Makroglobulinemija je maligni poremećaj plazma stanica u kojem B stanice proizvode prevelike količine IgM M-proteina. Može se manifestirati hiperviskoznošću krvi, krvarenjem, rekurentnim infekcijama i generaliziranom adenopatijom. Dijagnoza se postavlja analizom koštane srži i dokazivanjem M–proteina. Liječenje uključuje plazmaferezu zbog hiperviskoznosti te sistemsku terapiju alkilirajućim sredstvima, kortikosteroidima, nukleozidnim analozima ili monoklonskim protutijelima.

Makroglobulinemija, rijedak karcinom B-stanica, klinički je sličnija limfomatoznim bolestima nego multiplom mijelomu i drugim poremećajima plazma stanica. Uzrok je nepoznat. Muškarci obolijevaju češće od žena, medijan dobi je 65.

Makroglobulinemija je nakon mijeloma drugi najčešći maligni poremećaj povezan s monoklonskom gamopatijom. Pretjerano nakupljanje M–proteina IgM opaža se i u drugim bolestima koje onda dovode do slične kliničke slike makroglobulinemiji. Male monoklonske IgM komponente nalaze se u serumu otprilike 5% bolesnika s B–staničnim non-Hodgkin limfomom, što se onda naziva makroglobulinemički limfom. Ponekad se IgM M-proteini mogu ustanoviti i u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom ili s drugim limfoproliferativnim bolestima.

Kliničke manifestacije makroglobulinemije uključujući i hiperviskoznost mogu biti posljedica velike količine monoklonskih IgM proteina visoke molekularne težine koji cirkuliraju u plazmi, ali problemi uzrokovani visokom razinom IgM ne nastaju kod svih bolesnika. Neke od tih bjelančevina su protutijela usmjerena na autologne IgG (reumatoidni faktori) ili I antigene (hladni aglutinini). Oko 10% su krioglobulini. Do sekundarne amiloidoze dolazi u 5% bolesnika.

Većina pacijenata su asimptomatski, ali mnogi imaju anemiju ili manifestacije sindroma hiperviskoznosti: umor, slabost, kožne nakupine, krvarenje kože i sluznice, poremećaj vida, glavobolju, simptome periferne neuropatije i ostalih promjenjivih neuroloških manifestacija. Povećani volumen plazme pogoduje zatajenju srca. Može doći do osjetljivosti na hladnoću, Raynaudovog sindroma ili rekurentnih bakterijskih infekcija.

Pretrage mogu otkriti limfadenopatiju, hepatosplenomegaliju i purpuru (što u rijetkim slučajevima može biti prva manifestacija). Izražena nabreknutost i mjestimična suženja vena mrežnice, nalik na niz kobasica, ukazuju na sindrom hiperviskoznosti. Kasnije nastupaju i retinalna krvarenja, eksudati, mikroaneurizme i edem papile.

Sumnju na makroglobulinemiju pobuđuju znaci hiperviskoznosti ili drugi tipični simptomi, osobito uz anemiju. Nerijetko se međutim dijagnoza postavlja slučajno, kad se elektroforezom proteina otkrije M–protein za koji se imunofiksacijom dokaže IgM pripadnost. Laboratorijsko ispitivanje uključuje testove kojima se utvrđuju poremećaji plazma stanica ( vidi: Multipli mijelom) kao i mjerenje krioglobulina, reumatoidnog faktora i hladnih aglutinina, testove koagulacije i direktan Coombsov test.

Mogu nastati umjerena, normocitna i normokromna anemija, izrazito stvaranje rouleau formacija eritrocita i vrlo visoka sedimentacija eritrocita. Ponekad se nađu leukopenija, relativna limfocitoza i trombocitopenija. Mogu biti prisutni krioglobulini, RF ili hladni aglutinini. Ako su prisutni hladni aglutinini, izravni Coombsov test obično je pozitivan. Mogu se pojaviti razne abnormalnosti u koagulaciji i funkciji trombocita. Rezultati rutinskih krvnih pretraga mogu zavarati ako je prisutna krioglobulinemija ili izražena hiperviskoznost. Normalni imunoglobulini sniženi su u polovice bolesnika.

Imunofiksacijska elektroforeza koncentrirane mokraće često pokazuje monoklonski laki lanac (obično κ tipa), ali je opsežna Bence Jonesova proteinurija rijetka. Koštana srž pokazuje varijabilan porast broja plazma stanica, limfocite, plazmacitoidnih limfocita i mastocita. U limfoidnim se stanicama može nalaziti PAS pozitivni materijal. Biopsija limfnog čvora, koja se vrši po urednom nalazu koštane srži, često se tumači kao difuzni dobro diferencirani ili plazmacitični limfocitni limfom. Mjerenjem viskoznosti plazme potvrđuje se sumnja na hiperviskoznost koja je obično >4,0 (normalne vrijednosti su 1,4–1,8 mPa.s - miliPascalsekunda).

• Razmjena plazme (kad je prisutna hiperviskoznost)

• Kortikosteroidi, alkilirajući lijekovi, nukleozidni analozi, monoklonska protutijela (rituksimab) ili kombinacija

• možda inhibitor proteasoma (bortezomib ili karfilzomib), imunomodulatorni agens (talidomid, pomalidomid ili lenalidomid) ibrutinib ili idelalisib

Klinički je tijek različit, a prosječno preživljenje iznosi 7–10 god. Dob > 60 g., anemija i krioglobulinemija prediktori su kraćeg preživljenja (vidi pregled, see [1]).

Pacijentima često dugi niz godina ne treba terapija (1). U slučaju hiperviskoznosti provodi se plazmafereza, koja brzo suzbija krvarenja i neurološke ispade. Taj postupak često treba ponoviti.

Kortikosteroidi mogu biti učinkoviti u smanjenju opterećenja tumorom. Liječenje davanjem oralnih alkilansa dolazi u obzir za palijaciju, ali može doći do trovanja koštane srži. Analozi nukleozida [fludarabin i 2– klorodeoksiadenozin)] djelotvorni su u većine novootkrivenih bolesnika, ali povezuju se s visokim rizikom od mijelodisplazije i mijeloidne leukemije. Rituksimab može smanjiti pritisak tumora, a da se ne remeti normalna hematopoeza. Međutim, tijekom prvih nekoliko mjeseci, IgM razine mogu se povećati, što zahtjeva izmjenu plazme. Kod ovog karcinoma također su učinkoviti inhibitori proteasoma bortezomib ili karfilzomib i imunomodulirajući agensi talidomid, Lena-lidomid i pomalidomide. Ibrutinib, inhibitor tirozin kinaze Bruton i idelalisib, inhibitor PI3K, također su učinkoviti u ovih pacijenata.

• Makroglobulinemija je maligna bolest plazma stanica u kojoj B stanice stvaraju prevelike količine IgM M–proteina .

• Većina bolesnika u početku nema simptome, ali mnogi imaju anemiju ili sindrom hiperviskoznosti (umor, slabost, krvarenje kože i sluznice, poremećaji vida, glavobolja, periferna neuropatija i druge neurološke manifestacije).

• Učiniti elektroforezu serumskog proteina te zatim imunofiksaciju seruma i urina i kvantitativnu razinu imunoglobulina.

• U slučaju hiperviskoznosti provodi se plazmafereza, koja brzo suzbija krvarenja i neurološke ispade.

• Mogu biti korisni kortikosteroidi, fludarabin, rituksimab, inhibitori proteasoma (bortezomib i karfilzomib), imunomodulatori (talidomid, lenalidomid i pomalidomid), ibrutinib ili idelalisib; alkilirajući lijekovi mogu se koristiti za palijaciju.