Anemija srpastih stanica (hemoglobinopatija— link uzrokuje kroničnu hemolitičku anemiju koja se pojavljuje gotovo isključivo u crnaca. Uzrokovana je homozigotnim nasljeđivanjem hemoglobina S (Hb S). Eritrociti u obliku srpa uzrokuju okluziju krvnih žila i skloni su hemolizi, što dovodi do teških bolnih kriza, ishemija organa i drugih sustavnih komplikacija. Akutne egzacerbacije (krize) se razvijaju često. Infekcije, aplazija koštane srži ili oštećenje pluća (sindrom akutnog prsnog koša) mogu se akutno razviti i biti smrtonosni. Prisutna je anemija, a stanice u obliku srpa su vidljive na razmazu periferne krvi. Dijagnoza zahtijeva elektroforezu hemoglobina. Krize se liječe analgeticima i drugim potpornim mjerama. Ponekad su neophodne transfuzije. Prognoza se poboljšava cijepljenjem protiv bakterijskih infekcija, profilaktičkim davanjem antimikrobnih lijekova i agresivnim liječenjem infekcija. Hidroksiureja može smanjiti učestalost kriza i akutni prsni sindrom.
Homozigoti (oko 0,3% crnaca u SAD-u) imaju anemiju srpastih stanica; heterozigoti (8-13% crnaca) obično nemaju anemiju, ali imaju povećan rizik od drugih komplikacija.
Hemoglobinopatije
|
Molekule hemoglobina se sastoje od polipeptidnih lanaca čija kemijska struktura je određena genima. Normalna molekula Hb odraslih (Hb A) sadržava 2 para alfa i beta lanaca. Krv također sadrži ≤ 2,5% Hb A2 (koji se sastoji od alfa i delta lanaca). Fetalni hemoglobin (Hb F, koja ima gama lance na mjestu beta lanaca) se postupno smanjuje, naročito u prvim mjesecima života, sve dok njegov udio ne čini < 2% od ukupnog Hb u odraslih ( vidi: Hemoglobinopatije u trudnoći). Hb F koncentracija povećava se u određenim poremećajima sinteze Hb i u aplastičnim i mijeloproliferativnim bolestima.
Neke hemoglobinopatije rezultiraju anemijama koje su teške kod homozigotnih bolesnika, a blage kod heterozigota. Neki pacijenti su složeni heterozigoti za 2 različite hemoglobinopatije i imaju anemiju varijabilnog stupnja.
Različiti tipovi Hbs, koji se razlikuju na temelju pokretljivosti na gelu elektroforeze, imenovani su po abecednom redu (npr, A, B, C), iako je prvi abnormalni Hb, Hb srpastih stanica, označen kao Hb S. Strukturno različiti Hbs koji imaju jednaku elektroforetsku pokretljivost nazvani po gradu ili mjestu u kojemu su otkriveni (npr. Hb S Memphis, Hb C Harlem). Prvim slovom označava se hemoglobin koji ima najveću koncentraciju (npr. AS).
U SAD-u, veliki broj anemija je uzrokovan genetskim mutacijama što rezultira Hb S ili Hb C bolešću i talasemijama, a imigracije iz jugoistočne Azije su dovele i do pojavnosti Hb E bolesti.
|
Patofiziologija
Kod Hb S, valin je zamijenjen glutaminskom kiselinom na 6. aminokiselinskom mjestu beta-globinskog lanca hemoglobina. Oksigenirani Hb S je mnogo manje topljiv od oksigeniranog Hb A; formira polukruti gel koji uzrokuje promjenu oblika normalnih eritrocita u srpaste stanice na mjestima s niskim PO2. Strukturno promijenjeni, manje fleksibilni eritrociti prianjaju za endotel krvnih žila i uzrokuju začepljenje arteriola i kapilara, što dovodi do infarkta. Okluzija krvnih žila uzrokuje ozljedu endotela, što dovodi do upale i može rezultirati trombozom. Budući da su srpasti eritrociti fragilni, mehanička trauma dovodi do hemolize. Kronična kompenzatorna hiperaktivnost koštane srži deformira kosti.
Akutne egzacerbacije
Akutne egzacerbacije (krize) nastaju intermitentno, često bez jasnog razloga. U nekim slučajevima kriza može biti potencirana:
-
Vrućicom
-
Virusnom infekcijom
-
Lokalnom traumom
Vazookluzivne krize (bolne krize) su najčešći tip akutne krize; uzrokovane su ishemijom, hipoksijom tkiva i infarktom, tipično kostiju, ali također i slezene, pluća ili bubrega.
Aplastična kriza nastaje usporavanjem eritropoeze tijekom akutne infekcije parvovirusom, dovodeći do smanjenog udjela preteča eritrocita (eritroblastopenija).
Akutni prsni sindrom posljedica je okluzije mikrocirkulacije pluća i često je uzrok smrti, sa stopom mortaliteta do 10%. Javlja se u svim dobnim skupinama, ali najviše u djetinjstvu. Ponavljajuće epizode dovode do kronične plućne hipertenzije.
U djece može doći do sekvestracije srpastih stanica u slezenu, što pogoršava anemiju.
Prijapizam je ozbiljna komplikacija koja dovodi do erektilne disfunkcije; javlja se većinom u mlađih muškaraca.
Može doći do sekvestracije jetre s brzim povećanjem jetre.
Komplikacije
Kronična oštećenja slezene dovode do autoinfarkta i povećane osjetljivosti na infekciju, osobito uzrokovanu pneumokokom i vrstom Salmonella (uključujući Salmonella osteomijelitis). Infekcije su posebno česte u ranom djetinjstvu i nerijetko mogu biti smrtonosne.
Ponavljana ishemija i infarkti uzrokuju kroničnu disfunkciju više organskih sustava. U komplikacije ubrajamo ishemijski moždani udar, epilepsiju, avaskularnu nekrozu kukova, bubrežno zatajenje, zatajenje srca, plućnu hipertenziju i fibrozu te retinopatiju.
Heterozigoti
Pacijenti koji su heterozigoti (Hb AS) nemaju hemolizu i bolne krize. Međutim, oni ipak imaju povećani rizik od kronične bubrežne bolesti i plućne embolije. Osim toga, dugotrajni, iscrpljujući napori mogu uzrokovati rabdomiolizu i iznenadnu smrt. Smanjena sposobnost koncentriranja urina uzrokuje blagu poliuriju. Može doći do unilateralne hematurije (nepoznatog mehanizma i obično iz lijevog bubrega), koja je obično samo-ograničavajućeg tijeka. Tipično dolazi do papilarne nekroze bubrega, češće kod homozigotnih bolesnika, a postoji i povezanost s nastankom medularnog karcinoma bubrega.
Simptomi i znakovi
Većina simptoma koji se javljaju samo u homozigotnih bolesnika posljedica su:
Anemija je najčešće teška, ali njeni stupanj varira među pacijentima i obično je kompenzirana; blaga žutica i bljedilo su uobičajeni.
U djece je česta hepatosplenomegalija, ali zbog uzastopnih infarkta i posljedične fibroze (autosplenektomija) u odraslih je slezena obično atrofična. Česta je kardiomegalija i sistolički ejekcijski šum. Može doći do kolelitijaze i kroničnih ulkusa oko gležnjeva.
Bolne krize uzrokuju teške bolove u dugim kostima, rukama i stopalima, leđima i zglobovima. Bol u kukovima posljedica je avaskularne nekroze glave bedrene kosti. Mogu nastati jaki bolovi u trbuhu, često uz povraćanje, bol u leđima i artralgiju.
Za akutni prsni sindrom karakteristični su iznenadna pojava vrućice, boli u prsima i plućnih infiltrata. Može biti kompliciran bakterijskom pneumonijom. Brzo se razvija hipoksemija, koja uzrokuje zaduhu.
Dijagnoza
Vrsta ispitivanja ovisi o dobi bolesnika. DNK testiranje se može koristiti za prenatalnu dijagnostiku ili za potvrdu karakterističnog genotipa srpastih stanica. Probir novorođenčadi je dostupan u većini američkih država i uključuje elektroforezu hemoglobina. Probir i dijagnoza u djece i odraslih uključuju pregled razmaza periferne krvi, testiranje topljivosti hemoglobina i elektroforezu hemoglobina.
Prenatalni probir
Osjetljivost prenatalne dijagnostike bitno je unaprijeđena dostupnošću tehnologije PCR (lančana reakcija polimeraze). Preporuča se obiteljima sa rizikom za anemiju srpastih stanica (primjerice, parovi s medicinskom ili obiteljskom anamnezom anemije ili karakterističnog etničkog podrijetla). Uzorci za testiranje DNK mogu se dobiti biopsijom korionskih resica od 8. do 10. tjedna gestacije. Amnionska tekućina može se uzorkovati od 14. do 16. tjedna. Dijagnoza je važna za genetsko savjetovanje.
Novorođenački probir
Testiranje novorođenčadi obavlja se univerzalno s drugim testovima probira. Za razlikovanje Hb F, S, A i C preporučuje se učiniti elektroforezu hemoglobina koristeći celuloza acetat ili agar od citrata, tankoslojno izoelektrično fokusiranje ili frakcioniranje hemoglobina koristeći tekućinsku kromatografiju visoke djelotvornosti (HPLC). Za potvrđivanje dijagnoze potrebno je ponoviti testiranje u dobi od 3 do 6 mjeseci. Ispitivanje topljivosti za Hb S nije pouzdano u prvim mjesecima života.
Probir i dijagnoza djece i odraslih
Bolesnici s obiteljskom anamnezom anemije srpastih stanica trebaju biti podvrgnuti testovima probira: razmaz periferne krvi, test topljivosti hemoglobina i elektroforeza hemoglobina.
Bolesnici sa simptomima i znakovima koji upućuju na bolest ili njene komplikacije (npr. nizak rast, akutna ili neobjašnjiva bol u kostima, aseptična nekroza glave bedrene kosti, neobjašnjiva hematurija), crncima s normocitnom anemijom (osobito ako je prisutna hemoliza) preporučuju se laboratorijski testovi za hemolitičku anemiju, elektroforeza hemoglobina i pregled razmaza periferne krvi (srpasti eritrociti). Ako je prisutna anemija srpastih stanica, broj eritrocita obično iznosi između 2 i 3 milijuna /μL s proporcionalno smanjenom koncentracijom hemoglobina; stanice su normocitne (mikrocitoza upućuje na konkomitantnu alfa-talasemiju). U perifernoj krvi često su vidljivi eritroblasti i retikulocitoza ≥10%. Suho obojeni razmazi pokazuju drepanocite (izgleda mladog mjeseca, često s izduženim i ušiljenim krajevima).
Homozigoti se razlikuju od drugih hemoglobinopatija s drepanocitima na temelju elektroforeze kojom se nalazi isključivo Hb S s varijabilnom količinom Hb F. Heterozigoti imaju veći udio Hb A nego Hb S u elektroforezi. Bolest Hb S mora biti diferencirana od drugih hemoglobinopatija sličnog elektroforetskog obrasca na temelju patognomonične morfologije eritrocita.
Za dijagnozu nije potrebna analiza koštane srži. Ako je ipak učinjena radi isključivanja drugih anemija, često pokazuje hiperplaziju koštane srži predominantno s normoblastima; koštana srž može biti aplastična tijekom sljepljivanja drepanocita ili teške infekcije. Sedimentacija eritrocita nije ubrzana (ponekad se određuje radi isključivanja drugih stanja; npr. juvenilni RA uzrokuje bolove u šakama i stopalima).
Usputni nalaz radiograma lubanje zna pokazati proširenje diploa s izgledom trabekula poput sunčanih zraka. Na dugim kostima se nalazi stanjeni korteks, nepravilna zgušnjavanja i stvaranje nove kosti u medularnom kanalu.
Neobjašnjiva hematurija, čak i među pacijentima u kojih se ne sumnja na bolest srpastih stanica, trebala bi pobuditi sumnju na drepanocitozu.
Procjena egzacerbacija
Ako pacijenti za koje znamo da boluju od anemije srpastih stanica imaju akutne egzacerbacije, uključujući bol, vrućicu ili druge simptome infekcije, treba misliti na aplastičnu krizu i odmah odrediti KKS i retikulocite. Broj retikulocita < 1% sugerira aplastičnu krizu, osobito kada vrijednost hemoglobina padne ispod uobičajene razine. U bolnoj krizi bez aplazije, broj leukocita raste, obično uz pomak "ulijevo", osobito tijekom bakterijske infekcije. Broj trombocita također poraste. Razine bilirubina su također povišene (npr. 34–68 μmol/L ili 2–4 mg/dL), a u mokraći se mjeri povišena koncentracija urobilinogena.
Kod bolesnika s boli u prsima ili otežanim disanjem, treba pomišljati na akutni plućni sindrom i plućnu emboliju; rentgenska snimka prsišta i pulsna oksimetrija su potrebne. Zbog toga što je akutni plućni sindrom vodeći uzrok smrti kod anemije srpastih stanica, potrebno je rano prepoznavanje i liječenje. Hipoksemija ili infiltrati u plućnom parenhimu na radiogramu prsnog koša ukazuju na sindrom akutnog prsnog koša ili pneumoniju. U slučaju hipoksemije bez plućnih infiltrata treba posumnjati na plućnu emboliju.
U bolesnika s vrućicom, infekcijom i sindromom akutnog prsnog koša potrebno je uzeti uzorke za mikrobiološku analizu, učiniti rentgensku slika prsnih organa te druge odgovarajuće dijagnostičke testove.
Prognoza
Životni vijek homozigota je postupno porastao na više od 50 godina. Glavni uzroci smrti su akutni sindrom prsnog koša, infekcije, plućna embolija, infarkti vitalnih organa i zatajenje bubrega.
Liječenje
-
Antibiotici širokog spektra (za liječenje infektivnih komplikacija)
-
Analgetici i parenteralna hidracija (kod vazookluzivne bolne krize)
-
Ponekad je potrebna transfuzija
-
Cijepljenje, nadoknada folne kiseline i hidroksiureja
Liječenje uključuje opće mjere zaštite zdravlja kao i specifično liječenje komplikacija. Komplikacije se uglavnom liječene simptomatski. Ne postoji specifični lijek za anemiju srpastih stanica. Splenektomija nije učinkovita.
Transplantacija krvotvornih matičnih stanica je jedina kurativna metoda liječenja anemije srpastih stanica. S obzirom na rizik povezan s transplantacijom, općenito se preporuča kod bolesnika s uznapredovalim komplikacijama bolesti. Međutim, metode liječenja matičnim stanicama sve više se razvijaju, tako da se budućnosti očekuje da će veći broj bolesnika biti liječen ovom metodom.
Genska terapija nudi nadu za izlječenje, ali je još uvijek u fazi proučavanja.
Indikacije za hospitalizaciju su sumnja na ozbiljnu, nerijetko sistemnu infekciju, aplastična kriza, akutni prsni sindrom te nerijetko neizdrživi bolovi ili potreba za transfuzijom krvi. Izolirana vrućica ne mora biti razlogom za hospitalizaciju. Međutim, akutno bolesni i febrilni pacijenti (temperatura > 38° C) trebaju biti hospitalizirani radi mikrobiološke obrade i liječenja antibiotikom parenteralno.
Antibiotici
Bolesnici kod kojih postoji sumnja na tešku bakterijsku infekciju ili akutni prsni sindrom zahtijevaju promptno liječenje antibioticima širokog spektra.
Analgetici
Bolne krize se zbrinjavaju upotrebom analgetika, obično opioidnih. Morfij primijenjen intravenski (kao bolus ili u kontinuiranoj infuziji) je učinkovit i siguran; meperidin treba izbjegavati. Tijekom kriza, bol i vrućica znaju potrajati i do 5 dana. Nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID) se smanjuje potreba za uzimanjem opioidnih analgetika; međutim, kod bolesnika s bubrežnom bolešću ih se treba uzimati s oprezom.
Intravenska hidracija
Premda dehidracija pridonosi usrpljavanju i zna izazvati krize, nije jasno pomaže li obilna hidracija tijekom kriza. Ipak, održavanje normalnog intravaskularnog volumena je osnova terapije.
Transfuzija
Učinkovitost transfuzije u liječenju anemije srpastih stanica ipak nije dokazana. Ipak, kronična transfuzijska terapija je indicirana za prevenciju cerebralnih tromboza, osobito u djece, s ciljem održavanja postotka Hb S manjeg od 30%.
Specifične indikacije za transfuziju su akutna sekvestracija slezene, akutna aplastična kriza, kardiopulmonalne komplikacije (npr. dekompenzacija s velikim minutnim volumenom, hipoksemija s PO2 < 65 mm Hg), prijeoperacijska priprema, prijapizam te teška stanja u kojima je nužna bolja opskrba kisikom (npr. sepsa, teška infekcija, akutni prsni sindrom, moždani udar, akutna ishemija organa). Transfuzija nije potrebna kod nekomplicirane bolne krize. Ponekad je transfuzija potrebna u trudnoći.
Jednostavna transfuzija može biti učinjena s ciljem korekcije anemije, kao npr. prilikom aplastične krize ili splenične sekvestracije. Aferezom se smanjuje postotak Hb S i prevenira ishemija kod akutnih stanja. Ako je početna vrijednost hemoglobina niska (< 7 g/dL), prije afereze se treba dati transfuzija eritrocita. Parcijalnom izmjenom transfuzije se smanjuje mogućnost akumulacije željeza i hiperviskoznosti.
Održavanja zdravlja
Navedenim intervencijama je smanjen mortalitet, osobito tijekom djetinjstva:
-
Cjepivo protiv pneumokoka, Haemophilus influenzae, influence (inaktivirano) i meningokoka
-
Rano prepoznavanje i liječenje bakterijskih infekcija
-
Profilaktička primjena antibiotika, uključujući trajnu profilaksu peoralnim penicilinom od 4. mjeseca do 6. godine
-
Hidroksiureja i nadoknada folata
Preporučuje se nadoknada folata u dozi 1 mg per os na dan.
Hidroksiureja, djelujući tako da povećava Hb F i smanjuje usrpljivanje eritrocita, smanjuje za 50% bolne krize, akutni prsni sindrom i potrebu za transfuzijama. Indicirana je kod bolesnika s recidivirajućim bolnim krizama i drugim komplikacijama. Doza hidroksiureje se prilagođava temeljem krvne slike i nuspojava. Hidroksiureja je leukemogena i uzrokuje neutropeniju i trombocitopeniju. Također je teratogen i nije indicirana kod žena generativne dobi.
Transkranijalni Doppler kod djece može biti koristan u predviđanju rizika od moždanog udara, a većina stručnjaka preporučuje godišnji pregled kod djece u dobi između 2 i 16 godina. Kod djece s visokim rizikom preporučuje se kronična razmjena transfuzija kako bi se udio Hb S održao na vrijednosti manjoj od 30% ukupnog hemoglobina; opterećenje željezom je često i mora biti praćeno i u slučaju potrebe liječeno.
Ključne točke
-
Pacijenti homozigoti za Hb S imaju abnormalni beta lanac, što rezultira krhkim, relativno nefleksibilnim eritrocitima koji začepljuju kapilare, uzrokujući infarkt tkiva, a koji su također skloni hemolizi, što uzrokuje anemiju.
-
Bolesnici imaju različite akutne egzacerbacije, uključujući bolne, sekvestracijske i aplastične krize te akutni prsni sindrom.
-
U dugoročne posljedice ubrajamo plućnu hipertenziju, kroničnu bubrežnu bolest, moždani udar, aseptičku nekrozu i povećan rizik od infekcije.
-
Dijagnoza se postavlja na temelju elektroforeze hemoglobina.
-
Kod akutnih kriza treba dati opioidne analgetike; pratiti je li došlo do pogoršanja anemije (što je uzrokovano aplastičnom ili sekvestracijskom krizom), akutnog prsnog sindroma ili infekcije te održavati intravaskularni volumen pravilnom nadoknadom tekućine.
-
Infekcije treba prevenirati cijepljenjem i profilaktičkim uzimanjem antibiotika; bolne krize i rizik od akutnog prsnog sindroma može biti smanjen uzimanjem hidroksiureje.