Prije upotrebe, cjepiva (kao i svaki medicinski proizvod) testirani su u randomiziranim kontroliranim istraživanjima (RCT) koji su uspoređivali novo cjepivo s placebom (ili već postojećim cjepivom ukolikopostoji). Takve istraživanja dizajnirana su prvenstveno za procjenu učinkovitosti cjepiva i prepoznavanje nuspojava (npr. vrućica, lokalne reakcije poput crvenila, oticanja i boli). Ipak, neke nuspojave se javljaju toliko rijetko da bi se uočile i prijavile tijekom RCT-a, bez obzira na broj ispitanika uključenih u istraživanje i mogu se primjetiti tek nakon što cjepivo bude u rutinskoj uporabi. Zbog svega navedenog, dva nadzorna sustava, Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), i Vaccine Safety Datalink (VSD), prate sigurnost cjepiva i nakon licenciranja.

VAERS je sigurnosni program sponzoriran od strane FDA i CDC; VAERS prikuplja izvješća pojedinih pacijenata koji vjeruju da su imali nuspojave cijepljenja. Zdravstveni djelatnici su dužni izvijestiti o događajima nakon cijepljenja te ih mogu prijaviti, čak i ako nisu sigurni da su isti posljedica cijepljenja. VAERS prikuplja podatke iz cijele zemlje te pruža brzu procjenu potencijalnih sigurnosnih problema. Međutim, VAERS izvješća mogu pokazati samo vremensku povezanost između cijepljenja i neželjenog događaja; oni ne dokazuju uzročnost. Dakle, VAERS izvješća moraju biti dodatno vrednovana pomoću drugih metoda. Jedna takvu metodu koristi VSD, koji koristi podatke iz 9 velikih centara za pružanje skrbi (MCOs) te time predstavlja više od 9 milijuna ljudi. Podaci uključuju primjenu cjepiva (navedeno u medicinski zapis kao dio rutinske njege), kao i povijest bolesti, uključujući i nuspojave. Za razliku od VAERS, VSD uključuje podatke osoba koje nisu cijepljene određenim cjepivom, kao i oni koji jesu. Rezultat toga je da VSD može pomoći razlikovati nuspojave od simptoma i poremećaja koji su nastali slučajno nakon cijepljenja i na taj način odrediti stvarnu učestalost nuspojava.