Kokcidioidomikoza je plućna ili hematogena bolest koju uzrokuje gljiva Coccidioides immitis i C. posadasii; obično se manifestira ako akutna benigna asimptomatska ili samoograničavajuća respiratorna infekcija. Uzročnik ponekad diseminira pa uzrokuje žarišne lezije u drugim tkivima. Simptomi, ako postoje, odgovaraju onima kod infekcije donjeg respiratornog trakta ili blagoj nespecifičnoj diseminiranoj bolesti. Na dijagnozu se posumnja na osnovi kliničkih i epidemioloških karakteristika, a potvrđuju je RTG pluća, kulture i serologija. Liječi se, ako je potrebno, obično flukonazolom, itrakonazolom, novijim triazolima ili amfotericinom B.

U Sjevernoj Americi, endemska područja za kokcidioidomikozu su:

• Jugozapadni SAD

• Sjeverni Meksiko

Kokcidioidomikoza je endemska u jugozapadnom SAD–u, uključujući Arizonu, središnju nizinsku Kaliforniju, dijelove Novog Meksika i Teksas zapadno od El Pasa. Područje na koje se širi je Sjeverni Meksiko, a žarišta se javljaju u dijelovima Središnje Amerike i Argentine. Coccidioides se također javlja u Utahu, Nevadi i južnom središnjem dijelu Washingtona. Oko 30 do 60% ljudi koji žive u endemskim regiji su izloženi ovim gljivama u nekom trenutku tijekom svog života. U SAD-u je u 2014. godini zabilježeno 14,364 slučajeva kokcidioidomikoze.

Patofiziologija

Patofiziologija kokcidiomikoze

Infekcije započinju udisanjem spore. Spore su prisutne u tlu i mogu se prenijeti zrakom u prašini koja može putovati niz vjetar. Stoga, neka zanimanja (npr. poljoprivreda i stočarstvo, građevinarstvo) i rekreacijske aktivnosti na otvorenom povećavaju rizik. Epidemije se mogu javljati nakon jakih kiša koje potiču rast micelija čemu slijede suše i vjetrovi. Zbog putovanja i  odgođenog početka kliničkih manifestacija, infekcije ponekad postaju uočljive izvan endemskih područja.

Nakon što se udahne, C. immitis spore pretvaraju se u velike tkivno-invazivne sferule. Sferule se povećavaju i rupturiraju, čime svaka oslobađa na tisuće sitnih endospora koje mogu formirati nove sferule.

Patološke promjene na plućima se očituju kao akutna, subakutna ili kronična granulomatozna reakcija s varijabilnim stupnjem fibroze. Lezije mogu tvoriti kavitacije ili nodularne lezije poput kovanice.

Ponekad bolest progredira uz opsežno zahvaćanje pluća, sustavnu diseminaciju ili oboje; fokalne lezije se mogu pojaviti u gotovo svakom organu, najčešće u koži, supkutanom tkivu, kostima (osteomijelitis), zglobovima i meningama (meningitis).

Čimbenici rizika za kokcidioidomikozu

Progresivna kokcidioidomikoza je rijetka u inače zdravih ljudi, a češća je pacijenata sa sljedećim rizičnim faktorima:

• HIV infekcija

• Primjena imunosupresiva

• Starija životne dob

• Druga polovica trudnoće ili postpartalno

• Određene etničke pripadnosti (Filipinci, Afroamerikanci, nativni Amerikanci, Hispanci i Azijati, navedeni ovdje prema opadajućem redoslijedu po relativnom riziku).

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi kokcidiomikoze

Primarna kokcidioidomikoza

Većina bolesnika nema simptoma, a katkad se bolest može manifestirati nespecifičnim respiratornim simptomima koji oponašaju influencu ili akutni bronhitis, a rjeđe simptomima koji oponašaju akutnu pneumoniju ili pleuralni izljev.

Simptomi, poredani od češćih prema rjeđima, su vrućica, kašalj, bol u prsištu, zimica, stvaranje sputuma, grlobolja i hemoptiza.

Fizikalni znakovi mogu izostati ili biti ograničeni na mjestimične hropce sa ili bez područja perkutorne mukline iznad plućnih polja. Some patients develop hypersensitivity to the localized respiratory infection, manifested by arthritis, conjunctivitis, erythema nodosum, or erythema multiforme.

Kokcidiomikoza

Hipersenzitivnost na antigene Coccidioides immitisse može pojaviti u obliku eritema nodosum, artitisa, konjuktivitisa ili eritema multiforme. Ova slika je primjer multiformnog eritema uzrokovanog kokcidioidomikozom.

Slika preuzeta s www.doctorfungus.com © 2005.

Primarne plućne lezije ponekad imaju oblik nodularnih lezija poput kovanice koje se moraju razlikovati od tumora i tuberkuloza ili drugih granulomatoznih infekcija. Ponekad se razviju ostatne kavitarne lezije koje s vremenom mogu mijenjati veličinu, a obično su tanke stijenke. Mali postotak ovih šupljina sponatno se ne zatvori. Hemoptiza ili prijeteća ruptura u pleuralni prostor mogu katkad zahtijevati kiruršku intervenciju.

Progresivna kokcidioidomikoza

Nespecifični simptomi se razvijaju nekoliko tjedana, mjeseci, a katkad i nekoliko godina nakon primarne infekcije, uključujući blažu vrućicu, inapetenciju, mršavljenje i malaksalost.

Kožne manifestacije posljedica su imunološki izazvanih reaktivnih erupcija, širenja mikroorganizama iz pluća ili izravne inokulacije (primarna kožna infekcija). Erythema nodosum najčešća je reaktivna erupcija povezana s kokcidioidomikozom. Nodozni eritem karakteriziraju višestruki, samoograničavajući, eritematozni, bolni, potkožni noduli obično na donjim ekstremitetima koji se pojavljuju 1 do 3 tjedna nakon početnih respiratornih simptoma. Također su prijavljeni generalizirani toksični egzantem i multiformni eritem.

Opsežna plućna afekcija nije uobičajena u inače zdravih ljudi i javlja se uglavnom kod imunokompromitiranih. Posljedično može doći do progresivne cijanoze, dispneje i mukopurulentnog ili sukrvavog sputuma.

Kokcidiomikoza - diseminirana (jedna lezija)

Kokcidiomikoza se može diseminirati iz primarne plućne infejcije kao izolirana kožna lezija.

Slika preuzeta s www.doctorfungus.com © 2005.

Simptomi ekstrapulmonalnih lezija ovise o sijelu. Dreniranjem sinusa ponekad se spoje dublje lezije s kožom. Lokalizirane ekstrapulmonalne lezije obično postaju kronične i često rekuriraju, katkad dugo nakon završetka prividno uspješnog antifungalnog liječenja.

Neliječena diseminirana kokcidioidomikoza obično je fatalna, a ako je i meningitis prisutan, gotovo je uvijek fatalna bez produljenog i možda doživotnog liječenja. Stope smrtnosti u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom prelaze 70% u roku od 1 mj. od dijagnoze; ostaje nejasno može li liječenje utjecati na stope smrtnosti.

Kokcidiomikoza - diseminirana (multiple lezije)

Kokcidiomikoza se može diseminirati iz primarne plućne infejcije kao multiple lezije kože kao u primjeru teške kožne infekcije.

Slika preuzeta s www.doctorfungus.com © 2005.

Dijagnoza

Dijagnoza kokcidiomikoze

• kulture (rutinske ili gljivične)

• mikroskopsko ispitivanje uzoraka - detekcija sferula C. immitis

• Serološko testiranje

Eozinofilija može biti važan znak koji upućuje na kokcidioidomikozu.

Na bolest se može posumnjati na temelju anamneze i fizikalnog statusa; RTG pluća ovdje može biti od velike koristi, a jasnu potvrdu dijagnoze daje pozitivna gljivična kultura ili vizualizacija sferula C. immitis u sputumu, pleuralnoj tekućini, likvoru, eksudatu secernirajućih lezija ili bioptatima. Intaktne sferule su obično promjera 20 do 80 μm, debele stijenke i ispunjene sitnim (2 do 4 μm) endosporama. Endospore oslobođene u tkiva iz puknutih sferula mogu se pogrešno zamijeniti za nepupajuće kvasnice. Budući da kultivacija Coccidioides može predstavljati ozbiljan rizik za biosigurnost laboratorijskog osoblja, laboratorij mora biti obaviješten da se radi o kliničkoj sumnji na kokcidioidomikozu. DNK sonde mogu brzo identificirati gljivicu nakon što se pojavi rast u laboratoriju.

Serološko testiranje antikokcidioidalnih antitijela vrši se na tri načina:

• enzimski imunotest, koji je vrlo osjetljiv i često se koristi za dijagnosticiranje kokcidioidomikoze

• imunodifuzijski kit (detekcija IgM ili IgG protutijela)

• Fiksacija komplementa (detekcija IgG antitijela)

Titar ≥ 1:4 u serumu odgovara svježoj ili recentnoj infekciji, a veći titar (≥ 1:32) označava povećanu vjerojatnost ekstrapulmonalne diseminacije. Titri fiksacije komplementa mogu se koristiti za procjenu težine bolesti; visoki titri ukazuju na ozbiljniju bolest. Međutim, imunokompromitirani bolesnici mogu imati niže titrove. Titar bi trebao pasti za vrijeme uspješne terapije.

Pozitivna antitijela u likvoru koja fiksiraju komplement imaju dijagnostičku vrijednost za kokcidioidalni meningitis, što je važno jer su kulture likvora rijetko pozitivne.

Test antigena u urinu može biti koristan za dijagnosticiranje kokcidioidomikoze kod imunokompromitiranih bolesnika s teškim oblicima bolesti, uključujući upalu pluća i diseminiranu infekciju.

Kasna preosjetljivost kože na kokcidioidin ili sferulin obično se razvije unutar 10 do 21 dan poslije akutnih infekcija u imunokompetentnih bolesnika, no karakteristično izostaje kod progresivne bolesti. Budući da je ovaj test pozitivan kod većine ljudi u endemskim područjima, prvenstveno ima epidemiološku, a ne dijagnostičku vrijednost.

Korištenje tehnike lančane reakcije polimeraze (PCR) za testiranje uzoraka donjeg respiratornog trakta na DNK može omogućiti bržu dijagnozu. Međutim, ovaj test ije široko dostupan.

Liječenje

Liječenje kokcidiomikoze

• Flukonazol ili itrakonazol za blage do umjerene bolesti

• Amfotericin B za teške bolesti

(Vijdeti također Antifungalni lijekovi i Infectious Diseases Society of America’s Clinical Practice Guideline for the Treatment of Coccidioidomycosis.)

Bolesnike s primarnom kokcidioidomikozom i rizičnim faktorima za tešku ili progresivnu bolest treba liječiti.

Terapija primarne kokcidioidomikoze u niskorizičnih bolesnika je kontroverzna. Budući da čak i kod niskorizičnih bolesnika postoje male šanse za hematogeni rasap, posebice u kosti ili mozak, neki stručnjaci daju flukonazol koji je ujedno i manje toksičan. Osim toga, simptomi brže regrediraju kod liječenih pacijenata nego kod onih koji nisu liječeni. Drugi smatraju da flukonazol može oslabiti imunološki odgovor i da je rizik od hematogene diseminacije prenizak da bi se opravdalo korištenje flukonazola. Visoki titar fiksacije komplementa ukazuje na širenje infekcije tj, na potrebu za liječenjem.

Blaga do umjerena ekstrapulmonalna bolest koja ne zahvaća moždane ovojnice trebala bi se liječiti flukonazolom ≥400 mg PO 1× dnevno ili itrakonazolom 2x200 mg PO. Vorikonazol 2x200 mg po ili IV ili posakonazol 2x400 mg po su alternative, no još nisu dobro istražene.

Za težu bolest, daje se amfotericin B 1x0.5-1.0 mg/kg IV tijekom 2-6 sati kroz 4-12 tjedana sve dok ukupna doza ne bude 1-3 g, ovisno o stupnju infekcije. Lipidne formulacije amfotericina B preferiraju se u odnosu na konvencionalnu (standardnu) formulaciju. Nakon stabilizacije (obično unutar par tjedana), liječenje se može promijeniti u peroralno azolom.

Patients with HIV- or AIDS-associated coccidioidomycosis require maintenance therapy to prevent relapse; fluconazole 200 mg orally once a day or itraconazole 200 mg orally 2 times a day usually is sufficient, given until the CD4 cell count is > 250/mcL.

For meningeal coccidioidomycosis, fluconazole is used. Optimalna doza nije poznata; oralna doza od 1x800-1200 mg može biti učinkovitija u odnosu na dozu od 1x400 mg. Liječenje meningealne kokcidioidomikoze mora se nastaviti doživotno.

Kirurško uklanjanje zahvaćene kosti može biti nužno za izliječenje osteomijelitisa.

Kada ostatne kavitarne plućne lezije uzrokuju hemoptizu ili je vjerojatno da će puknuti, može biti potrebna operacija.

Ključne točke

• Kokcidioidomikoza je česta gljivična infekcija stečena udisanjem prašine u kojoj su spore.

• Endemska je u Jugozapadnom SAD-u i Sjevernom Meksiku; bolest se također javlja u određenim dijelovima Srednje i Južne Amerike.

• Većina bolesnika su asimptomatska ili imaju blažu plućnu infekciju, no imunokompromitirani ili oni koji imaju ostale rizične faktore mogu razviti tešku progresivnu plućnu bolest ili desminiranu infekciju (posebice uz zahvaćanje kože, kostiju ili moždanih ovojnica).

• Dijagnosticira se pomoću kulture, bojenja preparata i/ili serološkog ispitivanja.

• Za blagu do umjerenu bolesti, koristiti flukonazol ili itrakonazol.

• Za teške bolesti, koristiti lipidnu formulaciju amfotericina B.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati na engleskom jeziku.: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

• Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guideline for the Treatment of Coccidioidomycosis