutinina, parametara koagulacije i direktnog antiglobulinskog (Coombsovog) testa.
Test haptoglobina (HP).
Mogu nastati umjerena, normocitna i normokromna anemija, izrazito stvaranje rouleau formacija eritrocita i vrlo visoka sedimentacija eritrocita (SE). Ponekad se nađu leukopenija, relativna limfocitoza i trombocitopenija. Mogu biti prisutni krioglobulini, RF ili hladni aglutinini. Ako su prisutni hladni aglutinini, izravni Coombsov test obično je pozitivan. Mogu se pojaviti razne abnormalnosti u koagulaciji i funkciji trombocita. Rezultati rutinskih krvnih pretraga mogu zavarati ako je prisutna krioglobulinemija, hladni aglutinini ili izražena hiperviskoznost. Normalni imunoglobulini sniženi su u polovice bolesnika.
Imunofiksacijska elektroforeza koncentrirane mokraće često pokazuje monoklonski laki lanac (češće κ tipa), ali je opsežna Bence Jonesova proteinurija rijetka. Koštana srž pokazuje varijabilan porast broja plazma stanica, limfocite, plazmacitoidnih limfocita i mastocita. U limfoidnim se stanicama može nalaziti PAS pozitivni materijal. Biopsija limfnog čvora, koja se vrši po urednom nalazu koštane srži, često se tumači kao difuzni dobro diferencirani ili plazmacitični limfocitni limfom. Mjerenjem viskoznosti plazme potvrđuje se sumnja na hiperviskoznost koja je obično kad je pristutna >4,0 (normalne vrijednosti su 1,4–1,8 miliPascalsekunda).
Liječenje
Klinički je tijek različit, a prosječno preživljenje iznosi 7–10 godina. Dob > 60 godina, anemija i krioglobulinemija prediktori su kraćeg preživljenja (vidi pregled, cidi [1,2]).
Pacijentima često dugi niz godina ne treba terapija (1). Ako je hiperviskoznost prisutna, inicijalno liječenje je plazmafereza, koja može rapidno smanjiti krvarenje kao i neurološke abnormalnosti. Taj postupak često treba ponoviti.
Kortikosteroidi mogu biti učinkoviti u smanjenju opterećenja tumorom. Liječenje davanjem oralnih alkilansa dolazi u obzir za palijaciju, ali može doći do trovanja koštane srži. Analozi nukleozida [fludarabin i 2– klorodeoksiadenozin)] djelotvorni su u većine novootkrivenih bolesnika, ali povezuju se s visokim rizikom od mijelodisplazije i mijeloidne leukemije.
Rituksimab može smanjiti pritisak tumora, a da se ne remeti normalna hematopoeza. Međutim, tijekom prvih nekoliko mjeseci, IgM razine mogu se povećati, što zahtjeva izmjenu plazme. Kombinacija ovog monoklonskog protutijela s bendamustinom vrlo je učinkovita.
Kod ovog karcinoma također su učinkoviti inhibitori proteasoma bortezomib ili karfilzomib i imunomodulirajući agensi talidomid, Lena-lidomid i pomalidomide.
Recentno se pokazalo da su ibrutinib, BTK inhibitor i idelalisib, inhibitor PI3K, jako učinkoviti u liječenju ovih pacijenata. Kombinacija ibrutiniba s rituksimabom posebno je učinkovita kao početna terapija. Noviji analozi ibrutiniba kao što su akalibrutinib i zanubrutinib obećavaju, smanjujući aktivnost bolesti i vjerojatno uzrokujući manju toksičnost. Druge dvije klase lijekova, inhibitori PI3 kinaze kao što je idelalisib i inhibitori mTOR, uključujući everolimus, učinkovito su korišteni za prethodno liječene pacijente.
Literatura
-
Oza A, Rajkumar SVOza A, Rajkumar SV. Waldenstrom makroglobulinemija: prognoze i upravljanje. Blood Cancer J 5 (3): e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
-
Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2021 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 96:258–269, 2020.
Ključne točke
-
Makroglobulinemija je maligna bolest plazma stanica u kojoj B stanice stvaraju prevelike količine IgM M–proteina .
-
Većina bolesnika u početku nema simptome, ali mnogi imaju anemiju ili sindrom hiperviskoznosti (umor, slabost, krvarenje kože i sluznice, poremećaji vida, glavobolja, periferna neuropatija i druge neurološke manifestacije).
-
Učiniti elektroforezu serumskog proteina te zatim imunofiksaciju seruma i urina i kvantitativnu razinu imunoglobulina.
-
U slučaju hiperviskoznosti provodi se plazmafereza, koja brzo suzbija krvarenja i neurološke ispade.
-
Mogu biti korisni kortikosteroidi, fludarabin, rituksimab, inhibitori proteasoma (bortezomib i karfilzomib), imunomodulatori (talidomid, lenalidomid i pomalidomid), ibrutinib,idelalisib, everolimus ili kombinacija ibrutiniba i rituksimaba; alkilirajući lijekovi mogu se koristiti za palijaciju.