( vidi: Pregled multiple endokrine neoplazije (MEN).)

MEN 1 je nasljedni sindrom koji čine hiperplazija ili u pojedinim slučajevima adenom paratiroidne žlijezde i tumori stanica otočića gušterače i/ili ipofize. Unutar sindorma mogu se pojavljivati i tumori dvanaesnika, karcinoidi gornjeg probavnog sustava, benigni adrenalni adenomi i lipomi. Klinički se obično nađu hiperparatireoidizam te asimptomatska hiperkalcemija. U otkrivanju prenosioca koristi se genetski probir. Dijagnoza se postavlja hormonskim i slikovnim pretragama. Tumori se nastoje ukloniti kirurškim putem.

Klinička slika ovisi o žlijezdama koje su zahvaćene ( vidi: Stanja povezana sa MEN sindromima).

Hiperparatireoidizam je prisutan u ≥ 95% bolesnika. Najčešća manifestacija je asimptomatska hiperkalcemija , ali oko 25% bolesnika ima dokaze o nefrolitijaiz ili nefrokalcinozi. Za razliku od sporadičnih oblika, difuzna hiperplazija ili multipli adenomi su tu češći od solitarnih.

Najčešći funkcionalni izvangušteračni tumori su gastrinomi, koji mogu nastati iz gušterače ili dvanaesnika. Do 80% bolesnika s MEN 1 ima ili veći broj peptičkih ulkusa zbog pojačanog lučenja gastrina koji stimulira želučane kiseline ili asimptomatske povišene koncentracije gastrina.

Inzulinomi su drugi najčešći funkcionalni tumori gušterače koji mogu izazivati hipoglikemije natašte. Tumori su često mali i višestruki. Dob u kojoj se tumori prezentiraju je <40.

Nefunkcioniranju izvangušteračni tumori javljaju u oko trećine MEN 1 bolesnika. Većina tumorskih stanica otočića gušterače, uključujući nefunkcionačne tumore, luče pankreatični polipeptid. Iako je klinički značaj je nepoznat, pankreatični polipeptidmože biti koristan biljeg u probiru. Veličina nefunkcioniranalnih tumora korelira s rizikom od metastaza i smrti.

Ostali ekstrapankreatični tumori mogu se također pojaviti u MEN 1. Nerijetko se uz ne–β–stanične tumore javlja obilan sekrecijski proljev sa značajnim gubitkom tekućine i elektrolita. Kombinacija vodenastih proljeva, hipokalemije i aklorhidrije (WDHA ili pankreatična kolera), pripisuje se vazoaktivnom intestinalnom polipeptidu (VIP), premda stanju pridonose i drugi crijevni hormoni ili sekretagogi (uključujući prostaglandine). Hipersekrecija glukagona, somatostatina, kromogranina ili kalcitonina, ektopično lučenje ACTH ili kortikotropin-oslobađajućeg hormona (uzrok Cushingova sindroma), i hipersekrecija hormon rasta-oslobađajućeg hormona (uzrokujući acromegaliju) ponekad se javlja u tumorima koji nisu beta-stanice.

Pituitarni tumori se nalaze u 50–65% MEN 1 bolesnika; Od 25 do 90% su prolaktinomi. Oko 25% tumora hipofize luče hormon rasta ili hormon rasta i prolaktin. Višak prolaktina može izazvati galaktoreju u pogođenih žena, a višak hormona rasta acromegaliju koja se klinički ne razlikuje od sporadičnih slučajeva. Oko 3% tumora luči ACTH, uzrokojući Cushingovu bolest. Većina ostalih novotvorina su nefunkcionalne.

Lokalno širenje može izazvati smetnje vida, glavobolju i hipopituitarizam.

Tumora hipofize u bolesnika s MEN 1 mogu biti veći i ponašati se agresivnije, a mogu se pojaviti u ranijoj dobi nego sporadični tumori hipofize; Međutim, podatci longitudinalne kohortne studije pokazale su da su tumori hipofize bili indolentni, slično kao i sporadični tumori hipofize (1).

Karcinoidi, posebno oni koji su izvedeni iz embriološki prednjeg crijeva (timus, pluća, želuca), javljaju se u 5 do 15% slučajeva MEN 1. Karcinoidi timusa češće se nalaze u muškaraca. Nadbubrežni adenomi javljaju se u 10 do 20% bolesnika, a mogu biti bilateralni. Ponekad se javljaju adenomi ili adenomatozna hiperplazija štitnjače i adrenalnih žlijezda. lučenje hormona rijetko mijenja kao rezultat, a klinički značaj nije jasan. Mogu se javiti više subkutanih i visceralnih lipoma, angiofibroma, meningeoma, ependimoma te kolagenoma.

• Genetsko testiranje

• Klinička procjena za druge tumora trijade

• Kalcij u serumu, paratiroidni hormon (PTH), gastrin i koncentracija prolaktina

• Lokalizacija tumora s MRI, CT ili ultrazvukom

NA MEN 1 sindrom treba posumnjati u bolesnika sa tumorima paratireoideje, gušterače ili hipofize, posebice u onih sa endokrinopatijama u anamnezi. U osoba u kojih je hiperparatireoidizam dijagnosticiran prije 30 te godine trebalo bi učiniti probir (1). Osobe koje su u visokom riziku treba podvrgnuti genetskom testiranju s izravnim sekvencama MEN 1 gena i kliničkom pregledu za druge tumore koji se javljaju u MEN 1 kako slijedi:

• Pitati o simptomima peptičkog ulkusa, proljev, nefrolitijazu, hipoglikemije i hipopituitarizam

• Pregladati vidmo polje, ispitati da li je prisutna galaktoreja kod žena, značajke akromegalije i potkožnih lipoma.

• Mjerenje koncentracije serumskog kalcija, intaktnog PTH, gastrina i prolaktina

Dodatna laboratorijska ili radiološka obrada provodi se ako se postavi sumnja na endokrinološku abnormalnost koja bi mogla biti povezana sa MEN 1.

Gastrinom gušterače ili dvanaesnika se dokazuje povišenim razinama gastrina, pretjeranim porastom na infuziju Ca i paradoksalnim porastom na infuziju sekretina. Inzulinom pankreasa otkriva pokus gladovanja i povišena razina inzulina. Povišene bazalne razine pankreatičnog polipeptida, gastrina ili pretjeran odgovor ovih hormona na standardni obrok mogu biti prvi znaci zahvaćanja gušterače.

Ultrazvuk, CT ili MR onda omogućavaju lokaliziranje. Budući da su ovi tumori obično maleni i da se teško prikazuju, nerijetko su potrebne i druge slikovne pretrage (npr. scintigrafiranje somatostatinskih receptora, endoskopski ili intraoperativni UZ).

Akromegalija se potvrđuje visokim koncentracijama hormona rasta koje se ne potiskuju na primjenu glukoze ni na visoke razine IGF–1.

Nakon što se otkrije proband, svim prvim rođacima treba omogućiti genetski ili bar klinički probir. Iako nije dokazano da otkrivanje predsimptomatskih članova obitelji bolesnika s MEN 1 smanjuje morbiditet ili mortalitet, nedavna kohortna studija pokazala je da postoji značajno vrijeme odgode između dijagnoze u pojedinca i ostalih članova obitelji (2).

Neki kliničari prate asimptomatske nosioce slikovnom dijagnostikom gušterače i hipofize svakih 3 do 5 godina, iako nije dokazano da takva metoda poboljšava ishod.

Liječenje hiperparatireoidizma je prvenstveno kirurški, ssubtotalnom paratireoidektomijom; međutim hiperparatireoidizam se često ponovno javlja. Oktreotid i cinacalcet mogu biti učinkoviti u liječenju postoperativne rekurentne hiperkalcemije.

Prolaktinomi se obično liječe s agonistima dopamina; a drugi tumori hipofize se liječe kirurški.

Inzulinome je teže liječiti jer su te novotvorine većinom sitne, a često i multiple.

liječenje gastrinoma i endokrinološki aktivnih tumora koji nisu podrijetla iz beta-stanica je složeno. Kada je to moguće, tumor se lokalizira i ukloni, iako je nejasno da li operacija smanjuje vjerojatnost kasne metastatske bolesti. Ako to nije moguće, inhibitori protonske pumpe pružaju bitno simptomatsko olakšanje.

Ako nije mogućelokalizirati tumor, preporuča se distalna subtotalna pankreatektomija sa enukleacijom opipljivih tumora u glavi gušterače. Diazoksid ili analog somatostatina (oktreotid, lanreotid) može pomoći pri liječenju hipoglikemije. Streptozocin i drugih citotoksičnii lijekovi mogu ublažiti simptome smanjenjem tumorske mase.

Somatostatinski analozi također mogu blokirati lučenje hormona iz negastrinskih tumora gušterače, a načelno se dobro podnašaju. Palijativno liječenje metastatskih novotvorina gušterače uključuje embolizaciju jetrene arterije i interferon–α (kombinirano s oktreotidom). Streptozocin, doksorubicin i drugi citotoksični lijekovi mogu ublažiti simptome smanjenjem tumorske mase.