Srpasta anemija je hemoglobinopatija koja uzrokuje kroničnu hemolitičku anemiju i javlja se gotovo isključivo u osoba afričkog podrijetla. Uzrokovana je homozigotnim nasljeđivanjem hemoglobina S (Hb S). Eritrociti u obliku srpa uzrokuju okluziju krvnih žila i skloni su hemolizi, što dovodi do teških bolnih kriza, ishemija organa i drugih sustavnih komplikacija. Akutne egzacerbacije (krize) se razvijaju često. Infekcije, aplazija koštane srži ili oštećenje pluća (sindrom akutnog prsnog koša) mogu se akutno razviti i biti smrtonosni. Prisutna je anemija, a stanice u obliku srpa su vidljive na razmazu periferne krvi. Dijagnoza zahtijeva elektroforezu hemoglobina. Bolne krize se liječe analgeticima i drugim potpornim mjerama. Ponekad su neophodne transfuzije. Prognoza se poboljšava cijepljenjem protiv bakterijskih infekcija, profilaktičkim davanjem antimikrobnih lijekova i agresivnim liječenjem infekcija. Hidroksiureja može smanjiti učestalost kriza i akutni prsni sindrom.
Hemoglobinopatije su genetski poremećaji koji zahvaćaju strukturu ili sintezu hemoglobina. Prva otkrivena abnormalna varijanta bila je hemoglobin S. Homozigoti (oko 0,3% osoba afričkog podrijetla u SAD-u) imaju srpastu anemiju, dok heterozigoti (8–13%) uglavnom nisu anemični, ali mogu imati određene komplikacije.
Patofiziologija
Patofiziologija anemije srpastih stanica
Hemoglobin (Hb) se sastoji od polipeptidnih lanaca čija je struktura genetski određena. Normalna molekula hemoglobina u odraslih (Hb A) čine 2 alfa i 2 beta lanca. Normalna krv odrasle osobe također sadrži ≤ 2,5% hemoglobina A2 (sastavljenog od alfa i delta lanaca) i < 1,4% hemoglobina F (fetalni hemoglobin), koji ima gama lance umjesto beta lanaca (vidi također Hemoglobinopatije u trudnoći). Hemoglobin F prevladava tijekom gestacije i postupno se smanjuje, osobito u prvim mjesecima života; njegova koncentracija raste kod pojedinih poremećaja sinteze hemoglobina, aplastične anemije i mijeloproliferativnih bolesti.
Hemoglobinopatije mogu uzrokovati blagu anemiju u heterozigota, dok su teže u homozigota. Postoje i kombinirani heterozigoti (dvije različite hemoglobinopatije) s različitim stupnjem anemije.
Različiti oblici hemoglobina (Hb), koji se razlikuju prema električnoj pokretljivosti, označeni su abecednim redom prema vremenu otkrića (npr. A, B, C), iako je prvi abnormni hemoglobin, hemoglobin srpastih stanica, označen kao Hb S. Strukturno različiti hemoglobini s istom električnom pokretljivošću nazivaju se prema gradu ili mjestu otkrića (npr. Hb S Memphis, Hb C Harlem). Standardni opis sastava hemoglobina pacijenta počinje od hemoglobina s najvećom koncentracijom (npr. AS kod nositeljstva srpaste bolesti).
U Sjedinjenim Američkim Državama, najčešće anemije su one uzrokovane genetskim mutacijama koje dovode do bolesti hemoglobina S, bolest hemoglobina C, kao i talasemije. Imigracija ljudi s podrijetlom iz jugoistočne Azije u SAD doprinijela je učestalosti bolesti hemoglobina E.
Kod hemoglobina S dolazi do supstitucije valina umjesto glutaminske kiseline na šestom aminokiselinskom mjestu beta lanca. Oksigenirani Hb S je znatno manje topljiv od oksigeniranog Hb A; on tvori polučvrsti gel koji uzrokuje deformaciju eritrocita u oblik srpa na mjestima s niskim parcijalnim tlakom kisika (PO2). Strukturno promijenjeni, manje fleksibilni eritrociti adheriraju za endotel krvnih žila i uzrokuju začepljenje arteriola i kapilara, što dovodi do infarkta. Vazo-okluzija također uzrokuje oštećenje endotelnih stanica, što rezultira upalom i može dovesti do nastanka tromboza. Budući da su srpaste stanice krhke, mehanički stres tijekom cirkulacije izaziva hemolizu (vidi Pregled hemolitičkih anemija). Kronična kompenzatorna hiperaktivnost koštane srži dovodi do deformacija kostiju.
Akutne egzacerbacije
Akutne egzacerbacije (krize) nastaju intermitentno, često bez jasnog razloga. U nekim slučajevima kriza može biti potencirana:
-
Vrućicom
-
Virusnom infekcijom
-
Lokalnom traumom
Vazookluzivne krize (bolne krize) su najčešći tip akutne krize; uzrokovane su ishemijom, hipoksijom tkiva i infarktom, tipično kostiju, ali također i slezene, pluća ili bubrega.
Aplastična kriza nastaje usporavanjem eritropoeze tijekom akutne infekcije parvovirusom, dovodeći do smanjenog udjela preteča eritrocita (eritroblastopenija).
Akutni sindrom prsnog koša posljedica je okluzije mikrocirkulacije pluća i često je uzrok smrti, sa stopom mortaliteta do 10%. Javlja se u svim dobnim skupinama, ali najviše u djetinjstvu. Ponavljajuće epizode dovode do kronične plućne hipertenzije.
Sekvestracijska kriza tipično se javlja kod djece čija slezena još nije postala fibrotična uslijed ponavljanih infarkata. U djece može doći do sekvestracije srpastih stanica u slezenu, što pogoršava anemiju.
Hepatička sekvestracija može se pojaviti kod djece ili odraslih, uzrokujući bol u desnom gornjem kvadrantu. Može doći do brzog povećanja jetre i može biti praćeno intrahepatičnom kolestazom i zatajenjem bubrega.
Prijapizam je ozbiljna komplikacija koja dovodi do erektilne disfunkcije; javlja se većinom u mlađih muškaraca.
Komplikacije
Kronična oštećenja slezene dovode do autoinfarkta i povećane osjetljivosti na infekciju, osobito uzrokovanu pneumokokom i vrstom Salmonella (uključujući Salmonella osteomijelitis). Infekcije su posebno česte u ranom djetinjstvu i nerijetko mogu biti smrtonosne.
Ponavljana ishemija i infarkti uzrokuju kroničnu disfunkciju više organskih sustava. Komplikacije uključuju , epileptične napadaje,avaskularnu nekrozu kukova, defekte koncentracije urina, nekrozu bubrežnih papila, kroničnu bubrežnu bolest, zatajenje srca, plućnu hipertenziju, plućnu fibrozu i retinopatiju.
Heterozigoti
Osobe heterozigotnog genotipa (Hb AS) ne doživljavaju hemolizu niti bolne krize.. Međutim, postoji povećan rizik od kronične bubrežne bolesti i plućne embolije. Također, tijekom intenzivne i dugotrajne tjelesne aktivnosti može doći do rabdomiolize i iznenadne smrti. Često je smanjena sposobnost koncentracije urina (hipostenurija). Može doći do unilateralne hematurije (nepoznatog mehanizma i obično iz lijevog bubrega), koja je obično samo-ograničavajućeg tijeka. Tipično dolazi do papilarne nekroze bubrega, češće kod homozigotnih bolesnika, a postoji i povezanost s nastankom iznimno rijetkog medularnog karcinoma bubrega.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi anemije srpastih stanica
Većina simptoma koji se javljaju samo u homozigotnih bolesnika posljedica su:
Anemija je obično teška, ali varira među pacijentima i uglavnom je kompenzirana; česta su blaga žutica i bljedilo.
U djece je česta hepatosplenomegalija, ali zbog uzastopnih infarkta i posljedične fibroze (autosplenektomija) u odraslih je slezena obično atrofična. Česta je kardiomegalija i sistolički ejekcijski šum. Kolelitijaza te kronični ulkusi na koži oko gležnjeva su česta pojava.
Bolne vazo-okluzivne krize uzrokuju jake bolove u dugim kostima, šakama i stopalima, leđima i zglobovima. Bol u kukovima posljedica je avaskularne nekroze glave bedrene kosti. Jaki bolovi u abdomenu, koji mogu biti uzrokovani trombozom jetrenih vena, javljaju se s ili bez povraćanja, a obično su popraćeni bolovima u leđima i zglobovima.
Akutni sindrom prsnog koša karakteriziran je naglim početkom vrućice, bolom u prsima i plućnim infiltratima. Može biti kompliciran bakterijskom pneumonijom. BMože nastati nakon bakterijske pneumonije. Hipoksemija se može brzo razviti, uz nastanak dispneje.
Dijagnoza
Dijagnoza anemije srpastih stanica
-
DNK testiranje (prenatalna dijagnostika)
-
Razmaz periferne krvi
-
Ispitivanje topljivosti hemoglobina
-
Elektroforeza hemoglobina (ili tankoslojno izoelektrično fokusiranje)
Vrsta ispitivanja ovisi o dobi bolesnika. DNK testiranje se može koristiti za prenatalnu dijagnostiku ili za potvrdu karakterističnog genotipa srpastih stanica. Skrining novorođenčadi dostupan je u većini saveznih država SAD-a i uključuje elektroforezu hemoglobina. Skrining i dijagnostika kod djece i odraslih temelje se na pregledu perifernog razmaza, testiranju topljivosti hemoglobina i elektroforezi hemoglobina.
Prenatalni probir
Osjetljivost prenatalne dijagnostike znatno je poboljšana primjenom PCR (lančana reakcija polimeraze) tehnologije. Preporučuje se obiteljima s rizikom za srpastu bolest (npr. parovima s osobnom ili obiteljskom anamnezom anemije ili sugestivnim etničkim podrijetlom). DNA uzorci mogu se dobiti biopsijom korionskih resica u 10. do 12. tjednu gestacije. Amnionska tekućina može se uzorkovati od 14. do 16. tjedna. Dijagnoza je važna za genetsko savjetovanje.
Novorođenački probir
Preporučuje se univerzalno testiranje koje je često dio šireg programa skrininga novorođenčadi. Za razlikovanje hemoglobina (Hb) F, S, A i C preporučuju se testovi elektroforeze hemoglobina na celulozno-acetatnom ili acid-citratnom agaru, tankoslojna izoelektrična fokusacija ili frakcijska analiza hemoglobina visoko-performansnom tekućinskom kromatografijom (HPLC). Za potvrđivanje dijagnoze potrebno je ponoviti testiranje u dobi od 3 do 6 mjeseci. Ispitivanje topljivosti za Hb S nije pouzdano u prvim mjesecima života.
Probir i dijagnoza djece i odraslih
Pacijenti s obiteljskom anamnezom srpaste bolesti ili nositeljstva trebaju se testirati pregledom perifernog razmaza, testiranjem topljivosti hemoglobina i elektroforezom hemoglobina.
Pacijenti sa simptomima ili znakovima koji upućuju na bolest ili njezine komplikacije (npr. zastoj u rastu, akutni i neobjašnjivi bolovi u kostima, osobito u prstima, aseptična nekroza glave femura, neobjašnjiva hematurija) te pacijenti afričkog podrijetla s normocitnom anemijom (osobito ako postoji hemoliza) zahtijevaju laboratorijsku obradu za hemolitičku anemiju, elektroforezu hemoglobina i pregled pregled eritrocita na prisutnost srpastih stanica. U slučaju prisutnosti srpaste bolesti, broj eritrocita je obično između 2 i 3 milijuna/µL (2–3 x 1012/L) s proporcionalno smanjenim hemoglobinom; eritrociti su normocitični (mikrocitoza upućuje na sukladnu alfa ili beta talasemiju). U perifernoj krvi često su vidljivi eritroblasti i retikulocitoza ≥10%. Suhi razmazi mogu pokazivati srpaste eritrocite (polumjesečastog oblika, često s izduženim ili šiljastim krajevima).
Srpaste stanice
Uz dozvolu izdavača From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Homozigotno stanje razlikuje se od ostalih srpastih hemoglobinopatija elektroferezom koja pokazuje isključivo Hb S uz varijabilnu količinu Hb F. Heterozigoti imaju veći udio Hb A nego Hb S u elektroforezi. Hb S potrebno je razlikovati od drugih tipova hemoglobina sa sličnim elektroforetskim obrascem dokazivanjem patognomorfne morfologije eritrocita.
Za dijagnozu nije potrebna analiza koštane srži. Ako je ipak učinjena radi isključivanja drugih anemija, često pokazuje hiperplaziju koštane srži predominantno s normoblastima; koštana srž može biti aplastična za vrijeme srpastih epizoda ili teških infekcija. Sedimentacija eritrocita nije ubrzana (ponekad se određuje radi isključivanja drugih stanja; npr. juvenilni RA uzrokuje bolove u šakama i stopalima).
Usputni nalaz radiograma lubanje zna pokazati proširenje diploičnih prostora lubanje s izgledom trabekula poput sunčanih zraka. Duge kosti često pokazuju stanjivanje korteksa, nepravilne denzitete te novonastalu kost unutar medularnog kanala.
Neobjašnjena hematurija, čak i u bolesnika kod kojih se ne sumnja na bolest srpastih stanica, treba pobuditi razmišljanje o srpastoj anemiji u heterozigotnom obliku.
Procjena egzacerbacija
Ako pacijenti za koje znamo da boluju od anemije srpastih stanica imaju akutne egzacerbacije, uključujući bol, vrućicu ili druge simptome infekcije, treba razmotriti aplastičnu krizu te učiniti kompletnu krvnu sliku i broj retikulocita. Broj retikulocita < 1% sugerira aplastičnu krizu, osobito kada vrijednost hemoglobina padne ispod uobičajene razine. U bolnim krizama bez aplazije broj leukocita raste, često s pomakom ulijevo, posebice kod bakterijske infekcije. Broj trombocita obično je povišen, ali može pasti u sklopu sindroma akutnog prsnog koša. Razine bilirubina su također povišene (npr. 34–68 μmol/L ili 2–4 mg/dL), a u mokraći se mjeri povišena koncentracija urobilinogena.
Kod bolesnika s bolovima u prsima ili dispnejom potrebno je razmotriti akutni torakalni sindrom i plućnu emboliju; neophodni su RTG toraksa i pulsna oksimetrija. Budući da je akutni torakalni sindrom vodeći uzrok smrtnosti u bolesti srpastih stanica, rano prepoznavanje i liječenje presudni su. Hipoksemija ili parenhimski infiltrati na RTG snimci sugeriraju sindrom akutnog prsnog koša ili pneumoniju, dok hipoksemija bez infiltrata upućuje na plućnu emboliju.
Kod febrilnih bolesnika potrebno je razmotriti infekciju i akutni torakalni sindrom te učiniti hemokulture, RTG toraksa i druge odgovarajuće pretrage.
Prognoza
Prognoza za bolest srpastih stanica
Životni vijek homozigota je postupno porastao na više od 50 godina. Glavni uzroci smrti su akutni sindrom prsnog koša, infekcije, plućna embolija, infarkti vitalnih organa i zatajenje bubrega.
Liječenje
Liječenje anemije srpastih stanica
-
Antibiotici širokog spektra (za liječenje infektivnih komplikacija)
-
Analgetici i parenteralna hidracija (kod vazookluzivne bolne krize)
-
Kisik (za hipoksiju)
-
Ponekad je potrebna transfuzija
-
Imunizacije, suplementacija folnom kiselinom i hidroksiurejom radi održavanja zdravlja
-
Transplantacija matičnih stanica koštane srži u uznapredovalim komplikacijama
Liječenje uključuje opće mjere zaštite zdravlja kao i specifično liječenje komplikacija. Komplikacije se uglavnom liječene simptomatski. Ne postoji specifični lijek za anemiju srpastih stanica. Splenektomija nije učinkovita.
Indikacije za hospitalizaciju su sumnja na ozbiljnu, nerijetko sistemnu infekciju, aplastična kriza, akutni sindrom prsnog koša te nerijetko neizdrživi bolovi ili potreba za transfuzijom krvi. Izolirana vrućica ne mora biti razlogom za hospitalizaciju. Međutim, akutno bolesni i febrilni pacijenti (temperatura > 38° C) trebaju biti hospitalizirani radi mikrobiološke obrade i primjene intravenskih antibiotika.
Antibiotici
Bolesnici kod kojih postoji sumnja na tešku bakterijsku infekciju ili akutni sindrom prsnog koša zahtijevaju promptno liječenje antibioticima širokog spektra.
Analgetici
Bolne krize se zbrinjavaju upotrebom analgetika, obično opioidnih. Morfij primijenjen intravenski (kao bolus ili u kontinuiranoj infuziji) je učinkovit i siguran; meperidin treba izbjegavati. Tijekom kriza, bol i vrućica znaju potrajati i do 5 dana. Nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID) se smanjuje potreba za uzimanjem opioidnih analgetika; međutim, kod bolesnika s bubrežnom bolešću ih se treba uzimati s oprezom.
Intravenska hidracija
Premda dehidracija pridonosi usrpljavanju i zna izazvati krize, nije jasno pomaže li obilna hidracija tijekom kriza. Ipak, održavanje normalnog intravaskularnog volumena je osnova terapije.
Primjenjuje se prema potrebi za liječenje hipoksije.
Transfuzija
Učinkovitost transfuzije u liječenju anemije srpastih stanica nije dokazana. Ipak, kronična transfuzijska terapija je indicirana za prevenciju cerebralnih tromboza, osobito u djece, s ciljem održavanja postotka Hb S manjeg od 30%.
U akutnim stanjima transfuzija je indicirana kod:
-
Izrazite sekvestracije u slezeni
-
aplastičnih kriza
-
Kardiopulmonalnih simptomi ili znakovi (npr. zatajenje srca visokog minutnog volumena, hipoksemija s PO2 < 65 mm Hg)
-
Prijeoperacijske skrbi
-
Prijapizma
-
Životno ugrožavajućih stanja (sepsa, teška infekcija, sindrom akutnog prsnog koša, moždani udar, akutna ishemija organa)
-
Ponekad u trudnoći
Transfuzija nije od pomoći tijekom nekomplicirane bolne krize.
Jednostavna transfuzija može biti učinjena s ciljem korekcije anemije, kao npr. prilikom aplastične krize ili splenične sekvestracije. Aferezom se smanjuje postotak Hb S i prevenira ishemija kod akutnih stanja. Ako je početna vrijednost hemoglobina niska (< 7 g/dL), prije afereze se treba dati transfuzija eritrocita. Parcijalnom izmjenom transfuzije se smanjuje mogućnost akumulacije željeza i hiperviskoznosti.
Kurativno liječenje
Transplantacija krvotvornih matičnih stanica je jedina kurativna metoda liječenja anemije srpastih stanica. S obzirom na rizik povezan s transplantacijom, općenito se preporuča kod bolesnika s uznapredovalim komplikacijama bolesti.
Genska terapija ili tehnike uređivanja gena koje smanjuju količinu Hb S trenutno su u kliničkim ispitivanjima. Međutim, metode liječenja matičnim stanicama sve više se razvijaju, tako da se budućnosti očekuje da će veći broj bolesnika biti liječen ovom metodom.
Održavanja zdravlja
Navedenim intervencijama je smanjen mortalitet, osobito tijekom djetinjstva:
-
Cjepivo protiv pneumokoka, Haemophilus influenzae, meningokokno i inaktivirano cjepivo protiv gripe,
-
Rano prepoznavanje i liječenje bakterijskih infekcija
-
Profilaktička primjena antibiotika, uključujući trajnu profilaksu peoralnim penicilinom od 4. mjeseca do 6. godine
-
Primjena hidroksiuree i suplementacija folnom kiselinom.
Preporučuje se nadoknada folata u dozi 1 mg per os na dan.
Hidroksiurea povećanjem Hb F smanjuje srpčanje eritrocita, smanjuje učestalost bolnih kriza za oko 50%, smanjuje akutni torakalni sindrom i potrebu za transfuzijama. Indicirana je kod bolesnika s recidivirajućim bolnim krizama i drugim komplikacijama. Doza se individualno prilagođava prema krvnoj slici i nuspojavama. Hidroksiureja može uzrokovati neutropeniju i trombocitopeniju. Također je te teratogena pa se ne smije primjenjivati kod žena reproduktivne dobi.
Za liječenje bolesti srpastih stanica dostupna su tri dodatna lijeka. L-glutamin i crizanlizumab ciljano djeluju na vazookluziju i utvrđeno je da smanjuju krize boli u kontroliranim, randomiziranim studijama (1, 2). Smatra se da L-glutamin smanjuje oksidativni stres u srpastim eritrocitima, dok crizanlizumab inhibira P-selektin, koji doprinosi prianjanju srpastih eritrocita na vaskularni endotel. Voxelotor inhibira polimerizaciju Hb S, stabilizira oksigenirani hemoglobin, a pokazalo se da povećava razinu hemoglobina u randomiziranoj, kontroliranoj studiji (3). Iako se ovi lijekovi trenutno uključuju u režime liječenja pacijenata sa srpastim stanicama, podaci o njihovoj učinkovitosti ostaju ograničeni.
Transkranijalni dopler kod djece može biti koristan u predviđanju rizika od moždanog udara, a većina stručnjaka preporučuje godišnji pregled kod djece u dobi između 2 i 16 godina. Kod djece s visokim rizikom preporučuje se kronična razmjena transfuzija kako bi se udio Hb S održao na vrijednosti manjoj od 30% ukupnog hemoglobina; opterećenje željezom je često i mora biti praćeno i u slučaju potrebe liječeno.
Za pacijente koji primaju česte transfuzije crvenih krvnih zrnaca, treba razmotriti kelacijsku terapiju kako bi se spriječile ili odgodile komplikacije zbog preopterećenja željezom.
Literatura
-
1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770
-
2. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971
-
3. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease. N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212
Ključne točke
-
Bolesnici homozigotni za hemoglobin S imaju abnormalni beta-lanac, što rezultira fragilnim i relativno neelastičnim eritrocitima koji mogu začepiti kapilare, uzrokujući infarkte tkiva, te su skloni hemolizi koja dovodi do anemije.
-
Klinički se javljaju akutne egzacerbacije, uključujući bolnu krizu, sekvestracijsku krizu, aplastičnu krizu i akutni torakalni sindrom.
-
Dugoročne posljedice uključuju plućnu hipertenziju, kroničnu bubrežnu bolest, moždani udar, aseptičnu nekrozu i povećan rizik od infekcija.
-
Dijagnoza se postavlja na temelju elektroforeze hemoglobina.
-
U akutnim krizama potrebno je primijeniti opioidne analgetike za kontrolu boli, pratiti razvoj anemije (što može upućivati na aplastičnu ili sekvestracijsku krizu) te znakove akutnog torakalnog sindroma ili infekcije, a zatim nadoknaditi intravaskularni volumen 0,9% NaCl otopinom i uvesti održavajuću hidraciju.
-
Infekcije treba prevenirati cijepljenjem i profilaktičkim uzimanjem antibiotika; bolne krize i rizik od akutnog prsnog sindroma može biti smanjen uzimanjem hidroksiureje.
Više informacija
Za edukaciju bolesnika i podršku u vezi bolesti srpastih stanica može biti koristan sljedeći engleski resurs: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.