Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Autor: John E. Greenlee, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.
Prijevod: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) je uzrokovana reaktivacijom JC virusa. Bolest se obično javlja kod pacijenata s oštećenim staničnim imunitetom, osobito u pacijenata s HIV infekcijom. PML uzrokuje subakutnu i progresivnu demijelinizaciju u središnjem živčanom sustavu (SŽS), multifokalne neurološke ispade i smrt, obično unutar 9 mjeseci. Dijagnoza se postavlja pomoću MR mozga i analize likovora koristeći test lančane reakcije polimerazom. U pacijenata s AIDS-om, vrlo učinkovita antiretrovirusna terapije može usporiti napredovanje, a pacijenti koji uzimaju imunosupresive mogu se poboljšati ako se ti lijekovi isključe iz terapije. Ograničeni podaci sugeriraju da je liječenje inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka, koji aktiviraju imunološki odgovor na JC virus, ponekad korisno. Liječenje je suportivno.

(Vidi također Uvod u infekcije mozga.)

Etiologija

Etiologija PML-a

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija je posljedica reaktivacije JC virusa, ubikvitarnog humanog papovavirusa koji se u pravilu stječe u djetinjstvu i ostaje latentan u bubrezima i možda u drugim mjestima (npr. mononuklearne stanice, središnji živčani sustav [SŽS]). Reaktivirani virus ima tropizam za oligodendrocite.

Većina pacijenata koji su razvili PML ima depresiju imunosti posredovane stanicama zbog

Rizik od AIDS-a raste s povećanjem količine HIV virusa; prevalencija PML je pala zbog široke upotrebe učinkovitih antiretrovirusnih lijekova.

Povećava se pojavnost PML-a kao komplikacije imunomodulatorne terapije. Lijekovi koji su najčešće uključeni su

  • Monoklonsko protutijelo natalizumab

  • Konjugat antitijelo-lijek brentuksimab vedotin

Ali PML se pojavio u pacijenata koji su uzimali druge lijekove (npr. rituksimab, fingolimod, dimetil fumarat). Mjerenje serumskih razina protutijela na JC virus (JC virus indeks) može pomoći procijeniti rizik od PML u pacijenata koji uzimaju natalizumab; više razine sugeriraju veći rizik.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi PML-a

Nespretost može biti prvi simptom progresivne multifokalne leukoencefalopatije. Hemipareza je najčešći ispad. Afazija, dizartrija i hemianopsija su također česti. Multifokalna kortikalna oštećenja uzrokuju kognitivna oštećenja u dvije trećine pacijenata. Također se mogu naći deficite osjeta, malog mozga i moždanog debla.

Glavobolje i epileptički napadaju su rjeđi i najčešće se javljaju u oboljelih od AIDS–a.

Bolest napreduje postupno, ali nezaustavljivo i kulminira smrću, obično 1 do 9 mjeseci nakon pojave simptoma.

Dijagnoza

Dijagnoza PML-a

  • MR

  • Testiranje likvora na JC virusnu DNA

Na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju treba posumnjati kod pacijenata s neobjašnjivom progresivnom disfunkcijom mozga, osobito u pacijenata sa slabijom staničnom imunosti.

Privremena dijagnoza PML-a postavlja se na temelju MR s kontrastom, koja prikazuje jednu ili više lezija u području bijele tvari mozga na T2 sekvencama. Primjenom kontrasta rubno, periferno i diskretno se imbibira se 5 do 15% lezija. CT može prikazati hipodenzitete, neimbibirajuće lezije, ali je značajno manje osjetljiv napram MR-a.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Ova T2 sekvenca MR mozga pokazuje višestruke promjene u bijeloj tvari mozga.

Slika dostavljena od John E. Greenlee, MD.

Analiza likvora na JC virusnu DNK radi se pomoću PCR-a, pozitivan rezultat kompatibilan s neuroradiološkim metodama je gotovo pa patognomoničan. Rutinska analiza likvora obično je uredna.

Serološki testovi nisu od pomoći. Stereotaksijska biopsija može dati konačnu dijagnozu, ali je rijetko potrebna.

Liječenje

Liječenje PML-a

  • Suportivne mjere

Liječenje progresivne multifokalne leukoencefalopatije uglavnom je suportivno.

Eksperimentalna uporaba lijekova, kao što su cidofovir i drugih antivirusnih nije uspjela osigurati učinkovitost. Antiretrovirusna terapija (ART) u oboljelih od AIDS-a poboljšava ishod u PML, čime se povećava stopa jednogodišnjeg preživljenja od 10 do 50%. Međutim, pacijenti liječeni agresivnom antiretrovirusnom terapijom mogu razviti sindrom imunološke rekonstitucije upale (IRIS). U IRIS-u, imunološki sustav u oporavku stvara intenzivnu upalnu reakciju protiv JC virusa, čime se pogoršavaju simptomi. Neuroradiološke metode nakon razvoja IRIS-a pokazuje veće kontrastom imbibirane lezije i mogu pokazati značajan edem mozga. Kortikosteroidi mogu biti korisni. Ovisno o težini IRIS-a i AIDS-a, kliničari se mogu odlučiti da iz terapije isključe antiretrovirusnu terapiju (ART).

Ukidanjem terapije imunosupresivima može dovesti do kliničkog poboljšanja. Međutim, pacijenti koji prestanu uzimati te lijekove također su u opasnosti od razvoja IRIS-a.

Ako se PML razvije u bolesnika koji uzimaju natalizumab, drugi imunomodulacijski ili imunosupresivni lijek, taj lijek treba biti isključen iz terapije, te terapijskom izmjenom plazme treba ukloniti preostali cirkulirajući lijek.

Ograničeni podaci sugeriraju da liječenje inhibitorima programirane stanične smrti 1 (PD-1) pembrolizumabom ili nivolumabom (inhibitori imunoloških kontrolnih točaka) može smanjiti virusno opterećenje u CSF-u, povećati antivirusnu aktivnost stanične imunosti i dovesti do kliničkog poboljšanja (1, 2).

Literatura

  • 1. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al: Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy.        N Engl J Med 380 (17):1597–1605, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815039 Epub 2019 Apr 10.

  • 2. Lambert N, El Moussaoui M, Maquet P: Immune checkpoint inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: Identifying relevant outcome factors. Eur J Neurol 2021 28 (11):3814–3819, 2021. doi: 10.1111/ene.15021 Epub 2021 Jul 26.

Ključne točke

Politika privatnosti