Tubulointersticijski nefritis je primarno oštećenje bubrežnih kanalića i intersticija koje dovodi do slabljenja bubrežne funkcije. Akutni je oblik uglavnom posljedica alergijskih reakcija na lijekove ili infekcija. Kronični oblik je povezan s nizom bolesti, uključujući genetske ili metaboličke poremećaje, opstrukcijsku uropatiju, kroničnu izloženost toksinima okoliša te nekim lijekovima i bilju. Na dijagnozu upućuje anamneza i pregled mokraće, a potvrđuje se biopsijom. Liječenje i prognoza ovise o etiologiji i potencijalnoj reverzibilnosti stanja u vrijeme dijagnosticiranja.
Pregled Tubulointersticijske bolesti
Etiologija
Tubulointersticijski nefritis može biti primaran, ili nastati iz glomerularnihoštećenja ili renovaskularnih poremećaja.
Akutni tubulointersticijski nefritis
Akutni tubulointersticijski nefritis
Akutni tubulointersticijski nefritis (ATIN) obilježen je upalnim infiltratom i edemom bubrežnog intersticija, koji se obično razvija danima pa i mjesecima. Preko 95% slučajeva posljedica je infekcije ili alergijske reakcije na lijekove;
ATN uzrokuje akutno oštećenje bubrega, različitim uzročnicima, među kojima mogže biti i produženo liječnje lijekovima koji vode u permanentno oštećenje i kroničnu bubrežnu bolest.
Bubrežno-očni sindrom, ATIN - u pridružen uveitis, javlja se i idiopatski je.
Kronični tubulointersticijski nefritis
Kronični tubulointersticijski nefritis (KTIN) nastaje kad dugotrajna oštećenja tubula uzrokuju postupnu infiltraciju intersticija s fibrozom, atrofiju i disfunkciju tubula te progresivno slabljenje bubrežne funkcije. Stanje se obično razvija godinama. Promjene glomerula (glomeruloskleroza) su daleko češće u KTIN nego u ATIN.
Uzroci KTIN su brojni; oni uključuju imunološki posredovane poremećaje, infekcije, refluks ili opstruktivnu nefropatiju, lijekove i druge poremećaje. KTIN uzrokuju toksini, metabolički poremećaji, hipertenzija i nasljedni poremećaji što rezultira u i bilateralnom bolesti; kada je KTIN nastao iz drugih razloga, ožiljčenja mogu biti nejednako raspoređena i uključivati samo jedan bubreg. Neki dobro karakterizirani oblici KTIN uključuju i
Refluksna nefropatija i mijelom mogu uzrokovati tubulointersticijsku ozljedu, ali dominantna patologija u ovim stanjima je glomerularna bolest.
Nasljedne cistične bolesti bubrega raspravlja se negdje drugdje.
Uzroci akutnog tubulointersticijskog nefritisa
Uzroci kroničnog tubulointersticijskog nefritisa
|
UZROK
|
PRIMJERI
|
|
ČESTI UZROCI
|
|
†Sadržani u nekim ljekovitim biljkama koji se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini.
|
|
‡Yamaguchi Y, Kanetsuna Y, Honda K, et al: Karakterističan tubulointersticijalni nefritis kod bolesti povezanih s IgG4. Hum PatholAm J Clin Pathol 38(4): 524–534, 2012. doi: 10.1016/j.humpath.2011.06.002.
|
|
balkanska nefropatija
|
—
|
|
Cistične bolesti
|
Stečena cistična bolest
Medularna cistična bolest
Tu spadaju medularna i policistična bolest, nefropatija u sklopu drepanocitoze, stanja nakon oslobađanja periureterske fibroze, medularni spužvasti bubreg, pijelonefritis, hipokalijemičke i hipokalcijemičke nefropatije, amiloidoza, Sjögrenov sindrom i mijelom.
Nephronophthisis
Policistična bolest bubrega
|
|
Lijekovi:
|
Analgetici
Antineoplastici (cisplatin i nitrosourea)
Kinesko bilje (zbog aristolochic kiseline†)
Imunosupresivi (ciklosporin * i takrolimus)
Litij
|
|
granulomatozni
|
Granulomatoza s poliangiitis
upalna bolest crijeva;
sarkoidoza
TBC
|
|
hematoloških
|
Manjkava eritropoeza (prema indeksima E) Mikrocitna Manjak Fe Defektni transport Fe Manjkava upotreba Fe Loše reutiliziranje Fe Talasemije (idu i u hemoglobinopatije) Normokromne–normocitne Hipoproliferacijske U bolestima bubrega U endokrinopatijama (štitnjača, hipofiza) Pri gubitku proteina Aplastična anemija Mijeloftiza Mijelodisplazija Makrocitna Manjak vitamina B12 Manjak folata Manjak bakra Manjak vitamina C
Leukemija
limfom
Multipli mijelom
Anemija srpastih stanica (drepanocitoza)
|
|
Nasljedna nefropatija povezana s hiperuricemijom i gihta
|
—
|
|
Idiopatski granulomatozni hepatitis
|
—
|
|
Imunološka
|
AMILOIDOZA
krioglobulinemija
Goodpasture sindrom
IgA nefropatija
Bubrežni odbacivanje transplantata
sarkoidoza
Sjogrenov sindrom
SLE
Iglo-tumorski tubulointersticijalni nefrit ‡
|
|
Infekcija:
|
Renalne parenhimske:
Opasnost od razvoja sistemskih komplikacija je to veća, što je veći postotak površine tijela zahvaćen.
|
|
Mehaničke
|
OPSTRUKTIVNA UROPATIJA
REFLUKSNA NEFROPATIJA
|
|
Metabolički
|
Kronična hipokalijemija:
Cistinoza
Fabrijeva bolest
Hiperkalcemija, hiperkalciurije
Hiperoksalurija:
Hiperuricemija *, hiperurikozurija
|
|
nefritis zračenja
|
—
|
|
Toksini
|
Aristolohična kiselina†
Teški metali (npr, arsen, bizmut, kadmij, krom, bakar, zlato, željezo, olovo, živa, uranij)
|
|
Vaskularne
|
Ateroembolizam
hipertenzija;
Tromboza bubrežne vene
|
Tubulointersticijski nefritis
-
Yamaguchi Y, Kanetsuna Y, Honda K, et al: Karakterističan tubulointersticijalni nefritis kod bolesti povezanih s IgG4. Hum PatholAm J Clin Pathol 38(4): 524–534, 2012. doi: 10.1016/j.humpath.2011.06.002.
Simptomi i znakovi
Akutni tubulointersticijski nefritis
Simptomi i znakovi ATIN mogu biti nespecifični i često su odsutni, osim ako se razviju simptomi i znakovi zatajenja bubrega. Mnogi bolesnici razviju poliuriju i nikturiju (manjkava reapsorpcija Na i koncentracija mokraće).
ATIN od pojave simptoma može trajati i po nekoliko tjedana nakon početne toksične izloženosti ili 3 do 5 dana nakon 2. izloženosti; krajnosti u rasponu kašnjenja od 1. dana s rifampicin do 18. mj s NSAID. Groznica i urtikarialni osip su karakteristične rane manifestacije uzrokovane lijekovima ATIN, ali klasično opisana trijada groznica, osip, i eozinofilija je prisutan u <10% bolesnika s ATIN uzrokovane lijekovima. Bolovi u trbuhu, mršavljene i obje bubrežne lože(uzrokovane edemom intersticija) uz povišenu temperaturu mogu pogrešno uputiti na rak bubrega ili na policističnu bolest. Periferni edemi i hipertenzija su rijetki osim u slučaju bubrežne insuficijencije.
Kronični tubulointersticijski nefritis
KTIN obično ide bez simptoma: većinom nema edema, a arterijski tlak je normalan ili blago povišen u ranim fazama. Dolazi do poliurije i poli-dipsije.
Dijagnoza
-
Faktori rizika:
-
U ATIN, aktivni mokraćnog sedimenta sa sterilnim pyuria
-
Ponekad renalna biopsija
-
Obično slikovne metode da bi se isključili drugi uzroci
Nekoliko kliničkih i rutinski laboratorijski nalazi su specifični za tubulointerstitial nefritisa. Dakle, trebalo bi posumnjati kadu su prisutni slijedeći znaci :
-
Tipični simptomi ili znakovi
-
Faktori rizika, posebno odnos između vremena početka korištenje potencijalno uzročnog lijeka
-
Karakteristični nalaz urina, osobito sterilna piurija
-
Blaga proteinurija, obično < 1 g / dan (osim uz korištenje NSAID, što može uzrokovati proteinuriju nefrotskog ranga, 3.5 g / dan)
-
Dokaz tubularne disfunkcije (npr renalna tubularna acidoza fanconijev sindrom)
-
Poremećaj koncentracije urina koji nije proporcionalan stupnjuj zatajenja bubrega
Na eosinopfiluriju se ne može oslanjati na isključivanje dijagnoze, ali nedostatak eozinofila čini dijagnozu manje vjerojatnom (visoka negativna prediktivna vrijednost). Ostali testovi (npr imaging) su obično je potrebno razlikovati ATIN ili KTIN od drugih poremećaja. U paušalnom klinička dijagnoza ATIN često se na temelju posebnih nalaza gore navedenih, ali renalna biopsija potrebno je uspostaviti konačnu dijagnozu.
Akutni tubulointersticijski nefritis
Analiza mokraće koja pokazuje znakove akutne upale bubrega (aktivni mokraćni sediment), uključujući i eritrocite, leukocite , te odsutnost bakterija iz urinokulture (sterilne piurija) je tipično; mikrohematurija i dismorfični eritorciti su rijetki. Eozinopfilurija uglavnom sugerirata ATIN; Ipak, prisutnost ili odsutnost eozinofila u mokraći nije nužno za postavljanje dijagnoze. Proteinurija je većinom neznatna, ali može doseći nefrotske razmjere pri kombinaciji ATIN i glomerulopatije, što mogu izazvati NSAR, ampicilin, rifampicin, interferon ili ranitidin.
Laboratorijski nalazi krvi, nalaz tubularne disfunkcije uključujući hipokalemju (uzrokovana deficitom u reapsorpciji kalija) i metaboličku acidozu (uzrokovana defektom u reapsorpciji bikarbonata u proksimalnim tubulima ili u izlučivanju KCl u distalnim tubulima).
Ultrazvuk, radionuklidno skeniranje, ili oboje mogu biti potrebne za razlikovanje ATIN od drugih uzroka akutne ozljede bubrega, kao što su akutne tubularne nekroze. U ATIN, ultrazvuk može pokazati bubrega koji su povećani i hipoehogeni zbog intersticijskih upalnih stanica i edema. Radionuclide skenovi mogu pokazati bubrege primjenom radioaktivni galija-67 ili radionuklidom obilježenih bijelih krvnih stanica. Pozitivni sken snažno upućuju na ATIN (a pokazuju da je manje vjerojatno riječ o akutnoj tubularnoj nekrozi), ali negativan sken ne isključuje ATIN.
biopsija bubrega obično je rezervirana za pacijente sa sljedećim karakteristikama:
-
Nejasna dijagnoza
-
Progresivno bubrežno oštećenje
-
Nema poboljšanja nakon izostavljanja potencijalno nefrotoksičnih lijekova
-
Nalazi ukazuju na ranu fazu bolesti
-
Lijekovima inducirana ATIN kod koje kortikosteroidna terapija dolazi u obzir
U ATIN su glomeruli uglavnom normalni. Prvi nalaz je edem intersticija, kojega slijedi infiltracija limfocitima, plazma stanicama i eozinofilima s nešto polimorfonukleara. U težim slučajevima, upalne stanice mogu naseliti prostor između stanica sluznice tubularnih membranu (tubulitis); u drugim uzorcima, granulomatozne reakcije proizlaze iz izloženosti beta-laktamskim antibioticima, sulfonamidima, mikobakterijama, ili gljivicama. Nalaz granuloma bez kazeozne nekroze ukazuje na sarkoidozu. Imunofluorescentna ili elektronska mikroskopija rijetko otkrivaju patognomonične promjene.
Kronični tubulointersticijski nefritis
Nalazi KTIN sličan je onima ATIN, ali je pojava E i L u mokraći je rijetka. Kako je početak KTIN podmukao i praćen fibrozom intersticija, slikovni prikaz nerijetko otkriva male, asimetrične, ožiljno izmijenjene bubrege.
Biopsija bubrega se rijetko provodi u dijagnostičke svrhe, ali pomaže u razlikovanju prirode i napredovanja tubulointersticijske bolesti. U KTIN–u izgled glomerula varira od normalnog do potpune destrukcije. Tubula nema ili su atrofični. Lumeni tubula razlikuju se u promjeru, ali mogu pokazivati izrazitu dilataciju, s homogenim detritusom. Intersticij sadrži različite stupnjeve upalnih stanica i fibroze. Dijelovi koji nisu zahvaćeni ožiljavanjem izgledaju gotovo normalno. Bubrezi su makroskopski mali i atrofični.
Prognoza
Akutni tubulointersticijski nefritis
U lijekovima uzrokovanom ATIN bubrežna se funkcija obično oporavlja 6–8 tjedana nakon uklanjanja odgovornog lijeka, premda je često stanovito ožiljavanje. Restitucija može biti nepotpuna s porastom azotemije. Prognoza je obično lošija, ako je ATIN uzrokovana NSAR . Kada ostali faktori uzrokuju ATIN, histološke promjene obično su reverzibilne ako je uzrok prepoznat i uklonjen; Međutim, u nekim teškim slučajevima može napredovati do fibroze i kronične bolesti bubrega. Bez obzira na uzrok, nepovratna oštećenja zahtijevaju praćenje:
-
Difuzni češće nego slučajan intersticijski infiltrat
-
Značajna intersticijska fibroza
-
Odgođeni odgovor na prednizon
-
Akutna ozljeda bubrega u trajanju >3 tjedana
Kronični tubulointersticijski nefritis
Prognoza KTIN ovisi o uzroku te o prepoznavanju i zaustavljanju procesa prije nastupa ireverzibilne fibroze. Mnogi genetski (cistična nefropatija), metabolički (cistinoza) i toksični uzroci (teški metali) se ne mogu ukloniti pa u tim slučajevima KTIN obično napreduje prema uremiji.
Liječenje
Terapija ATIN i KTIN usmjerena je na uzroke.
Kod imunološki izazvanih oblika ATIN, a vjerojatno i KTIN, kortikosteroidi (npr. prednison 1 mg/kg PO 1×/dan kroz 3 dana, potom snižavanje doze kroz idućih 7– 10 dana) mogu ubrzati oporavak.
Za ATIN uzrokovane lijekovima, kortikosteroidi su najučinkovitiji kada se daje u roku od 2 tjedna od prestanka uzimanja lijeka koji je doveo do oštećenja. NSAID inducirani ATIN je manje osjetljiv na kortikosteroide od ATIN uzrokovanog drugim lijekovima. ATIN treba biti dokazati biopsijom prije početka kortikosteroidne terapije.
Liječenje KTIN često zahtijeva suportivne mjere poput kontroliranja BP i liječenje anemije povezane s bolešću bubrega. U bolesnika s KTIN i progresivnom ozljedeom bubrega, ACE inhibitori ili blokatori angiotenzin II receptora mogu usporiti napredovanje bolesti, ali ne smiju se koristiti zajedno zbog opasnosti od hiperkalemije i brzog napredovanja bolesti.
Ključne poruke
-
Uzroci kTIN su mnogobrojni i još različitiji nego kod ATIN (najčešće uzrokovane alergijskom reakcijom na lijek ili infekcijom).
-
Simptomi su često odsutni ili nespecifična, posebno u KTIN.
-
Sumnja na dijagnoza temelji se na čimbenicima rizika i sedimentu urina, potrebno je sključiti druge uzroke koristeći slikovne metode, a ponekad i potvrditi dijagnozu pomoću biopsije bubrega.
-
Zaustaviti uzimanje uzročnih lijekova, liječenje bilo kojeg drugog uzroka, te osigurati dodatno liječenje.
-
Biopsijom se dokazuje imunološki posredovana, a ponekad i lijekovima izazvana ATIN kortikosteroidima (u roku od 2 tjedna od prestanka uzročnih lijekova).