MEN 1 je nasljedni sindrom koji čine hiperplazija ili, u pojedinim slučajevima, adenom paratireoidne žlijezde te tumori stanica otočića gušterače i/ili hipofize. Unutar sindroma mogu se pojavljivati i tumori dvanaesnika, karcinoidi gornjeg probavnog sustava, benigni adrenalni adenomi i lipomi. Klinički se obično nalaze hiperparatireoidizam te asimptomatska hiperkalcemija. U otkrivanju nositelja koristi se genetski probir. Dijagnoza se postavlja hormonskim i slikovnim pretragama. Tumori se nastoje ukloniti kirurškim putem.
(Vidjeti također Pregled multiple endokrine neoplazije.)
MEN 1 uzrokuje inaktivacijska mutacija gena koji kodira protein menin, a poznato je > 500 podtipova mutacija. Točna funkcija menina nije poznata, ali čini se da ima protutumorske učinke. Smatra se da su neke mutacije povezane s višom stopom razvoja neuroendokrinih tumora gušterače, većom stopom udaljenih metastaza i agresivnijom bolešću (1, 2).
Oko 40 % svih MEN 1 sindroma uključuje tumore triju žlijezda:
-
Paratireoidnih žlijezda
-
Gušterače
-
Hipofize
Niz kombinacija žljezdanih tumora uzrokuje niz simptoma. Osoba s mutacijom gena MEN 1, kao i osobe s tumorom u okviru MEN 1 sindroma, u visokom su riziku za razvoj tumora podrijetlom iz drugih žlijezda kasnije u životu. Dob u kojoj se MEN 1 pojavljuje kreće se od 4 do 81 godine, s najvećom učestalošću između 20. i 40. godine. Muškarci i žene jednako su pogođeni.
Literatura
-
1. Perrier ND: Od početnog Wermerova opisa do današnjeg MEN1: Što smo naučili? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.
-
2. Marx SJ: Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 103(4):1296–1301, 2018.
Simptomi i znakovi
Kliničke značajke ovise o zahvaćenim žljezdanim komponentama (vidjeti tablicu Stanja povezana sa sindromima multiple endokrine neoplazije).
Paratireoidne žlijezde
Hiperparatireoidizam je prisutan u ≥ 95 % bolesnika. Najčešća manifestacija je asimptomatska hiperkalcemija, ali oko 25 % bolesnika ima dokaze o nefrolitijazi ili nefrokalcinozi. Za razliku od sporadičnih oblika, difuzna hiperplazija ili multipli adenomi češći su od solitarnih.
Gušterača
Novotvorine stanica otočića nalaze se u 30 do 75 % bolesnika. Tumori su obično multicentrični, a ponekad mogu sintetizirati nekoliko hormona. Obično se javlja više adenoma ili difuzna hiperplazija otočića; takvi tumori mogu nastati iz tankog crijeva, a ne samo iz gušterače. Oko 30 % ovih neoplazija je maligno pa stvaraju lokalne ili difuzne presadnice. Maligni inzulinomi u sklopu MEN 1 sindroma obično imaju benigniji tijek nego sporadični maligni tumori otočića gušterače.
Najčešći funkcionalni izvangušteračni tumori su gastrinomi, koji mogu nastati iz gušterače ili dvanaesnika. Do 80 % bolesnika s MEN 1 ima ili veći broj peptičkih ulkusa zbog pojačanog lučenja gastrina koji stimulira lučenje želučane kiseline ili asimptomatske povišene koncentracije gastrina.
Inzulinomi su drugi najčešći funkcionalni tumori gušterače koji mogu izazivati hipoglikemiju natašte. Tumori su često mali i višestruki. Dob u kojoj se tumori prezentiraju je < 40 godina.
Nefunkcionalni izvangušteračni tumori javljaju se u oko trećine MEN 1 bolesnika. Većina tumorskih stanica otočića gušterače, uključujući nefunkcionalne tumore, luči pankreatični polipeptid. Iako je klinički značaj nepoznat, pankreatični polipeptid može biti koristan biljeg u probiru. Veličina nefunkcionalnih tumora korelira s rizikom od metastaza i smrti.
Ostali ekstrapankreatični tumori mogu se također pojaviti u MEN 1. Nerijetko se uz ne-β-stanične tumore javlja obilan sekrecijski proljev sa značajnim gubitkom tekućine i elektrolita. Kombinacija vodenastih proljeva, hipokalemije i aklorhidrije (WDHA ili pankreatična kolera) pripisuje se vazoaktivnom intestinalnom polipeptidu (VIP), premda stanju pridonose i drugi crijevni hormoni ili sekretagogi, uključujući prostaglandine. Hipersekrecija glukagona, somatostatina, kromogranina ili kalcitonina, ektopično lučenje ACTH ili hormona koji oslobađa kortikotropin, što uzrokuje Cushingov sindrom, i hipersekrecija hormona koji oslobađa hormon rasta, što uzrokuje akromegaliju, ponekad se javljaju u tumorima koji nisu podrijetla iz beta-stanica.
Hipofiza
Tumori hipofize javljaju se u 15 do 42 % bolesnika s MEN 1. Od 25 do 90 % su prolaktinomi. Oko 25 % tumora hipofize luči hormon rasta ili hormon rasta i prolaktin. Višak prolaktina može izazvati galaktoreju u pogođenih žena, a višak hormona rasta akromegaliju koja se klinički ne razlikuje od sporadičnih slučajeva. Oko 3 % tumora luči ACTH, uzrokujući Cushingovu bolest. Većina ostalih novotvorina je nefunkcionalna.
Lokalno širenje tumora može uzrokovati poremećaje vida, glavobolju i hipopituitarizam.
Tumori hipofize u bolesnika s MEN 1 mogu biti veći i ponašati se agresivnije, a mogu se pojaviti u ranijoj dobi nego sporadični tumori hipofize. Međutim, podaci longitudinalne kohortne studije pokazali su da su tumori hipofize bili indolentni, slično kao i sporadični tumori hipofize (1).
Ostale promjene
Karcinoidi, posebno oni koji potječu iz embriološkog prednjeg crijeva (timus, pluća, želudac), javljaju se u 5 do 15 % slučajeva MEN 1. Karcinoidi timusa češće se nalaze u muškaraca. Sindrom malapsorpcije može se pojaviti.
Nadbubrežni adenomi javljaju se u 10 do 20 % bolesnika, a mogu biti bilateralni.
Adenomatozna hiperplazija štitnjače povremeno se javlja u bolesnika s MEN 1. Lučenje hormona rijetko se mijenja kao rezultat, a klinički značaj nije jasan.
Mogu se javiti višestruki subkutani i visceralni lipomi, angiofibromi, meningeomi, ependimomi te kolagenomi.
Relativni rizik od raka dojke u pacijenata s MEN 1 bio je 2,3 do 2,8 puta veći nego u kontrolnih ispitanika koji nisu imali MEN 1 u Nizozemskoj, SAD-u, Tasmaniji i Francuskoj, a dob pri postavljanju dijagnoze bila je nešto mlađa od one u kontrolnoj skupini (2).
Literatura
-
1. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
-
2. Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group: Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.
Dijagnoza
-
Genetsko testiranje
-
Klinička procjena na druge tumore trijade
-
Kalcij u serumu, paratireoidni hormon (PTH), gastrin i koncentracija prolaktina
-
Lokalizacija tumora MR-om, CT-om ili ultrazvukom
Na MEN 1 sindrom treba posumnjati u bolesnika s tumorima paratireoidnih žlijezda, gušterače ili hipofize, posebice u onih s endokrinopatijama u anamnezi. U osoba u kojih je hiperparatireoidizam dijagnosticiran prije 30. godine trebalo bi učiniti probir (1). Osobe koje su u visokom riziku treba podvrgnuti genetskom testiranju izravnim sekvenciranjem gena MEN 1 i kliničkom pregledu za druge tumore koji se javljaju u MEN 1, kako slijedi:
Dodatna laboratorijska ili radiološka obrada provodi se ako se postavi sumnja na endokrinološku abnormalnost koja bi mogla biti povezana s MEN 1.
Gastrinom gušterače ili dvanaesnika dokazuje se povišenim razinama gastrina, pretjeranim porastom na infuziju kalcija i paradoksalnim porastom na infuziju sekretina. Beta-stanični tumor gušterače koji izlučuje inzulin dijagnosticira se dokazivanjem hipoglikemije natašte uz povišenu razinu inzulina u plazmi. Povišene bazalne razine pankreatičnog polipeptida, gastrina ili pretjeran odgovor ovih hormona na standardni obrok mogu biti prvi znaci zahvaćanja gušterače.
Ultrazvuk, CT ili MR zatim omogućuju lokalizaciju. Budući da su ovi tumori obično maleni i teško se prikazuju, nerijetko su potrebne i druge slikovne pretrage (npr. scintigrafija somatostatinskih receptora, endoskopski ili intraoperativni UZV). Snimanje prsnog koša pozitronskom emisijskom tomografijom (PET)/CT-om s fluorom-18 [18F]-označenom deoksiglukozom (18F-FDG) može biti korisno u razlikovanju bronhopulmonalnih neuroendokrinih tumora od benignih plućnih čvorova i u identificiranju karcinoida timusa (2). Za neuroendokrine tumore gušterače i duodenuma, pozitronska emisijska tomografija/CT s galijem-68-DOTATATE bila je trostruko osjetljivija od snimanja oktreotidom ili CT-a u studiji višestrukih modaliteta snimanja u 26 slučajeva MEN 1; kada je dostupan, ovaj bi test trebao zamijeniti snimanje oktreotidom za periodično snimanje (3).
Akromegalija se dijagnosticira povišenim razinama hormona rasta koje se ne suprimiraju primjenom glukoze i povišenim razinama serumskog inzulinu sličnog faktora rasta 1 (somatomedina C).
Probir
Nakon što se otkrije proband, svim rođacima prvog stupnja treba omogućiti genetski ili barem klinički probir. Iako nije dokazano da otkrivanje predsimptomatskih članova obitelji bolesnika s MEN 1 smanjuje morbiditet ili mortalitet, nedavna kohortna studija pokazala je da postoji značajno vrijeme odgode između dijagnoze u pojedinca i ostalih članova obitelji (2).
Preimplantacijska genetska dijagnostika embrija začetih putem tehnika potpomognute oplodnje također je dostupna.
Neki kliničari prate asimptomatske nositelje slikovnom dijagnostikom gušterače i hipofize svakih 3 do 5 godina, iako nije dokazano da takva metoda poboljšava ishod.
Probir za rak dojke preporučuje se počevši od 40. godine života kod žena s MEN 1 (5).
Literatura
-
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
-
2. So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: Procjena 18F-FDG PET/CT-a za torakalni probir i stratifikaciju rizika od plućnih nodula kod multiple endokrine neoplazije tipa 1. Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.
-
3. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al: Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.
-
4. van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al: Utjecaj kašnjenja u dijagnozi na ishode u MEN1: rezultati nizozemske MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.
-
5. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al: MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening? Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.
Liječenje
Liječenje hiperparatireoidizma prvenstveno je kirurško, subtotalnom paratireoidektomijom; međutim, hiperparatireoidizam se često ponovno javlja. Oktreotid i cinakalcet mogu biti učinkoviti u liječenju postoperativne rekurentne hiperkalcemije.
Prolaktinomi se obično liječe agonistima dopamina, a drugi tumori hipofize liječe se kirurški.
Inzulinome je teže liječiti jer su te novotvorine većinom sitne, a često i multiple. Mali (< 2 cm) nefunkcionalni tumori stanica otočića gušterače mogu se liječiti aktivnim nadzorom; rizik od metastaza u jetri značajno je veći za tumore > 3 cm (1).
Liječenje gastrinoma i endokrinološki aktivnih tumora koji nisu podrijetla iz beta-stanica složeno je. Kada je to moguće, tumor se lokalizira i ukloni, iako je nejasno smanjuje li operacija vjerojatnost kasne metastatske bolesti. Ako to nije moguće, inhibitori protonske pumpe pružaju bitno simptomatsko olakšanje.
Ako nije moguće lokalizirati tumor, preporučuje se distalna subtotalna pankreatektomija s enukleacijom opipljivih tumora u glavi gušterače. Diazoksid ili analog somatostatina (oktreotid, lanreotid) mogu pomoći pri liječenju hipoglikemije. Streptozocin i drugi citotoksični lijekovi mogu ublažiti simptome smanjenjem tumorske mase.
Somatostatinski analozi također mogu blokirati lučenje hormona iz negastrinskih tumora gušterače, a načelno se dobro podnose. Palijativno liječenje metastatskih novotvorina gušterače uključuje embolizaciju jetrene arterije i interferon-α u kombinaciji s oktreotidom. Streptozocin, doksorubicin i drugi citotoksični lijekovi mogu ublažiti simptome smanjenjem tumorske mase.
Budući da se tumori u MEN 1 ne pojavljuju istodobno, pacijenti su skloni velikom strahu od pojave bolesti zbog dodatnih tumora kod njih samih ili zbog početka bolesti kod njihovih rođaka. Studije pokazuju da to dovodi do niže kvalitete života, mjereno emocionalnim i fizičkim blagostanjem, što sugerira da bi se medicinska skrb također trebala baviti psihološkim teretom ovog stanja (2).
Literatura
-
1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.
-
2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.
Ključne točke
-
Razmotriti MEN 1 u bolesnika s tumorima paratireoidnih žlijezda, gušterače ili hipofize.
-
Glavne kliničke manifestacije posredovane su viškom hormona, posebice hiperkalcemijom zbog hiperparatireoidizma.
-
Pacijenti bi trebali imati genetsko testiranje gena MEN 1 i kliničku procjenu na druge tumore ovog sindroma.
-
Tumore treba kirurški ukloniti kada je to moguće, ali lezije su često višestruke i teško ih je pronaći.
-
Ponekad se višak hormona može zbrinjavati farmakološki.